兒童原發(fā)腎病綜合征診治進(jìn)展

小朋友原發(fā)腎病綜合征診治進(jìn)展中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃耀國一、診斷原則

１.大量蛋白尿:２４h尿蛋白定量≥50mg/kg或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性（＋＋＋）～（＋＋＋＋）

２.低蛋白血癥：血清白蛋白低于25g/L

３.高脂血癥：血清膽固醇高于5.7mmol/L

４.不一樣程度的水腫以上四項中以1和2為診斷的必要條件

診斷方面二、臨床分型１．根據(jù)臨床體現(xiàn)可分為如下兩型：

（１）單純型NS（simpletypeNS）

（２）腎炎型NS（nephritictypeNS）*有關(guān)高血壓的原則指南：≥3次于不一樣步間點測量的收縮壓和（或）舒張壓值不小于同性別、年齡和身高的小朋友青少年血壓的第95百分位數(shù)指南：學(xué)齡小朋友≥130/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），學(xué)齡前兒

童，120/80mmHg指南較為簡樸，以便易記，而指南高血壓的原則更精確和科學(xué)高血壓原則參照米杰等刊登的“中國小朋友青少年血壓參照原則的研究制定”

診斷方面二、臨床分型１．根據(jù)臨床體現(xiàn)可分為如下兩型：

(１)單純型NS(simpletypeNS)

(２)腎炎型NS(nephritictypeNS)*有關(guān)腎功能不全的原則指南只提及“腎功能不全”，未提供詳細(xì)的數(shù)據(jù)指標(biāo)。對應(yīng)的指南解讀中提議參照珠海會議有關(guān)小兒腎功能診斷的指標(biāo)。國內(nèi)同行和學(xué)組委員認(rèn)為該原則在臨床應(yīng)用實用性不強(qiáng)，也未詳細(xì)標(biāo)明哪一期合用第8版《諸福棠實用兒科學(xué)》則描述為“持續(xù)性氮質(zhì)血癥，BUN＞10.7

mmol/L，并排除由于血容量局限性所致”指南由于目前缺乏有關(guān)臨床證據(jù)支持，尚不能到達(dá)共識，提議參照上述腎功能診斷的指標(biāo)

診斷方面二、臨床分型２．按激素的治療反應(yīng)可分如下三型：

（1）激素敏感型NS(SSNS)：以潑尼松足量［2mg/(kg.d）或60mg/(m2.d)］治療≤4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰者

（2）激素耐藥型NS(SRNS)：以潑尼松足量治療＞4周尿蛋白仍陽性者。又可分為初治耐藥和遲發(fā)耐藥。后者指激素治療1次或多次緩和后，再次激素治療＞4周尿蛋白仍陽性者

(3)激素依賴型NS(SDNS)：對激素敏感，但持續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者

*有關(guān)激素敏感性的界定指南沿用指南的診斷原則對激素與否敏感界定在足量激素治療4周尿蛋白與否轉(zhuǎn)陰在判斷時應(yīng)注意：(１)初始激素的使用與否足量；(２）與否存在其他合并藥物的影響如利福平、苯妥英鈉等

診斷方面三、復(fù)發(fā)與頻復(fù)發(fā)１.復(fù)發(fā)：持續(xù)3d，24h尿蛋白定量≥50mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，或晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為（＋＋＋）～（＋＋＋＋）２.非頻復(fù)發(fā)：初次完全緩和后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)1次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)1～3次３.頻復(fù)發(fā)（FR）：指病程中六個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥２次，或１年內(nèi)復(fù)發(fā)≥4次

*有關(guān)有關(guān)頻復(fù)發(fā)（FR）的的界定指南將病程中六個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥３次的NS定義為FRNS指南將病程中六個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥４次的NS定義為FRNS

