甲巰咪唑軟膏治療甲亢Dec 18 2010南寧

甲巰咪唑(mīzuò)軟膏治療甲亢ZuojieLuoM.D.Director&Professor

Endocrinologydepartment

TheFirstAffiliatedHospital

GuangxiMedicalUniversity共五十頁目前甲亢治療(zhìliáo)方案包括ATD治療、放射性碘治療及手術(shù)(shǒushù)治療三種ATD藥物治療手術(shù)治療ChinJInternMed,October2007,Vol46,No.10131I治療共五十頁手術(shù)治療(zhìliáo)和131I治療：過猶不及2008《中國甲狀腺診治(zhěnzhì)指南》指出：……131I和甲狀腺次全切除甲減的發(fā)生率顯著增高。ChinJInternMed,October2007,Vol46,No.10會傷害心血管系統(tǒng)CNS女性生殖系統(tǒng)共五十頁ATD是甲亢治療(zhìliáo)的基石

ATD應(yīng)用于甲亢治療已超過(chāoguò)半個世紀(jì)，目前仍然是甲亢治療的基石，特別是對Graves甲亢的治療——DavidS.CooperNEJM.2005;352:905-917.共五十頁ATD治療(zhìliáo)甲亢的療程初治期減量期維持(wéichí)期MMI30~45mg/d或PTU300~450mg/d，分3次口服癥狀緩解，血T3、T4恢復(fù)正常進入減量期，大約需要6~8wATD開始發(fā)揮作用多在4w左右甲狀腺內(nèi)儲存TH釋放約需2wT4血漿半衰期在1w左右減量期約2~4w減量一次每次減MMI5~10mg/d或PTU50~100mg3~4月減至維持量維持期用最小的劑量維持癥狀不復(fù)發(fā)，T3、T4正常,MMI5~10mg/d或PTU50~100mg總療程一般為1.5~2年中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882.共五十頁甲亢治療(zhìliáo)藥物的選擇

——MMI與PTUMMI與PTU有相似(xiānɡsì)的輕中度不良反應(yīng)致命性不良反應(yīng)PTU可致成人及兒童嚴(yán)重肝衰竭及死亡PTU致ANCA相關(guān)血管炎風(fēng)險高一般而言，PTU作為二線用藥，在對MMI過敏或不可耐受的情況下使用www.fda.gov共五十頁ANCA陽性(yángxìng)的血管炎多見于女性臨床表現(xiàn)：急性腎功能異常、關(guān)節(jié)炎、皮膚潰瘍(kuìyáng)、血管炎性皮炎、鼻竇炎、咯血停藥后多數(shù)可恢復(fù)少數(shù)嚴(yán)重病例需大劑量糖皮質(zhì)激素、CTX或血透治療PTU可誘發(fā)33%GD患者產(chǎn)生ANCA正常人和未治GD患者4~5%ANCA+PTU使用前及后檢測尿常規(guī)和ANCA共五十頁不良反應(yīng)是導(dǎo)致ATD治療失敗的重要(zhòngyào)原因醫(yī)生

