擬膽堿及抗膽堿藥

第七章、擬膽堿藥和抗膽堿藥第一頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第二頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第一節(jié)、擬膽堿藥擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物，可以分為擬膽堿藥和膽堿酯酶抑制劑。擬膽堿藥可以治療以下疾病痙攣性血管疾病，陣發(fā)性心動過速。手術后腹氣脹，尿潴留。青光眼，降低眼內(nèi)壓。重癥肌無力。第三頁，編輯于星期日：二十二點十八分。乙酰膽堿（Acetylcholine,ACh）是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì),能選擇性地與乙酰膽堿受體結合。按其對天然生物堿毒蕈堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)的敏感性不同，膽堿受體分為兩類：即毒蕈堿樣膽堿受體，簡稱M膽堿受體和煙堿樣膽堿受體，簡稱N膽堿受體。M膽堿受體至少還可分為M1和M2兩種亞型，N膽堿受體又可分為N1和N2兩種亞型。

膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑（又稱為抗膽堿酯酶藥）通常也稱為擬膽堿藥。臨床應用的與ACh作用相似的藥物，多數(shù)為研究ACh的構效關系，設計開發(fā)的合成藥物。第四頁，編輯于星期日：二十二點十八分。直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥乙酰膽堿無藥用價值，臨床上用的擬膽堿藥物其結構與乙酰膽堿類似，并且作了相應的改造第五頁，編輯于星期日：二十二點十八分。乙酰膽堿結構第六頁，編輯于星期日：二十二點十八分。對乙酰膽堿分子結構中的季銨基部分、乙?；糠旨斑B接季銨基和酯基的亞乙基鏈部分，進行結構修飾，發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動劑，并總結出構效關系。對ACh分子結構中季銨基的修飾結果表明：正離子基團對分子的內(nèi)在活性和對受體的親和力是必要的，三甲季銨結構具有最佳活性，當三個甲基被較大基團例如乙基取代時，具有拮抗活性。第七頁，編輯于星期日：二十二點十八分。對ACh分子結構中亞乙基鏈的修飾，Ing提出了5原子規(guī)律，即季銨氮原子與末端乙?；鶜湓娱g不多于5個原子時（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的毒蕈堿樣活性。亞乙基橋鏈上的氫原子若被大于甲基的基團取代時活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位時，煙堿(N)樣作用強于毒蕈堿(M)樣作用，但二者作用均小于乙酰膽堿，無臨床應用價值；若甲基取代在氮原子的位，稱為氯醋甲膽堿第八頁，編輯于星期日：二十二點十八分。由于甲基的空間位阻作用，體內(nèi)被膽堿酯酶水解速率慢，作用時間延長，其S-(+)對映體M樣作用與乙酰膽堿相當，N樣作用大大減弱，臨床上主要用于房性心動過速。對ACh結構中乙酰氧基的修飾，當乙酰基被丙?；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降，如被芳環(huán)等取代時則轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A作用。第九頁，編輯于星期日：二十二點十八分。將ACh分子結構中的乙?；揎棡榘被姿狨サ玫铰然奔柞；憠A稱為卡巴膽堿(Carbachol)作用強且較持久，對乙酰膽堿酯酶較ACh穩(wěn)定，可以口服，具有M樣和N樣作用，選擇性差，毒副反應較大，臨床僅用于治療青光眼。如果在卡巴膽堿結構中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基膽堿，稱為氯貝膽堿(BethanecholChloride)為M膽堿受體激動劑,幾無N樣作用，S-(+)-異構體活性顯著大于R-(-)-異構體，臨床用于治療術后尿潴留和腹氣脹第十頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第十一頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第十二頁，編輯于星期日：二十二點十八分。