NCCN 非小細胞肺癌指南解讀

2008年NCCN非小細胞肺癌指南解讀上海市胸科醫(yī)院上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心陸舜2008NSCLC指引更新要點:輔助治療切端R1：顯微鏡下腫瘤殘存；切端R2，肉眼見腫瘤殘存2008NSCLC指引更新要點：輔助化療的方案2007版：順鉑+長存瑞濱；順鉑+VP16；順鉑+VDS

2008版：原來的基礎上增加了2個方案----健擇+順鉑、多西他賽+順鉑對于有合并癥、不能耐受順鉑的患者采用：健擇+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、多西他賽+卡鉑、多西他賽+健擇1990-2000許多III期隨機臨床研究的結果都是陰性1995:NSCLC合作組織的Meta-分析2000后許多III期隨機臨床研究獲得陽性的結果2006:順鉑用于肺癌輔助化療評估研究(LACE)的Meta-分析2006:LACE研究中長春瑞濱的Meta-分析歷史、現(xiàn)狀觀察組月100908070605040302010006121824303642485460生存率含鉑化療方案組HR=0.87P=0.085%獲益隨機化DDP80mg/m2

每3周

4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m2

3天或

長春瑞濱30mg/m2

每周或

長春花堿4mg/m2

每周或

長春地辛3mg/m2

每周不化療觀察NewEnglJMed2004;350:351-600 1 2 3 4 5p<0.03年總生存率(%)1008060402004%獲益輔助化療中位7.5年的隨訪結果無疾病生存期總生存期遠道轉移率第二原發(fā)腫瘤非肺癌死亡率{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001ERCC1表達(IHC)-2008

CTvsControlERCC1陰性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1陽性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉試驗P=0.02小結T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)觀察DDP(50mg/m2d1,8)長春瑞濱(25mg/m2)每周*16周隨機化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97長春瑞濱/DDP組獲得了更長的總體生存期

(94vs73月)長春瑞濱/DDP組獲得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡風險降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3個以上的化療周期可以接受的毒副反應和感覺神經障礙WintonNEnglJMed2005;352:2589-97T2N0M0(IB)NSCLC(完整切除)觀察卡鉑(AUC=6)泰素(200mg/m2)4療程/12周隨機化StraussProcASCO2006;24:365中位隨訪期54個月5-年生存率泰素/卡鉑:60%

觀察:57% （p=0.32）3-年生存率泰素/卡鉑:79%

觀察:70% （p=0.045）無疾病進展期:HR0.74(p=0.02)StraussProcASCO2006;24:3655-年生存率IBIIIII總體化療組62%52%42%51%觀察組63%39%26%43%DouillardLancetOncology2006;7:719-27順鉑用于肺癌輔助化療評估

(LACE)Pignon,ASCO20062006年關于以順鉑為基礎輔助化療的meta-分析5項隨機研究共4,584例患者的資料進行分析LACE:生存情況化療對生存期有明顯影響p=0.004Pignon,ASCO2006Testforheterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0ChemotherapybetterControlbetter0.89[0.82;0.96]Total2356/45840.95[0.81;1.12]ALPI569/10880.82[0.68;0.98]ANITA458/8401.00[0.72;1.38]BLT152/3070.91[0.80;1.03]IALT980/18670.71[0.54;0.94]JBR10197/482Hazardratio

(化療組/對照組)HR[95%CI]研究死亡人數(shù)

/入組人數(shù)|LACE:生存曲線5年絕對生存獲益:5.3%Pignon,ASCO2006ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC收集輔助化療進行Meta-分析(Stewart#P7552)

30項隨機臨床研究(共37項研究)包括8147例患者 所有隨機患者的95%

(37項研究)22項研究以順鉑為基礎(1888例患者接受NP方案) +長春花生物堿/鬼臼乙叉甙(11項研究) +tegafur/UFT(7項研究) +其他方案(4項研究)8項研究為不含順鉑的抗代謝藥物 Tegafur/UFT(7項研究) Tegafur/UFT與其他與藥物(1項研究)

中位隨訪時間超過5.3年ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC絕對獲益絕對改變VS基線2YEARS2%(1%-3%)80%-82%5YEARS4%(2%-4%)60%-64%8YEARS5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相當于死亡率降低13％ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA結果HR(95%CI)p-值研究數(shù)目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130無復發(fā)生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114無局部復發(fā)時間0.76(0.66-0.87)0.0000612無遠處轉移時間0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC輔助化療Meta分析:MRC不同的化療方案有不同的療效:未有明顯證據(jù)作者化療方案RTpostop分期病例數(shù)MST(月)5年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth(1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa32281421*1536Depierre(2003)MIP66I-IIIa17617926374152*p<.05非小細胞肺癌新輔助化療的III期臨床研究Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新輔助化療研究設計分層IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心隨機分組A組(n=141)隨機后14天內手術B組(n=129)順鉑75mg/m2,d1

健擇1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化療后3-6周內手術隨訪ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究結論ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.80年代：

化療－放療優(yōu)于放療

MST提高3－4月

CALGB8633與RTOG/ECOG8808/458890年代：

同步化放療優(yōu)于化療－放療

MST提高3－4月

WJLCG與RTOG9410

本世紀：

大部分患者預后較差

MST15－17月大部分患者死于轉移2008NSCLC指引更新要點：聯(lián)合放療時的化療方案2008版：同步放化療后的鞏固化療：順鉑+VP16聯(lián)合放療后加多西他賽鞏固化療----3類共識，紫杉醇+卡鉑聯(lián)合放療后加紫杉醇鞏固化療----2B類共識2007版：為2A類共識2008版：同步化放療時采用的化療方案：順鉑+VP16、順鉑+VDS作為“推薦（preferred）”，紫杉醇+卡鉑方案作為2B類共識2007版：未標明生存期CALGB#84-53 化療＋放療組

