肺癌治療新突破

2008肺癌治療新突破上海交通大學(xué)附屬上海市胸科醫(yī)院上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心陸舜2008年美國預(yù)計(jì)因癌癥致死的人數(shù)*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2008.Men

294,120Women

271,530

26% Lung&bronchus 15% Breast 9% Colon&rectum 6% Pancreas6% Ovary3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Leukemia 3% Uterinecorpus2% Liver&intrahepatic bileduct2% Brain/ONS25%AllothersitesLung&bronchus 31%Prostate 10%Colon&rectum 8%Pancreas 6%Liver&intrahepatic 4%

bileductLeukemia 4%Esophagus 4%Urinarybladder 3% Non-Hodgkin3%lymphomaKidney&renalpelvis 3%Allothersites24%男性中癌癥死亡*,美國,1930-2004*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:USMortalityData1960-2004,USMortalityVolumes1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2006.肺與支氣管結(jié)直腸胃RatePer100,000前列腺胰腺肝臟白血病*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:USMortalityData1960-2004,USMortalityVolumes1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2006.肺與支氣管結(jié)直腸胃乳腺卵巢胰腺RatePer100,000女性中癌癥死亡*,美國,1930-2004

6各部位癌癥發(fā)生率

(

男性,美國,1999-2001)部位發(fā)生率所有部位 1/2前列腺 1/2肺與支氣管1/13結(jié)直腸1/17泌尿膀胱1/28非霍奇金淋巴瘤1/46黑素瘤1/53腎1/67白血病1/68口腔1/73胃 1/81

7部位發(fā)生率各部位癌癥發(fā)生率

(女性,美國,1999-2001)

83個(gè)時(shí)間段

發(fā)生癌癥部位相對生存率*(%)*5-yearrelativesurvivalratesbasedonfollowupofpatientsthrough2001.?Recentchangesinclassificationofovariancancerhaveaffected1995-2000survivalratesSource:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2001,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2004.

部位1974-19761983-19851995-2000所有部位 50 53 64乳腺(女性) 75 78 88結(jié)腸 50 58 63白血病 34 41 46肺與支氣管 13 14 15皮膚黑色素瘤 80 85 91非霍奇金淋巴瘤 47 54 59卵巢 37 41 44?胰腺 3 3 4前列腺 67 75 99直腸 49 55 64膀胱 73 78 82順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療用于可切除的非小細(xì)胞肺癌的國際肺癌輔助臨床(IALT)長期隨訪結(jié)果T.LeChevalier.etcIALTCollaborativeGroup(Abstract7508)早期NSCLC治療的優(yōu)勢IALT-入組1867/3300-中位生存期-50.8月vs44.4月

TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360輔助化療中位7.5年的隨訪結(jié)果無疾病生存期總生存期遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移率非肺癌死亡率小結(jié)概念MetageneAcollectionofgeneexpressionprofiles.薈萃基因非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的III期臨床研究Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新輔助化療研究設(shè)計(jì)ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究設(shè)計(jì)分層IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心隨機(jī)分組A組(n=141)隨機(jī)后14天內(nèi)手術(shù)B組(n=129)順鉑75mg/m2,d1

健擇1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化療后3-6周內(nèi)手術(shù)隨訪ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究結(jié)果手術(shù)組

(n=141)新輔助+手術(shù)組

(n=129)p完成3周期化療，%NA86-手術(shù)率，%96.585.3-緩解率，%NA35-穩(wěn)定率，%43術(shù)中進(jìn)展，%NA6-總體3年P(guān)FS，%IB-IIA期，%IIB-IIIA期，%48

56

3653

50

550.109

0.002總體3年OS，%IB-IIA期，%IIB-IIIA期，%60

70

4767

65

700.053

0.001ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究結(jié)論ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.SequentialConcurrentMedianSurvival(mos.)WJLCGMVPGLOTNP/PECZECHNPLAMPPCarboRTOG9410PVblBROCATPcarbo序貫與同步放化療的生存期1012141618202224Overallmedian,14mos.(n=716)Overallmedian,17mos.(n=709)p<0.05(Kruskal-WallisTest)Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化療后的鞏固治療ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究設(shè)計(jì)FEV-1>1分層:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目標(biāo):檢測總生存期從19個(gè)月提高至25個(gè)月隨機(jī)觀察組Doc75mg/m2