1.完全擬膽堿藥氯化氨甲酰膽堿第十三頁，編輯于星期日：二十二點十八分。作用與乙酰膽堿類似，結構中的氨甲?；蛊洳蝗菀妆荒憠A酯酶破壞，因此作用比乙酰膽堿持久，對胃腸道，泌尿道平滑肌選擇性較高，用于術后腹氣脹，尿潴留，由于不良反應多，且阿托品解毒差，已經(jīng)基本不用作全身用藥。第十四頁，編輯于星期日：二十二點十八分。2.M－受體激動藥硝酸匹魯卡品－毛果蕓香堿第十五頁，編輯于星期日：二十二點十八分。命名：（3S，4R）-3-乙基-4[（1-甲基咪唑基-5）甲基]-3H-二氫呋喃酮-2硝酸鹽理化性質(zhì)：無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，遇光易變質(zhì)，在水中易溶，在乙醇中略溶，再氯仿或乙醚中不溶。第十六頁，編輯于星期日：二十二點十八分。1．分子結構中含有兩個手性碳原子，具有右旋光性。

2．五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個取代基處于順式構型，當加熱或在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構化(epimerization)，生成無活性的異毛果云香堿。

3．分子結構中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下，可被水解開環(huán)生成毛果云香酸鈉鹽失去活性。第十七頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第十八頁，編輯于星期日：二十二點十八分。應用：縮瞳、降眼壓，調(diào)節(jié)痙攣。使腺體分泌增多。用于治療青光眼。其結構中有兩個手性碳，可以有四個立體異構體。在天然產(chǎn)物中主要是匹魯卡品和異匹魯卡品。后者的活性僅為前者的1/6-1/20，匹魯卡品的五元內(nèi)酯環(huán)兩個取代基處于順式，空間位阻較大，不穩(wěn)定。在Ph值1.0-5.5時比較穩(wěn)定，當加熱或者在堿性溶液中溫熱時可以迅速的發(fā)生差向異構化成為異匹魯卡品。第十九頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第二十頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第二十一頁，編輯于星期日：二十二點十八分。乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑，即抗膽堿酯酶藥。能抑制乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿不致被AChE水解，導致乙酰膽堿濃度增高，使乙酰膽堿的作用延長并增強。因此是間接的擬膽堿藥。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結合后水解速率的快慢，可分為可逆性和不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制及兩類。第二十二頁，編輯于星期日：二十二點十八分。毒扁豆堿-依色林是最早發(fā)現(xiàn)的抗膽堿酯酶藥，臨床上用于治療青光眼和縮瞳。由于其水溶液很不穩(wěn)定，放置后水解成毒扁豆酚，失去抑制膽堿酯酶的作用，并且毒性較大等缺點，進行了合成代用品的研究。在對毒扁豆堿的結構進行改造的過程中發(fā)現(xiàn)，季銨鹽有增強抗膽堿酯酶的作用，所以季銨陽離子部分被認為是抑制乙酰膽堿酯酶的基本部分。第二十三頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第二十四頁，編輯于星期日：二十二點十八分。溴新斯的明第二十五頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第二十六頁，編輯于星期日：二十二點十八分。命名：溴化（3-羥苯基）-三甲銨的二甲氨基甲酸酯理化性質(zhì)：白色結晶性粉末，無臭，味苦，有引濕性，在水中極易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中幾乎不溶。可逆性的膽堿酯酶抑制劑，臨床上用于腹氣脹和重癥肌無力。第二十七頁，編輯于星期日：二十二點十八分。