診斷方面四、PNS的轉(zhuǎn)歸鑒定

１.未緩和：晨尿蛋白≥（＋＋＋）。

２.部分緩和：晨尿蛋白陽性[≤(＋＋)]和（或）水腫消失、血清白蛋白不小于25g/L

３.完全緩和：血生化及尿檢查完全正常

４.臨床治愈：完全緩和，停止治療＞３年無復(fù)發(fā)

診斷方面五、我國NS患兒腎穿刺活檢指征及有關(guān)注意事項

1.適應(yīng)證：（1）遲發(fā)激素耐藥者（2）高度懷疑病理為非微小病變者（3）接受鈣調(diào)磷酸酶克制劑治療過程中出現(xiàn)腎功能下降者２.對尚未開展小朋友腎活檢的單位，提議將具有腎活檢指征的患兒轉(zhuǎn)診至已開展小朋友腎活檢的醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷方面一、初發(fā)NS的治療

1.誘導(dǎo)緩和階段:足量潑尼松2mg/(kg.d)(按身高的原則體重計算)或60mg/(m2.d)，最大劑量60mg/d，先分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為晨頓服，共4～6周

2.鞏固維持階段：潑尼松2mg/kg（按身高的原則體重計算），最大劑量60mg/d，隔日晨頓服，維持4～6周，然后逐漸減量，總療程9～12個月

治療方面一、初發(fā)NS的治療

*有關(guān)初發(fā)NS激素使用的最大劑量指南提及激素的用量有性別和年齡的差異：對>4歲的男童激素最大劑量可用到80mg/d指南將指南中NS前6周誘導(dǎo)緩和期激素最大劑量“80mg/d”修訂為“60mg/d”

治療方面一、初發(fā)NS的治療

*有關(guān)NS誘導(dǎo)緩和期的激素療程指南強(qiáng)調(diào)“足量、足療程（即6周）”原則，并且指出盡管6周的激素誘導(dǎo)治療會增長不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，但腎病的復(fù)發(fā)率下降指南提議足量激素誘導(dǎo)2周內(nèi)尿蛋白就已完全緩和的患兒，誘導(dǎo)緩和期的療程可為4周；若足量激素誘導(dǎo)治療>２周尿蛋白才完全緩和的患兒，誘導(dǎo)緩和的療程為6周

治療方面一、初發(fā)NS的治療

*有關(guān)維持緩和期的激素療程指南仍提議參照指南，將激素總療程維持在9～12個月*有關(guān)初發(fā)NS使用激素聯(lián)合環(huán)孢素A指南提議對部分初發(fā)NS患兒使用該方案指南取消推薦該方案

治療方面二、非頻復(fù)發(fā)NS的治療

１.積極尋找復(fù)發(fā)誘因，積極控制感染，部分患兒控制感染后可自發(fā)緩和

２.激素治療：(1)重新誘導(dǎo)緩和：潑尼松２mg/(kg.d)或60mg/m2，最大劑量60mg/d，分次或晨頓服，直至尿蛋白持續(xù)轉(zhuǎn)陰3d后改為1.5mg/kg或40mg/m2，隔日晨頓服４周，然后用４周以上的時間逐漸減量

（2）在感染時增長激素維持量：患兒在鞏固維持階段患上呼吸道或胃腸道感染時改隔日口服激素治療為同劑量每日口服，連用7d，可減少復(fù)發(fā)率治療方面三、FRNS/SDNS的治療治療目的：防止復(fù)發(fā)、防止激素嚴(yán)重不良反應(yīng)

治療方面三、FRNS/SDNS的治療１.激素的使用（1）拖尾療法：同非頻復(fù)發(fā)重新誘導(dǎo)緩和后潑尼松每４周減量0.25mg/kg，予以能維持緩和的最小有效激素量（0.25～0.5mg/kg），隔日口服，連用9～18個月（2）若隔日激素治療出現(xiàn)反復(fù)，可用能維持緩和的最小有效

