腦鈉肽在心衰圍手術(shù)期中的應(yīng)用-曲秀芬

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

曲秀芬

概述2001年9月美國開發(fā)上市奈西立肽（重組人腦利鈉肽，rhBNP,Nesiritide，），是近年來新合成的重要血管擴張劑。2005年國內(nèi)研發(fā)rhBNP(商品名:新活素)也成功上市。目前已經(jīng)完成了四期臨床試驗，其應(yīng)用的范圍也逐步擴展到心內(nèi)科、心外科。新活素rhBNP通用名基因重組人腦利鈉肽(Nesiritide)結(jié)構(gòu)及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMKVLRRKPSH

腦鈉肽是人體分泌的一種內(nèi)源性利鈉肽，它是在各種病理因素誘導(dǎo)下發(fā)生心力衰竭后人體產(chǎn)生的一種代償性心臟保護機制

基因重組人腦鈉肽(Nesiritide)與內(nèi)源性人腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和立體結(jié)構(gòu)概述rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS整合/調(diào)節(jié)性平衡的血管擴張作用，利尿排鈉，降低心臟做功負(fù)荷

選擇性擴張冠脈血管床，改善缺血狀態(tài)下心肌的微循環(huán)血供無正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，無致心律失常明顯抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的惡性上調(diào)迅速糾正血流動力學(xué)紊亂改善呼吸困難，搶救心衰

維持心臟微環(huán)境穩(wěn)態(tài)逆轉(zhuǎn)心臟重塑進(jìn)程

抑制心臟組織纖維化基因表達(dá)上調(diào)觸發(fā)心肌細(xì)胞應(yīng)激性信號瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力

促進(jìn)心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解抑制心臟纖維母細(xì)胞膠原合成

rhBNP的主要作用概述為心梗后心衰患者贏得PCI治療機會病例1樊**，男,64歲,持續(xù)心前區(qū)悶痛4小時。基本病情既往史：糖尿病史兩年，否認(rèn)高血壓病史，吸煙30年，30支/天?，F(xiàn)病史：患者4小時前與人爭吵后突發(fā)心前區(qū)悶痛。無肩背放散痛，無惡心、嘔吐?？人?，少量白痰，未予系統(tǒng)治療，急診以“急性心肌梗死”收入我科。查體：P92次/分，R28次/分，BP100/60mmHg，急性病容，端坐位,雙肺滿布濕啰音，S1↓，HR92次/分，律齊，雙下肢無水腫。ECG：V2-6,IAVL

ST-T弓背抬高診斷冠心病急性心肌梗死（廣泛前壁側(cè)壁）急性左心衰

治療？

STEMI治療的關(guān)鍵迅速、完全、持續(xù)開通梗塞相關(guān)血管是心肌梗塞治療的關(guān)鍵治療方案選擇64歲男患，胸痛4小時，大面積廣泛前壁心梗伴急性左心衰。溶栓？PCI？STEMI的治療策略ST抬高急性MI是否大面積MI小面積無禁忌溶栓禁忌直接PCI直接PCI或溶栓溶栓治療轉(zhuǎn)院行PCI溶栓治療有許多限制：在全部AMI患者中大約僅有l(wèi)／3適宜并接受溶栓治療，而不適宜溶栓治療的患者其病死率大大高于適于溶栓的患者；不論應(yīng)用何種溶栓劑、采用何種給藥方法，其用藥后90分鐘通暢率最多達(dá)到85%，達(dá)到TIMI3級血流者至多50-55％；另外，溶栓治療后由于殘余狹窄的存在，大約15-30％缺血復(fù)發(fā)；靜脈溶栓的優(yōu)缺點迅速、簡便再通率50－85％殘余狹窄明顯再堵塞率15－25％顱內(nèi)出血發(fā)生率1－2％臨床缺少可靠再灌注指標(biāo)靜脈溶栓與介入治療的比較治療方案選擇64歲男患，胸痛4小時，大面積廣泛前壁心梗伴急性左心衰。溶栓？PCI？端坐呼吸，不能平臥，限制PCI實施！吸氧，嗎啡，利尿，消心痛，硝普鈉持續(xù)靜脈泵入，一小時后胸痛減輕，仍呼吸困難不能平臥。治療經(jīng)過時間就是心肌！5個小時過去了與家屬溝通溶栓與PCI利弊，家屬表示盡量爭取介入治療心肌酶：CKMB:368U/L；