單獨放療組病例數(shù)7877中位14mo10mo3-年24%10%Sause(RTOG)

化療＋放療組

單獨放療組

超分割放療o11mo12mo13%9%14%LeChevalier

化療＋放療組

單獨放療組17617712mo10mo12%4%SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的臨床試驗研究病例數(shù)中位生存期(月)2年生存率3年生存率S9019(PE化療/放療

PE化療)5015(10-22)*

34%(21-47)*17%(7-27)*S9504(PE化療/放療泰素帝化療)8326(18-35)*54%(43-65)*37%(22-52)**95%可倍限Gandara:JClinOncol2003Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化療后的鞏固治療ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究設計FEV-1>1分層:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目標:檢測總生存期從19個月提高至25個月隨機觀察組Doc75mg/m2

q3wkX3主要終點:總生存期

次要終點:無進展生存期,毒性反應Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的應用2008ASCO最新數(shù)據(jù)毒性反應同樣以鞏固化療組明顯3年生存率分別為29.9%和34.5%，中位生存期分別為24.3月和26.1月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.7499）再次驗證了2007年的結果，認為同期化放療后繼續(xù)多西紫杉醇鞏固化療，毒性增加并不延長生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)IIIA期(T1-3,pN2,M0)NSCLC隨機化DDP/VP-16x2療程/同步放療XRT45GyDDP/VP-16x2療程/同步放療XRT45GyDDP/VP-16x2療程DDP/VP-16x2療程AlbainProcASCO2005繼續(xù)放療至61GY60AlbainProcASCO2005ProportionAlivexxxx死亡手術組(n=202)同步組(n=194)總體8%2%(在鞏固治療期間或之后)誘導治療期間00術后30天5%---手術組手術方式總體#死亡楔切30葉切981(1%)全肺切5414(26%)AlbainProcASCO2005INT0139:“葉切”和“全肺切”患者的結果比較全肺切“符合條件者”手術組放療組總體中位生存期19mo29mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%#已死亡3842葉切“符合條件者”手術組放療組總體中位生存期34mo22mo5-年生存率36%18%#已死亡5774AlbainProcASCO20052008NSCLC指引更新要點：復發(fā)與轉移的患者的治療2008版：PS0-1分的患者推薦貝伐單抗+化療，PS2分的患者推薦化療2007版：PS0-2分的患者均推薦貝伐單抗+化療R.Herbst,2000PC(444)卡鉑:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期

PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病進展（PD）貝伐單抗（Bevacizumab）在非鱗NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究：ECOG4599入選標準:

無咯血史非鱗癌患者無中樞神經系統(tǒng)轉移不同的變量放療V未放療ⅢB、Ⅳvs復發(fā)體重下降<5%vs>5%可測量病灶vs不可測量病灶AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.貝伐單抗+泰素/卡鉑

vs泰素/卡鉑

總體生存率HR:0.80,P=.013BV/PC 51% 22%12月PC 44% 15%10月0.00.20.40.60.81.0生存率0642481830 12月 24月中位122436月Avastin?(bevacizumab)prescribinginformation.SouthSanFrancisco,Calif:Genentech;2006.SandlerNEnglJMed2006療效比較雙氟胞苷聯(lián)合順鉑加或不加貝伐單抗一線治療晚期非小細胞肺癌的隨機、雙盲多中心III期臨床試驗研究設計貝伐單抗7.5mg/kg+GC分層因素疾病分期ECOGPS區(qū)域性別入組標準初治IIIB、IV期非鱗NSCLC貝伐單抗15mg/kg+GC安慰劑7.5or15+GC貝伐單抗進展進展貝伐單抗進展緩解率和緩解期安慰劑+GCN=324貝伐單抗7.5+GCN=323貝伐單抗15+GCN=332緩解率(%)2034P<0.000130P=0.0017緩解期中位(月)[95%CI]4.7[4.5,5.6]6.1[5.1,7.0]6.1[5.0,6.6]AVAIL研究最新結果顯示：雙氟胞苷/順鉑聯(lián)合貝伐單抗一線治療NSCLC未改善生存貝伐單抗含鉑兩藥方案治療非鱗型NSCLC的療效比較

AvailvsE4599G/PG/P/7.5G/P/15C/PG/P/15患者數(shù)目347345351433417緩解率20%34%*30%*15%35%*PFS6.16.7*6.5*4.56.2*OSNS**NS**10.312.3**=P<0.05ManegoldC,etal,JClinOncol,2007ASCOVol25,No.18S,2007:7514Sandler,etal.NEJM2006Lynch.ASCO20076263貝伐單抗聯(lián)合其他藥物大部分(并非全部聯(lián)合方案)安全性較好2008NSCLC指引更新要點：一線治療2008版：對于晚期、轉移性的NSCLC患者，如果患者有EGFR突變或擴增，一線治療可以考慮Tarceva+

化療2007版：無TALENTTRIBUTETarceva安慰劑Tarceva安慰劑緩解率(%)31.529.921.519.3中位生存期(月)9.910.2