激素量（0.25～0.5mg/kg），每日口服治療方面三、FRNS/SDNS的治療

１.激素的使用（3）有關(guān)上呼吸道或胃腸道感染時激素的使用指南和指南均指出：在鞏固維持階段發(fā)生上呼吸道或胃腸道感染時，改隔日口服激素治療為同劑量每日口服，持續(xù)５～７d，可有效減少復(fù)發(fā)率在呼吸道或胃腸道感染時未及時改隔日激素口服為每日口服，出現(xiàn)尿蛋白陽性。指南提議：發(fā)生上述狀況時，仍可改隔日激素為同劑量每日頓服，直到尿蛋白轉(zhuǎn)陰2周后減為隔日劑量。如尿蛋白持續(xù)不轉(zhuǎn)陰，重新開始誘導(dǎo)緩和或加用其他藥物治療治療方面三、FRNS/SDNS的治療

１.激素的使用：（４）糾正腎上腺皮質(zhì)功能不全：對SDNS患兒可予ACTH0.4U/(kg.d)（總量不超過25U）靜滴3～5d，然后激素減量，同步再用1次ACTH以防復(fù)發(fā)。每次激素減量均按上述處理，直至停激素近年國內(nèi)報道的ACTH使用方法:1U/(kg.d)（最大劑量控制在50U如下），靜滴3～5d為1療程，每月１療程。用2個療程后，激素每月減量1.25～５mg。一般ACTH用６個療程或激素減停后繼續(xù)用ACTH治療２個療程

治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（1）環(huán)磷酰胺(CTX)：①口服療法：2～3mg/(kg.d)，分2～3次，療程8周；②靜脈沖擊療法：8～12mg/(kg.d)，每２周連用２d，總劑量≤168mg/kg或500mg/m2，每月1次，共6次；用藥期間需水化堿化治療（用1/4～1/5張力液30～50ml/kg，液體量控制在1000ml/m2，以維持足夠尿量，防止出血性膀胱炎），應(yīng)注意多飲水

治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（1）環(huán)磷酰胺(CTX)：*有關(guān)CTX時需注意和指南均指出：CTX治療FRNS療效優(yōu)于SDNS7歲以上者優(yōu)于年幼兒

：年齡＞5.5歲效果很好，緩和率為34%，而＜5.5歲緩和率為9%

：＜3.8歲２年緩和率為17.2%，3.8～7.5歲的緩和率為30%，＞7.5歲緩和率可達(dá)45%指南環(huán)磷酰胺累積總劑量應(yīng)≤168mg/kg；指南環(huán)磷酰胺累積總劑量應(yīng)≤200mg/kg指南推薦最佳在患兒處在緩和期，尿量可且能耐受水化的狀況下使用環(huán)磷酰胺治療，由于當(dāng)環(huán)磷酰胺用量不小于10mg/(kg.d)時，考慮到環(huán)磷酰胺引起的不良反應(yīng)，需注意水化

治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（1）環(huán)磷酰胺(CTX)：*有關(guān)CTX時需注意指南CTX累積總劑量應(yīng)≤168mg/kg；指南CTX累積總劑量應(yīng)≤200mg/kg指南推薦最佳在患兒處在緩和期，尿量可且能耐受水化的狀況下使用CTX治療，由于當(dāng)CTX用量不小于10mg/(kg.d)時，考慮到CTX引起的不良反應(yīng)，需注意水化Fu等31最新薈萃分析顯示CTX應(yīng)用后復(fù)發(fā)率低于TAC、CsA和MMF1[1]FuHD，QianGL，JiangzY．Comparisonofsecond-lineimmunosuppressantsfhchildhoodrefractor)，nephmticsyndmme：asystematicreviewaIldnetworkmeta-analysis[J]．JInvestingMed，，65(1)：65．71治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，維持血藥谷濃度5～10μg/L，療程12～24個月