肌鈣蛋白3.6ng/ml溶栓？遂給予新活素負(fù)荷劑量

1.5ug/kg靜脈推注，后0.01ug/kg/min連續(xù)靜脈泵入，兩小時后,患者胸悶、氣短等癥狀明顯減輕，肺部濕啰音減少,尿量增多，能平臥。治療經(jīng)過應(yīng)用新活素！立即給予急診PCI

LAD和LCX近中段100%閉塞給予PCI開通堵塞血管,分別置入支架一枚.冠脈造影結(jié)果后續(xù)治療總言之對于ACS患者—時間就是心肌!因此，我們致力于縮短起始治療時間

對于急性心梗失代償心衰患者，早期應(yīng)用新活素，以贏得PCI治療機會為缺血性心肌病心衰患者贏得PCI治療機會病例2王**，女,71歲,反復(fù)胸悶氣短，夜間不能平臥三年，加重一周。既往史：高血壓,糖尿病20余年，每天抽煙40支/40年，先后三次在我科住院治療。第一次住院：2008年11月2日。心臟彩超：左室前壁運動幅度減低左心擴大(LVEDD:52mm)EF：46％心電圖：ECG：II、III、aVFＴ波倒置

V3-4ST壓低0.1－0.3mv建議患者行冠脈造影，患者拒絕。常規(guī)治療后出院?；静∏榈诙稳朐?，2009年9月7日心臟進(jìn)行性擴大，心功能下降心臟彩超：左室前壁運動幅度減低左心擴大(LVEDD:58mm)EF：38％常規(guī)抗心衰治療，病情好轉(zhuǎn)出院，仍不同意冠脈造影。本次入院情況第三次入院2010年1月2日一周前感冒再次出現(xiàn)胸悶氣短，咳嗽伴黃痰，呼吸困難不能平臥。于社區(qū)醫(yī)院靜點抗生素（頭孢菌素）五天，癥狀無緩解，再次入我院。查體：T39.2,P120,R28,BP151/74,端坐位?？诖桨l(fā)紺，頸靜脈怒張，心律不整,早搏5次/分,S1低鈍,P2↑,呼吸音粗,雙肺底濕啰音，雙下肢浮腫。

輔助檢查生化：K3.6，BUN10，Cr101，Glu13.5,Na132,HCO320，血常規(guī)：WBC:1.3*G%:83%血氣分析：PH:7.40PCO2：33

PO2：61SO2:96.2%心肌酶：CKMB12U/L；

肌鈣蛋白0.12ng/mlECG：V3-5ST-T壓低0.2mv

II、III、aVFST壓低0.1－0.3mv

胸片：雙肺炎癥。左室前壁運動幅度明顯減低左心擴大(LVEDD:64mm)EF：36％病情演變多年高血壓病，糖尿病冠心病缺血性心肌病（未解決病因心臟進(jìn)行擴大）頑固心衰（反復(fù)心衰入院）診斷？診斷1缺血性心肌病心功能不全(NYHAⅢ)22型糖尿病3高血壓病3級(極高危)4肺感染5低氧血癥

下一步治療？治療方案控制感染改善心衰癥狀、預(yù)后PCI（患者認(rèn)可）合理的方案實際情況呢？強心,利尿:用硝普鈉,西地蘭，速尿等.抗感染:先后(青霉素，泰能,大扶康等)一周后，炎癥得到有效控制，但患者仍端坐位，反復(fù)胸悶氣短，只能短暫平臥。不能平臥不具備PCI條件！怎么辦？繼續(xù)治療？換藥？硝普鈉已持續(xù)一周病情轉(zhuǎn)折點與家屬溝通后遂決定給予加用新活素。原基礎(chǔ)治療不變，給予新活素負(fù)荷劑量1.5-2ug/kg靜脈推注，后持續(xù)48小0.01ug/kg/min泵入（1.5g）。用藥后尿量增多(>3000ml/天,出入量差近1000ml);胸悶氣短明顯好轉(zhuǎn)，能平臥近半小時。看到曙光！冠脈造影結(jié)果CAG：LAD近段90%；LCX管腔彌漫鈣化斑塊；RCA近段狹窄85%;，遠(yuǎn)段狹窄90%；