對嚴(yán)重不良反應(yīng)的顧慮可導(dǎo)致(dǎozhì)用藥劑量不足中國實用內(nèi)科雜志.1996;16(12):705-706.患者

任何輕微的不良反應(yīng)均可導(dǎo)致依從性降低從而影響治療共五十頁ATD常見(chánɡjiàn)不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率備注皮疹、瘙癢10%粒細(xì)胞減少10%關(guān)節(jié)痛1-5%可發(fā)展為嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎胃腸道反應(yīng)1-5%包括胃脹、惡心味嗅覺異常少見MMI導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏0.1-0.6%ANCA血管炎4%多為PTU導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性肝炎0.1-1%多為PTU導(dǎo)致多關(guān)節(jié)炎1-2%即ATD關(guān)節(jié)炎綜合征膽汁淤積少見多為MMI導(dǎo)致NEJM.2005;352:905-917.ArthritisRheumatism.2005;53(1):108-113.中華內(nèi)科(nèikē)雜志.2007;46(10):876-882.內(nèi)科學(xué).6版.北京.人民衛(wèi)生出版社,2004;725-735.輕度重度共五十頁MMI與PTU致粒細(xì)胞缺乏癥的報道(bàodào)文獻PTU（n，%）MMI（n，%）VanderLaan&Storrie，1955Pharmacologyreview2491，0.44%831，0.12%Trotter，1962JournalofNewDrugs3311，0.7%1419，0.3%Tajiri，1990AnnalsofInternationalMedicine0.55%0.31%ClinEndocrinol.2004;61:589-594.n=15398共五十頁老年(lǎonián)患者粒細(xì)胞缺乏癥致死率更高OR12.90;9-95%CI1.45-114.92:P=0.016n=36n=81粒細(xì)胞缺乏(quēfá)致死率（%）13.8%1.2%ClinicalEndocrinology.2004;61:589-594.11倍共五十頁FDA警訊(jǐnɡxùn)：PTU導(dǎo)致肝衰竭與死亡2009年6月4日，F(xiàn)DA向醫(yī)護人員發(fā)布警訊：PTU對成人(chéngrén)和兒童存在嚴(yán)重肝損害風(fēng)險，包括肝衰竭和死亡www.fda.gov共五十頁甲亢心、猝死是甲亢病人主要(zhǔyào)死因中國(zhōnɡɡuó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.2006;16（19）:3001-300347.6%共五十頁甲亢心心衰患者(huànzhě)多合并肝損害n=42n=37合并肝損害(sǔnhài)比例（%）73.8%37.8%中國醫(yī)藥指南.2008;6（3）:44-45.P<0.01共五十頁甲狀腺毒癥性心臟病治療(zhìliáo)困境甲心心衰多合并肝損害，用藥安全(ānquán)至關(guān)重要心衰和感染等嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)降低ATD療效加大ATD劑量易引起血液、肝臟等全身不良反應(yīng)，加重病情共五十頁ATD治療(zhìliáo)甲亢的困境降低生存(shēngcún)質(zhì)量降低依從性增加治療費用影響療效長期用藥的不良反應(yīng)堅持治療的最終獲益致命性威脅VS.共五十頁該型不良反應(yīng)為藥理作用增強所致(suǒzhì)，可以預(yù)測，發(fā)生率高一種與正常藥理作用無關(guān)(wúguān)的異常反應(yīng)，難于預(yù)測，發(fā)生率低而死亡率高，如過敏性休克藥物不良反應(yīng)分型A型不良反應(yīng)(劑量相關(guān)的不良反應(yīng)）B型不良反應(yīng)（劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)）共五十頁MMI不良反應(yīng)發(fā)生與劑量(jìliàng)相關(guān)NEnglJMed2005;352:905-17.共五十頁口服MMI血藥濃度隨劑量(jìliàng)增加而升高中華(Zhōnghuá)醫(yī)學(xué)雜志.1991.71;(6),301-306

口服MMI劑量增加，MMI血藥濃度增加，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險增加。而甲狀腺內(nèi)MMI增加到一個飽和值后不再增加共五十頁甲狀腺內(nèi)MMI組織濃度是療效(liáoxiào)的保證 MMI口服吸收后在甲狀腺內(nèi)聚集，只有進入甲狀腺組織內(nèi)才能發(fā)揮抑制TH合成的治療效果，作用強弱(qiánɡruò)取決于甲狀腺內(nèi)的局部藥物濃度

LifeSci.2005.76(18):2043-52

共五十頁

口服MMI甲狀腺組織有一個

最佳療效(liáoxiào)劑量中華(Zhōnghuá)醫(yī)學(xué)雜志.1991.71;(6),301-65101530mg口服MMI劑量甲狀腺藥物濃度μmol/Kg102030405015mg/d

為口服MMI達(dá)到最大甲狀腺濃度的所需最低口服劑量040JClinEndocrinolMetab.2007,92(6):2157–2162共五十頁口服MMI發(fā)揮最佳(zuìjiā)療效可能以