*應(yīng)用TAC時需注意指南提議從小劑量開始，0.05mg/(kg.d)，1次/12h，于服藥后1周查TAC血藥谷濃度，維持谷濃度在5～10μg/L，本次修訂將監(jiān)測血濃度時間由1～2周改為1周，是由于根據(jù)藥代動力學(xué)服藥3d即可到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，監(jiān)測血濃度時間改為1周時，既能到達(dá)血濃度檢測規(guī)定，又可以盡早實現(xiàn)必要的劑量調(diào)整，節(jié)省患兒等待調(diào)整藥物的時間治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，維持血藥谷濃度5～10μg/L，療程12～24個月

*應(yīng)用TAC時需注意誘導(dǎo)期6個月，治療6個月如未獲得完全緩和則可停藥，如獲得部分緩和可繼續(xù)使用藥物至12個月；蛋白尿緩和后漸減量，每3個月減25%，低劑量維持12～24個月病情穩(wěn)定期，TAC小劑量維持期間不需要測濃度，最長報道使用時間為80個KDIGO腎小球腎炎指南提議TAC聯(lián)合小劑量激素，療效高于單獨使用TAC治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，維持血藥谷濃度5～10μg/L，療程12～24個月

*應(yīng)用TAC時需注意TAC療效與服藥時間、高脂血癥、TAC代謝的基因型等親密有關(guān)。故規(guī)定服藥時間為進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2～3h，限制高脂肪飲食；同步可在用藥前檢測患兒的TAC代謝酶細(xì)胞色素P450（CYP3A5）基因第三內(nèi)含子A6986G，突變型為3/3型（即G/G）較1/1（即A/A）與1/3型（即A/G）濃度更輕易到達(dá)治療濃度當(dāng)腎功能迅速下降、血肌酐增長與尿蛋白減少相分離、接受TAC2年以上時應(yīng)考慮腎活檢及時發(fā)現(xiàn)腎毒性的組織學(xué)根據(jù)治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（2）他克莫司（TAC）：0.05～0.15mg/(kg.d)，1次/12h，空腹，維持血藥谷濃度5～10μg/L，療程12～24個月

*應(yīng)用TAC時需注意TAC不良反應(yīng)包括：腹瀉、驚厥發(fā)作、嚴(yán)重感染、可逆性后白質(zhì)腦病等，當(dāng)發(fā)生上述不能耐受的不良反應(yīng)時應(yīng)停藥TAC治療過程中要注意監(jiān)測腎功能（包括腎小管功能），誘導(dǎo)期6個月，假如血Cr較基礎(chǔ)值增高>30%(即便這種增長在正常范圍內(nèi))或伴有腎小管功能異常時，應(yīng)將TAC劑量減少25%～50%或停用；當(dāng)腎功能迅速下降、血肌酐增長與尿蛋白減少相分離、接受TAC2年以上時應(yīng)考慮腎活檢治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（3）環(huán)孢素A（CsA）：4～6mg/(kg.d)，1次/12h，維持血藥谷濃度80～120ng/ml，療程12～24個月*應(yīng)用CsA時需注意提議CsA用于不能耐受TAC治療的患兒指南：CsA用量3～7mg/(kg.d),調(diào)整劑量使血藥谷濃度維持在80～120ng/ml，誘導(dǎo)期3～6個月，療程12～24個月指南：誘導(dǎo)期即前６個月，維持CsA的谷濃度為80～120ng/ml，之后緩慢減量，每月減少0.5mg/kg或每3個月減25%，減至1mg/(kg.d)時維持，維持谷濃度為60～80ng/ml

治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（4）霉酚酸酯（MMF）：20～30mg/(kg.d)，每12小時口服1次，每次最大劑量不超過１g，誘導(dǎo)期4～6個月，誘導(dǎo)劑量后每3～6個月減少10mg/(kg.d)維持治療，總療程12～24個月。