新活素再持續(xù)48小時0.01ug/kg/min泵入。

患者可平臥，生命體征平穩(wěn)，給予PCI。支架植入后冠脈造影RCA植入支架兩枚，LAD植入支架一枚出院情況患者胸悶氣短逐步緩解，能平臥，16天后出院。隨訪半年，生活自理，日?；顒硬皇芟?，未再因心衰入院治療。VMAC試驗(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的擴血管治療YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540*?****??腦利鈉肽給藥3小時PCWP變化(n=127)*與對照組比較，P<0.05?與硝酸甘油組比較，P<0.05對照組硝酸甘油腦利鈉肽PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓資料來源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.PCWP變化值(mmHg)PCWP絕對值(mmHg)時間時間15min30min1min2h3hBL1820222426283015min30min1h2h3hBL–10–7–4–1??******??PAP=肺動脈壓;PVR=肺循環(huán)血管阻力.

資料來源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.*與對照組比較,P<0.05;?與硝酸甘油組比較,P<0.05.硝酸甘油腦利鈉肽對照組BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*?*?*?*?*?收縮期PAP變化

(mmHg)平均PAP變化

(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*?*?*?*?*?時間(h)時間(h)平均PVR變化

(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*時間(h)**舒張期PAP變化

(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234???時間(h)*?*?*?22VMAC試驗－3小時其它血流動力學(xué)腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540結(jié)論擴張冠脈動脈，提高冠脈血流量降低冠脈阻力提高冠脈竇氧含量降低心肌耗氧量減少缺血范圍及預(yù)防缺血再灌注損傷改善心功能抗心臟重塑臨床優(yōu)勢---急性冠脈綜合癥Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244為心衰患者贏得CRT治療機會病例3基本病情：張某，男，54歲，因“反復(fù)胸悶、氣促兩年，加重不能平臥半月?！比朐?。入院查體：血壓156/88mmHg。頸靜脈怒張，雙下肺可聞及濕羅音。心尖搏動位于左鎖骨中線外1cm，心率94次/分，律齊，二尖瓣聽診區(qū)可聞及3/6級收縮期雜音。雙下肢輕度凹陷性水腫。既往：高血壓病史2年，收縮壓最高達(dá)160mmHg，未規(guī)律服藥治療。入院輔助檢查：1、血尿便常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血項正常。2、肌鈣蛋白、肌紅蛋白、CK-MB均正常。3、胸片：心胸比>0.55、動態(tài)心電圖：竇性心律室內(nèi)傳到阻滯間歇性成對室早及短陣室性心動過速入院輔助檢查：6、超聲心動圖：LA45mmLV68mmRA52mmRV25mmIVSD10mmLVPWD8.9mmEF23%1）、室間隔及左室后壁厚度正常，搏動幅度普遍減低，未見區(qū)域性室壁運動異常，房室間隔連續(xù)完整。

2）、二尖瓣、三尖瓣少量反流主、肺動脈瓣內(nèi)經(jīng)正常，肺動脈壓32mmHg

3）、心室同步化：左右心室間收縮不同步IVD60ms;左室內(nèi)收縮不同步。入院診斷：1、擴張型心肌病心功能Ⅳ級2、高血壓1級（極高危）為CRT植入I類適應(yīng)癥最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能III級或IV級的心力衰竭患者,符合

LVEF≤35%QRS時限≥120ms

竇性心律者。（LOE

：A）治療方案給予強心,利尿:用硝普鈉,西地蘭，速尿等三天后，患者仍端坐位，反復(fù)胸悶氣短，只能短暫平臥。2008CRT指南：不能平臥不具備CRT條件！病情轉(zhuǎn)折點與家屬溝通后遂決定給予加用新活素。原基礎(chǔ)治療不變，給予新活素負(fù)荷劑量1.5-2ug/kg靜脈推注，后持續(xù)48小0.01ug/kg/min泵入。胸悶氣短明顯好轉(zhuǎn)，能平臥近半小時。新活素再持續(xù)72小時0.01ug/kg/min泵入。