不良反應(yīng)發(fā)生為代價5101530mg血藥濃度μg/L口服(kǒufú)MMI劑量安全血藥濃度

10mg/d

為口服MMI的安全血藥濃度劑量,安全血藥濃度內(nèi)，極少不良反應(yīng)發(fā)生

15mg/d

為口服MMI達(dá)到最大甲狀腺濃度的最低口服劑量中華醫(yī)學(xué)雜志.1991.71(6):301-306JClinEndocrinolMetab.2003,88(8):3474-81共五十頁

全身不良反應(yīng)

——口服ATD難以回避(huíbì)的風(fēng)險口服(kǒufú)ATD難以避免的全身不良反應(yīng)抗甲狀腺共五十頁

甲亢治療需要(xūyào)全新治療方式

——更強的針對性，更高的安全性“靶向治療(zhìliáo)”抗甲狀腺避免全身不良反應(yīng)共五十頁靶向給藥系統(tǒng)(xìtǒng)的分類根據(jù)載體、靶向源動力、靶向性機理、給藥途徑以及靶向部位，可將靶向給藥系統(tǒng)分為多種類型根據(jù)靶向部位：肝靶向、肺靶向、骨髓(ɡǔsuǐ)靶向、組織靶向共五十頁靶向治療(zhìliáo)：甲亢治療(zhìliáo)的新途徑甲狀腺位置表淺、甲亢時甲狀腺腫大和通過甲狀腺的血液和淋巴加速均有利于甲狀腺對穿透皮膚到達(dá)其附近的有效(yǒuxiào)藥物成分吸收增加甲狀腺位置表淺、突出，是靶向用藥的理想部位共五十頁佳琪亞?：甲亢“靶向”治療(zhìliáo)新實踐佳琪亞?（甲巰咪唑(mīzuò)軟膏）是我國首創(chuàng)的針對甲狀腺“靶向”治療的專利藥物共五十頁佳琪亞?的藥物代謝(dàixiè)動力學(xué)研究共五十頁佳琪亞?甲狀腺組織(zǔzhī)濃度與口服MMI類似中國藥科大學(xué)(dàxué)學(xué)報.2005,36(4):342-345共五十頁佳琪亞?血清(xuèqīng)濃度總體低于口服MMI中國(zhōnɡɡuó)藥科大學(xué)學(xué)報.2005,36(4):342-345共五十頁佳琪亞?III期臨床研究(yánjiū)總結(jié)研究單位：上海華山醫(yī)院上海長征醫(yī)院濟南中心醫(yī)院研究性質(zhì)：隨機(suíjī)、雙盲、雙模擬、平行對照研究研究分組：治療12w佳琪亞?組66例，0.2g(含MMI10mg)，Tid口服對照組65例，口服MMI10mg，Tid待甲亢控制后，兩組均可改為bid或qdDataonfiles研究1共五十頁佳琪亞?III期臨床(línchuánɡ)研究總結(jié)納入標(biāo)準(zhǔn)年齡在18-65歲的Graves病、結(jié)節(jié)樣甲狀腺腫引起的甲亢，以及口服ATD、術(shù)后復(fù)發(fā)者（已用ATD，需停藥2w后，再入選）觀察指標(biāo)甲亢高代謝癥狀（心悸(xīnjì)、怕熱、納亢、體重減少、手抖等）；FT3、FT4；TSH、血常規(guī)、肝功能；以及甲狀腺大小、眼癥每2w隨訪1次，待甲亢完全控制后，每月隨訪1次療效評價完全控制：高代謝癥狀和體征控制，F(xiàn)T3、FT4正常部分控制：高代謝癥狀和體征改善，F(xiàn)T3、FT4降低，尚未正常無效：高代謝癥狀和體征未好轉(zhuǎn)，F(xiàn)T3、FT4無明顯降低Dataonfiles研究1共五十頁Dataonfiles佳琪亞?組與口服對照組基線(jīxiàn)無差異佳琪亞?組對照組tP年齡38.0±9.6338.7±11.670.22>0.05性別（男）1621性別（女）5044病程（月）10.40±15.58.45±16.65Z=0.07*>0.05FT3(pmol/L)33.73±13.3031.36±15.540.2593>0.05FT4(pmol/L)40.59±10.3942.14±14.750.4210>0.05TSH(miu/L)