*MMF誘導(dǎo)期4～6個月，指持續(xù)使用MMF4個月尿蛋白減少者，需繼續(xù)持續(xù)使用6個月*如持續(xù)使用MMF4個月無效者可列為MMF耐藥

治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（5）利妥昔單抗：國內(nèi)外指南均提議當(dāng)其他免疫克制劑無效或引起不良反應(yīng)嚴(yán)重時可考慮使用，詳細(xì)使用措施及療程無統(tǒng)一規(guī)范①專家共識提議使用措施：375mg/(m2.次），靜脈輸注，每周1次，共1～4次；也可每六個月1次靜脈輸注。②監(jiān)測CD20陽性細(xì)胞計數(shù)，初次檢測低于100個/ml暫不輸注，治療過程中注意過敏反應(yīng)及生命體征監(jiān)測，六個月內(nèi)監(jiān)測繼發(fā)少見菌感染。治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（6）長春新堿：1mg/m2，每周1次，連用4周，然后1.5mg/m2，每月1次，連用4個月*指南和指南在霉酚酸酯、利妥昔單抗、長春新堿三種免疫克制劑上的使用方法、適應(yīng)癥及注意事項上無變化治療方面三、FRNS/SDNS的治療

2.免疫克制劑治療（7）其他免疫克制劑：①咪唑立賓：5mg/(kg.d)，分兩次口服，療程12～24個月。近年研究表明，咪唑立賓能減少SDNS或FRNS患兒的尿蛋白，減少激素用量，提高緩和率。*指南不提議使用咪唑立賓

②硫唑嘌呤：與單純激素治療和安慰劑治療相比，其治療在6個月時的復(fù)發(fā)率無差異，及指南均不提議應(yīng)用③苯丁酸氮芥：指南“很少推薦應(yīng)用臨床”，指南將其刪除。治療方面三、FRNS/SDNS的治療

３.免疫調(diào)整劑：左旋咪唑：2.5mg/kg，隔日口服，療程12～24個月。應(yīng)用左旋咪唑時需注意：①一般作為激素輔助治療，合用于常伴感染的FRNS和SDNS②與單純激素治療相比，加用左旋咪唑可減少SDNS和FRNS復(fù)發(fā)風(fēng)險③左旋咪唑治療6個月以上，其降復(fù)發(fā)效果與口服CTX治療相似，可減少6、12、24個月復(fù)發(fā)風(fēng)險④左旋咪唑在治療期間和治療后均可減少復(fù)發(fā)率，減少激素的用量，在某些患兒可誘導(dǎo)長期的緩和

*指南和指南在左旋咪唑的使用方法及注意事項上無變化

治療方面四、SRNS治療

治療目的：誘導(dǎo)和維持蛋白尿緩和而防止藥物不良反應(yīng)

治療方面四、SRNS治療

１.激素的使用激素序貫療法：以大劑量甲潑尼龍[15～30mg/(kg.d)]沖擊治療，每天1次，連用3d為1療程，提議最大劑量不超過1.0g，沖擊治療結(jié)束后繼續(xù)使用潑尼松2mg/(kg.d)11d（大劑量甲潑尼龍沖擊+足量口服共2周），假如尿蛋白轉(zhuǎn)陰，參照SSNS進(jìn)行潑尼松減量；如尿蛋白仍陽性，提議行腎活檢，再根據(jù)不一樣病理類型選擇免疫克制劑，同步潑尼松隔日晨頓服2mg/kg（潑尼松最大劑量不超60mg），隨即每2～4周減5～10mg，再以一種較小劑量長期隔日頓服維持，少數(shù)可停用

治療方面四、SRNS治療

１.激素的使用*指南解讀指出：在實際操作中，由于大劑量甲潑尼龍

沖擊治療也許導(dǎo)致嚴(yán)重后果，如感染、高血壓、驚厥等，故提議嚴(yán)格控制劑量，提議不超過500mg，掌握適應(yīng)證與禁忌證治療方面四、SRNS治療