患者可平臥，生命體征平穩(wěn)，給予植入CRT-D。冠狀靜脈造影“左前斜”

確定側(cè)、后外側(cè)靜脈或后靜脈等后靜脈側(cè)靜脈后外側(cè)靜脈心中靜脈左前斜45°顯示側(cè)靜脈左前斜45°右前斜45°外源性人腦利鈉肽對心衰患者

冠脈血流動力學(xué)和心肌耗氧量的影響

(EffectsofIntravenousNesiritideonHumanCoronaryVasomotorRegulationandMyocardialOxygenUptake)AndrewD.Michaels,MD;AndrewKlein,MD;etal美國加利福尼亞大學(xué)SanFrancisco醫(yī)療中心心臟病學(xué)分部Circulation2003

;107

:2697臨床藥理研究研究目的：腦利鈉肽對心衰患者冠脈血管的作用研究設(shè)計10例心衰患者(7男,3女)放置心導(dǎo)管平均年齡:58±12y平均左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF):48%(±20%)靜脈滴注腦利鈉肽30分鐘負(fù)荷劑量2μg/kg靜脈滴注:0.01μg/kg/min觀察指標(biāo)：多普勒導(dǎo)線測定平均峰值速率、冠狀動脈內(nèi)徑、冠脈血流量、冠脈循環(huán)阻力

MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..外源性人腦利鈉肽對心衰患者

冠脈血流動力學(xué)和心肌耗氧量的影響

腦利鈉肽對冠脈循環(huán)的作用基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠脈內(nèi)多普勒血流圖(n=10)資料來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..腦利鈉肽對冠脈血流動力學(xué)作用(n=10)15%P=0.00735%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脈直徑冠脈血流量冠脈循環(huán)阻力

耗氧量-30-20-10010203040MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..變化百分比(%)體循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（％）25.023.06.0資料來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)對生命器官的選擇性血管擴張試驗結(jié)論重組人腦利鈉肽作為血管擴張劑，選擇性擴張冠脈血管，降低冠脈循環(huán)阻力血管的阻抗和外周體循環(huán)阻力腦鈉肽給藥期間觀察到左室灌注壓降低、冠脈血流量增加、心肌耗氧量下降改善血流動力學(xué)指標(biāo)擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量降低心肌耗氧保護心臟，預(yù)防心臟并發(fā)癥MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..傅向華、魏慶民、范衛(wèi)澤等。中國全科醫(yī)學(xué)。2007.4：615-617改善ACS后心衰患者癥狀CABG病例4李**，男,70歲,反復(fù)心前區(qū)悶痛伴心前區(qū)燒灼感一周。PE：P92次/分，R28次/分，BP120/64mmHg，神志清，坐位，雙下肺可聞及濕啰音，S1↓，HR92次/分，律齊，雙下肢無水腫。ECG：II、III、aVF

病理q波

V3-6ST壓低0.1－0.3mv心肌酶：肌鈣蛋白陰性心臟彩超：EF:52%下壁節(jié)段運動欠協(xié)調(diào)

基本病情診斷冠心病急性冠脈綜合癥不穩(wěn)定心絞痛心功能不全2級治療經(jīng)過患者于入院第三日行冠脈造影，左冠造影示回旋支近段中段99%狹窄并廣泛斑塊形成，前降支近段90%狹窄并廣泛斑塊形成右冠根部完全閉塞，反復(fù)嘗試半小時仍無法找到右冠開口治療經(jīng)過返回病房后，決定給予應(yīng)用新活素，24小時后心衰明顯緩解，患者心絞痛癥狀較前明顯減輕，發(fā)作頻率減少，室內(nèi)活動可耐受，再次給予冠脈造影。

治療經(jīng)過NesiritideAdministeredPeri-AnesthesiainPatientsUndergoingCardiacSurgery

(NAPA試驗)

JAmCollCardiol.2007Feb13;49(6):716-26.結(jié)論JHeartLungTransplant.

200322:1S:S257