膽堿酯酶復能藥有機磷酸酯類等是一類強烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑，與膽堿酯酶反應生成膦?；憠A酯酶，導致體內(nèi)的乙酰膽堿濃度增高，使得支氣管收縮，最終可以導致死亡。膽堿酯酶復能藥就是使被膦?；哪憠A酯酶恢復活性，解救有機磷酸酯類農(nóng)藥的中毒。第二十八頁，編輯于星期日：二十二點十八分。有機磷酯類衍生物為不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，與AChE結合后，生成磷酰化乙酰膽堿酯酶，難被水解，時間稍長可發(fā)生一種稱為"老化"過程，酶活性即難以恢復，致使體內(nèi)ACh濃度長時間異常增高，產(chǎn)生一系列中毒癥狀，此類藥物多用作農(nóng)藥殺蟲劑，其中一些毒性更大被用作化學戰(zhàn)劑，對人畜有強烈毒性，需嚴加管理和防護，一旦中毒應盡早解救。第二十九頁，編輯于星期日：二十二點十八分。碘解磷定第三十頁，編輯于星期日：二十二點十八分。命名;碘化N-甲基吡啶-2-甲醛肟理化性質(zhì)：黃色顆粒狀結晶或結晶性粉末。無臭，味苦。溶于水，微溶于乙醇，可溶于熱乙醇中，不溶于乙醚和氯仿中，水溶液遇光易分解。其穩(wěn)定性與PH值有關，在PH3.2-4.9之間最穩(wěn)定。第三十一頁，編輯于星期日：二十二點十八分。其作用為與有機磷酸酯類直接作用，結合成無毒的化合物由尿中排出，但它僅對形成不久的膦?；憠A酯酶有作用，對老化的復能效果差。第三十二頁，編輯于星期日：二十二點十八分。第二節(jié)、抗膽堿藥膽堿能神經(jīng)過度興奮時引起的病理狀態(tài)也需要藥物治療。臨床上使用的藥物的作用機制有以下兩種。1.抑制乙酰膽堿生物合成與釋放。2.阻止與受體作用?？鼓憠A藥物屬于后者。用途：擴瞳，抑制腺體分泌，松弛平滑肌，用于解痙止痛，抗?jié)?。第三十三頁，編輯于星期日：二十二點十八分。顛茄生物堿這是一類從茄科植物中提取的生物堿，具有M受體阻斷的作用。第三十四頁，編輯于星期日：二十二點十八分。阿托品第三十五頁，編輯于星期日：二十二點十八分。理化性質(zhì)：無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在乙醚或氯仿中不溶。藥理作用：平滑肌松弛，散瞳，有機磷農(nóng)藥中毒解救。散瞳，升高眼內(nèi)壓，調(diào)節(jié)麻痹。應用：各種內(nèi)臟絞痛，檢查眼底等。第三十六頁，編輯于星期日：二十二點十八分。東莨菪堿:第三十七頁，編輯于星期日：二十二點十八分。是從分離莨菪堿后剩留的母液中分離得到的，具有中樞抑制作用，用于麻醉前給藥，眩暈病，震顫麻痹、精神病和躁狂癥狀等。第三十八頁，編輯于星期日：二十二點十八分。樟柳堿第三十九頁，編輯于星期日：二十二點十八分。山莨菪堿第四十頁，編輯于星期日：二十二點十八分。是從茄科植物山莨菪根中提取得到的一種生物堿的氫溴酸鹽。藥理作用與阿托品相似，具有解痙，降壓，抑制腺體分泌等作用第四十一頁，編輯于星期日：二十二點十八分。*通過對阿托品，山莨菪堿，東莨菪堿等顛茄類生物堿的藥理實驗表明：分子中的氧橋和羥基的存在，對中樞具有重要作用。氧橋可以增強中樞作用，而羥基則減弱中樞作用。東莨菪堿〉樟柳堿〉山莨菪堿第四十二頁，編輯于星期日：二十二點十八分。合成抗膽堿藥顛茄生物堿是強效的抗膽堿藥，但是由于藥理活性廣泛，有副作用，所以應用受到限制。合成抗膽堿藥近幾年就應運而生了。第四十三頁，編輯于星期日：二十二點十八分。鹽酸苯海索第四十四頁，編輯于星期日：二十二點十八分。1－環(huán)己基-1－苯基－3－（1－哌啶）丙醇鹽酸鹽。理化性質(zhì)：白色輕質(zhì)結晶性粉末，無臭，味微苦，后有刺痛麻痹感，微溶于水，在甲醇，乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中不溶。飽和水溶液的PH值5-6。應用：治療震顫麻痹和震顫麻痹綜合癥等。第四十五頁，編輯于星期日：二十二點十八分。合成第四十六頁，編輯于星期日：二十二點十八分。派侖西平第四十七頁，編輯于星期日：二十二點十八分。是含內(nèi)酰胺的三環(huán)化合物，其結構與丙咪嗪相似，結構中的酰胺和側(cè)鏈酰基對M受體具有高度選擇性的重要因素?？梢杂糜谝种莆杆岱置?，同時有H2受體拮抗的作用，治療胃潰瘍第四十八頁，編輯于星期日：二十二點十八分。季銨類溴丙胺太林第四十九頁，編輯于星期日：二十二點十八分。命名：