2.在缺乏腎臟病理檢查的狀況下的治療

采用小劑量潑尼松與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶克制劑（CNIs）聯(lián)合作為SRNS的首選治療藥物，療程至少6個月，如無效則停止使用；此外可選擇大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）沖擊治療

*指南將CTX作為CNIs之后的選擇，是根據(jù)近6年的多種RCT及回憶性分析的結(jié)論，CTX的緩和率低于CNIs*薈萃分析顯示CTX療效不優(yōu)于單用激素，口服與靜脈療效相似、較鈣調(diào)磷酸酶克制劑差

治療方面四、SRNS治療

3.根據(jù)不一樣病理類型的治療方案

SRNS病理類型：微小病變(MCD)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)系膜增腎小球腎炎(MsPGN)膜增生性腎小球腎炎(MPGN)膜性腎病(MN)*MCD初治時見，少部分患兒出現(xiàn)激素耐藥，但由于小朋友NS大部分體現(xiàn)為MCD，基數(shù)較大，部分反復(fù)腎活檢成果顯示MCD也許為FSGS的初期變化，故MCD在SRNS中約占10%～20%治療方面四、SRNS治療

3.根據(jù)不一樣病理類型的治療方案

（1）微小病變(MCD)首選鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶克制劑（CNIs）如他克莫司或環(huán)孢素A進(jìn)行初始治療環(huán)磷酰胺（CTX）作為CNIs之后的選擇

治療方面四、SRNS治療

3.根據(jù)不一樣病理類型的治療方案

（2）局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)首先采用CNIs進(jìn)行治療激素聯(lián)合CTX治療：大劑量甲潑尼龍沖擊1～3療程后，序貫潑尼松口服聯(lián)合CTX靜脈治療（療程6個月～1年），17%的患兒獲完全緩和；不推薦口服環(huán)磷酰胺治療

治療方面四、SRNS治療

3.根據(jù)不一樣病理類型的治療方案

（2）局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)利妥昔單抗(RTX)：RTX對SRNS療效有限，完全緩和率約為30%2最新薈萃分析顯示RTX聯(lián)合CsA與單用CsA比較療效無明顯差異3RTX對CNIs治療有效者似乎療效很好4

[2]GulatiA，SinhaA，JordanSC，eta1．Emcacyandsafety，0ftreatmentwithrituimabfordifficultsteroid-resistantanddependentnephmticsyIIdrome：multicentricreport[J]．clinJAmsocNephml，，5(12)：2207-2212．[3]HodsonEM，Wongsc，WillisNs，eta1．Interventionsforidiopathicsteroid-resistantnephmticsyndromeinchildren[J/CD]．CochmneDatabaseSystRev，，10：[4]sinhaA，BhatiaD，GulatiA，eta1．Efficacyandsafetyofrituximabinchildrenwitlldifficult-to-treatnephroticsyndrome[J]．NephrolDialTransplant，，30(1)：96-106．

治療方面四、SRNS治療

3.根據(jù)不一樣病理類型的治療方案

（2）局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)尚有以長春新堿沖擊、嗎替麥考酚酯（MMF）口服等治療的報道，有一定的臨床療效，但目前尚無很好的臨床證據(jù)

治療方面四、SRNS治療

3.根據(jù)不一樣病理類型的治療方案

（3）系膜增腎小球腎炎(MsPGN)目前國內(nèi)外尚缺乏有效的治療方案，可參照選用激素聯(lián)合靜脈CTX沖擊、CsA、TAC等治療。（4）局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)可選用大劑量甲潑尼龍沖擊序貫潑尼松和CTX沖擊，也可以考慮選用其他免疫克制劑如CsA、TAC、MMF，前述幾種藥物的選擇有待于多中心研究

治療方面四、SRNS治療

3.根據(jù)不一樣病理類型的治療方案

（5）膜性腎病(MN