0.17±0.450.17±0.62

Z=1.35*>0.05*參數(shù)(cānshù)為非正態(tài)分布時，運用非參數(shù)(cānshù)檢驗-秩和檢驗（z=）研究1共五十頁佳琪亞?療效與口服對照(duìzhào)給藥相當(dāng)84.8%73.8%96.9%97.0%P>0.05P>0.05Dataonfiles研究(yánjiū)1共五十頁Dataonfiles佳琪亞?控制病情時間與對照相比(xiānɡbǐ)無差異完全控制病例數(shù)（累加數(shù)）組別2w4w6w8w12w佳琪亞（例）724455256對照組（例）421364448X20.3640.1320.0362.062.42P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05研究(yánjiū)1共五十頁Dataonfiles佳琪亞?控制(kòngzhì)病情時間與對照相比無差異P>0.05(周)累計(lèijì)完全控制率（%）研究1共五十頁佳琪亞?全身(quánshēn)不良反應(yīng)明顯低于口服對照Dataonfiles不良反應(yīng)佳琪亞組(例數(shù))對照組（例數(shù)）藥物性皮疹肝功能異常白細(xì)胞減少粒細(xì)胞缺乏胃腸道反應(yīng)眩暈脫發(fā)甲減合計（例數(shù))發(fā)生率P1000000234.5%<0.05514000091927.5%研究(yánjiū)1共五十頁Dataonfiles不良反應(yīng)佳琪亞組(例數(shù))對照組（例數(shù)）瘙癢灼熱緊縮刺痛皸皺丘疹紅斑脫屑汗皰疹合計(例數(shù))發(fā)生率P2301001601319.7%>0.052210002401116.9%佳琪亞?局部不良反應(yīng)與口服(kǒufú)對照組類似研究(yánjiū)1共五十頁佳琪亞?治療Graves病療效(liáoxiào)和安全性的

初步結(jié)果第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(xuébào).2002.23（3）;346-347研究性質(zhì)：雙盲、雙模擬、平行對照研究共入選45例：口服給藥組24例（2例剔除）佳琪亞?組23例研究2共五十頁佳琪亞?療效與口服(kǒufú)給藥相當(dāng)82.61%77.27%90.51%96.65%P>0.05?第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(xuébào).2002.23（3）:346-347P>0.05研究2共五十頁佳琪亞?不良反應(yīng)更少藥物性皮疹肝功能異常白細(xì)胞減少全身性反應(yīng)口服MMI組11218.18%佳琪亞?組0000佳琪亞?全身性不良反應(yīng)發(fā)生率明顯(míngxiǎn)低于口服MMI組第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(xuébào).2002.23（3）:346-347研究2共五十頁佳琪亞?治療(zhìliáo)甲亢的臨床試驗研究性質(zhì)(xìngzhì)：雙盲、雙模擬、平行對照研究共入選138例：口服給藥組67例佳琪亞?組71例中華醫(yī)學(xué)會第六次全國內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會議論文匯編:.2002348-349.研究3共五十頁佳琪亞?療效(liáoxiào)與口服MMI相當(dāng)80.00%82.00%84.00%86.00%88.00%90.00%92.00%94.00%96.00%98.00%100.00%完全(wánquán)控制率有效率佳琪亞組口服MMI組93.0%86.6%97.0%98.6%注：組間比較P>0.05中華醫(yī)學(xué)會第六次全國內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會議論文匯編:.2002348-349.P>0.05P>0.05研究3共五十頁佳琪亞?安全性更高兩個組全身(quánshēn)不良反應(yīng)發(fā)生情況對照不良反應(yīng)發(fā)生率（%）P<0.01全身不良反應(yīng)包括：肝功能損害、白細(xì)胞減少和藥物(yàowù)過敏2.8%20.3%中華醫(yī)學(xué)會第六次全國內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會議論文匯編:.2002348-349.研究3共五十頁兩種劑型MMI治療GD臨床(línchuánɡ)觀察研究性質(zhì)：隨機(suíjī)、對照研究共入選80例：口服MMI組40例