q3wkX3主要終點(diǎn):總生存期

次要終點(diǎn):無進(jìn)展生存期,毒性反應(yīng)Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的應(yīng)用2008ASCO最新數(shù)據(jù)毒性反應(yīng)同樣以鞏固化療組明顯3年生存率分別為29.9%和34.5%，中位生存期分別為24.3月和26.1月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.7499）再次驗(yàn)證了2007年的結(jié)果，認(rèn)為同期化放療后繼續(xù)多西紫杉醇鞏固化療，毒性增加并不延長生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)細(xì)胞毒藥物化療用于非小細(xì)胞肺癌治療時(shí)的“療效平臺”研究藥物患者數(shù)IV期患者百分比比值比%中位生存時(shí)間1年生存率%Kelly,2001SWOG9503Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638新的趨勢PC(444)卡鉑:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病進(jìn)展（PD）貝伐單抗（Bevacizumab）在非鱗NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究：ECOG4599入選標(biāo)準(zhǔn):

無咯血史非鱗癌患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移不同的變量放療V未放療ⅢB、Ⅳvs復(fù)發(fā)體重下降<5%vs>5%可測量病灶vs不可測量病灶A(yù)lanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.PCB組MST:12.3月;PC組MST:10.3月95%CI,0.67to0.93;p=0.003AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.ECOG4599:治療后的OSECOG4599:治療后的PFSPCB組PFS:6.2月;PC組PFS:4.5月95%CI,0.57to0.77;p<0.001AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.FLEX

一項(xiàng)比較西妥西單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱(CV)與單用CV一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī),多中心的III期臨床研究R.Pirker.etcOnbehalfofallFLEXInvestigatorPlenarysessionFlex–研究設(shè)計(jì)NSCLC濕性Ⅲb/Ⅳ表達(dá)EGFR化療+C-225化療C-225直到PD或不能耐受毒性化療C-225順鉑80mg/m2D1初始劑量400mg/m2D1NVB25(30)mg/m2D1,8然后250mg/m2weeklyEvery3weeks,upto6cyclesASCO2008FLEX研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn):總生存次要研究比較:有效率無復(fù)發(fā)生存疾病控制生活質(zhì)量安全性Sparano.JAetal.2007ASCO;Abs#516FLEX主要入組標(biāo)準(zhǔn)濕性IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌要求組織學(xué)分型免疫組化檢測的EGFR高表達(dá)(>1陽性腫瘤細(xì)胞)年齡≥18歲ECOGPS0/1和或PS2未知腦轉(zhuǎn)移未進(jìn)行過先期化療或抗EGFR治療Sparano.JAetal.2007ASCO;Abs#516FLEX病人基線特征特征CT+西妥西單抗

CTN=557N=568男性/女性%中位年齡(范圍)≥65歲%69/3159(18-78)3171/2960(20-83)32ECOGPS%0

124602160

21718期別%濕性IIIBIV694694組織學(xué)%腺癌鱗癌其他463420493318從未吸煙%2222種族%高加索人亞洲人其他8411585105FLEX治療情況CT+西妥西單抗

CT化療中位周期中位治療時(shí)間中位劑量強(qiáng)度414周414周

順鉑長春堿西妥西單抗中位治療時(shí)間中位劑量強(qiáng)度維持治療用西妥西單抗進(jìn)行維持治療的合格病人25mg/m2/每周17mg/m2/每周18周236mg/m2/每周80%24mg/m2/每周17mg/m2/每周---548名病人中有241名合格病人進(jìn)入維持治療

(沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或在4格周期以上的化療中出現(xiàn)不可耐受的毒性)FLEX臨床后抗腫瘤治療CT+西妥西單抗N=557

CTN=568

各種臨床后抗腫瘤治療54%61%放療化療

EGFR-TK1s

其他21%43%17%7%23%40%27%7%FLEX--總體生存期FLEX小結(jié)西妥昔單抗加入到順鉑/長春堿的一線化療相比單用化療,用于EGFR高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌顯示了更佳的生存獲益類似痤瘡樣的皮疹,是西妥昔單抗的主要副反應(yīng),可預(yù)見,同時(shí)可以控制是否有分子標(biāo)記物預(yù)測C225的療效？潛在的預(yù)測指標(biāo)在CRC中K-RAS突變可以預(yù)測接受C225治療是否獲益配體的表達(dá)，特別是表皮調(diào)節(jié)素(Epiregulin)和雙調(diào)蛋白(Amphiregulin)可以在CRC中預(yù)測獲益這種情況下EGFRTK突變的價(jià)值不大SWOG的研究標(biāo)兵通過FISH檢測EGFR基因拷貝數(shù)可以預(yù)測卡鉑/泰素/C225的療效轉(zhuǎn)移性NSCLC適合貝伐單抗胸腔

頭顱

骨骼肝臟適合化療PS合并癥

年齡是否化療+Bevx6周期Bev直到疾病進(jìn)展化療x6周期隨訪觀察疾病進(jìn)展后繼續(xù)化療<6月挽救治療

挽救治療直到疾病進(jìn)展>6月Cetuximab?維持治療的作用模糊了一線治療與二線治療之間的區(qū)別維持治療或“早期二線治療”有效：

Fidias研究-多西紫杉醇（ASCO07） Ciuleanu研究-培美曲塞（ASCO08）

目前進(jìn)行特羅凱的研究有關(guān)AVASTIN以及C225的研究設(shè)計(jì)均采用這種“維持”的方法JMEN研究設(shè)計(jì)Power:85%toshowHR<1.00assuming462eventsandHR=0.75;所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松研究目的：比較力比泰和安慰劑對既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的IIIB/IV期NSCLC維持治療的療效和安全性入組：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化療；分期、ECOGPS評分、性別、對誘導(dǎo)化療療效、誘導(dǎo)化療非鉑方案以及腦轉(zhuǎn)移等情況均衡隨機(jī)2:1(n=663)力比泰500mg/m2

，第1天+BSC每3周安慰劑+BSC每3周直到PDPFSCiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究基線條件力比泰組(n=441)安慰劑組(n=222)中位年齡(歲)60.660.4男性(%)7372.5PS0/1(%)39.9/59.638.3/61.3組織學(xué)類型腺/鱗/大細(xì)胞/其他(%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5誘導(dǎo)化療療效CR/PR/SD(%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究結(jié)果：主要終點(diǎn)-PFS24%censoredHR=0.502(95%CI:0.42–0.61)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobabilityPemetrexed:4.3mosPlacebo:2.6mos1.065%中位PFS顯著提高50%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究結(jié)果：次要終點(diǎn)-OSPemetrexed:13.0mosPlacebo:10.2mosTime(months)SurvivalprobabilityHR=0.798(95%CI:0.63–1.01)p=0.06055%censored中位OS延長2.83個(gè)月，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究結(jié)果：維持治療非鱗癌獲益更多中位PFS(月)力比泰安慰劑P非鱗癌(n=482)4.52.6<0.00001腺癌(n=329)4.72.6<0.00001大細(xì)胞癌(n=20)3.52.10.109其他(n=133)4.22.8

0.0002鱗癌(n=181)2.82.60.039所有病人4.32.6<0.00001CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究結(jié)果：不良反應(yīng)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率除貧血外沒有顯著差異CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.ZielinskiCCetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8060.JMEN研究結(jié)論在這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照研究中，力比泰維持治療顯著延長了PFS，尤其在非鱗癌亞組中初步總生存數(shù)據(jù)顯示力比泰組有較強(qiáng)的延長趨勢這是力比泰第三項(xiàng)顯示了組織學(xué)類型對非鱗癌病人療效更好的隨機(jī)III期研究力比泰維持治療藥物安全性和耐受性良好CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.對于晚期、PS評分較好的NSCLC患者來說，含鉑的2藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但是不同患者之間的療效相差較大1.Schiller,Harringtonetal.;NEnglJMed,2002關(guān)鍵問題:哪些患者可以從這些有效的治療措施中獲益？應(yīng)該挑選哪些患者接受治療？{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001ERCC1表達(dá)(IHC)-2008

化療vs對照ERCC1陰性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1陽性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉試驗(yàn)P=0.02肺腺癌中TS基因表達(dá)率低AdenoSquamousForAdeno,TS1.7xlowerScagliottiLab2006SquamousSmallCellAdenocarcinomaNormallungTSSCLC–HighTSSquamous–Hig