抗感染藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展抗感染藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展主要內(nèi)容抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問題近年上市或完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥新抗菌藥開發(fā)新思路近3年上市新抗真菌藥近3年上市抗病毒藥4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展主要內(nèi)容抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問題已上市或完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥新抗菌藥開發(fā)新思路近3年上市新抗真菌藥近3年上市抗病毒藥4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展美國(guó)批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物

1983-2007

ModifiedfromSpellbergB.CID2004;38:127903吉米沙星

Gemifloxacin03達(dá)托霉素

Daptomycin04替利霉素

Telithromycin05替吉環(huán)素

Tigecycline07多立培南

Doripenem07Retapamulin抗菌新藥研發(fā)周期10-12年費(fèi)用>10億美元ideamedicine10-12yearsBasicresearchPre-clinicalandclinicaldevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII015510Pre-clinicalpharmacologyPre-clinicalsafetyTestingandoptimizingsubstances1-2productsClinicalpharmacologyandsafety100researchprojects耐藥菌產(chǎn)生周期2年4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌具抗菌活性的新抗菌藥抗菌藥上市國(guó)家抗菌活性適應(yīng)證利奈唑胺Linezolid2000美國(guó)MRSA,VRE,PRSPCAP、HAP、SSTIVRE感染、糖尿病足感染達(dá)托霉素Daptomycin2003美國(guó)MRSA,萬(wàn)古敏感腸球菌復(fù)雜性皮膚軟組織感染血流感染、右側(cè)心內(nèi)膜炎替加環(huán)素Tigecycline2005美國(guó)GPC:MRSA,VREGNB:不動(dòng)有效，銅綠耐藥厭氧菌：有效復(fù)雜性皮膚軟組織感染復(fù)雜性腹腔感染替利霉素Telithromycin20012004德國(guó)美國(guó)對(duì)紅霉素、青霉素耐藥肺鏈有效AECB、急性細(xì)菌性竇炎CAP新糖肽類：dalbavancin完成III期，telavancin進(jìn)行III期

oritavancin完成II期禁用于重癥肌無(wú)力患者注意肝毒性、意識(shí)喪失、視力障礙其他近年上市的廣譜新抗菌藥抗菌藥上市國(guó)家抗菌活性適應(yīng)證厄他培南Ertapenem2001美國(guó)與亞胺培南相仿銅綠、不動(dòng)、腸球耐藥腹腔感染、盆腔感染cSSTI、CAP、cUTI比阿培南Biapenem2002日本與亞胺培南相仿腹腔感染、LRTIcUTI多立培南Doripenem20052007日本美國(guó)與亞胺培南相仿對(duì)銅綠假單胞菌作用略增強(qiáng)復(fù)雜性尿路感染復(fù)雜性腹腔感染吉米沙星Gemifloxacin2003美國(guó)對(duì)多重耐藥肺炎鏈球菌有活性AECB、CAP(包括多重耐藥肺炎鏈球菌所致)巴洛沙星Balofoxacin2002韓國(guó)抗菌活性及適應(yīng)證與環(huán)丙沙星基本相仿帕珠沙星Pazufloxacin2002日本半衰期1.7-2.1h魯利沙星Prulifloxacin2002日本頭孢托侖酯cefditonrenpivoxil:第三代口服頭孢菌素，2001美國(guó)上市，1991日本上市4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展主要內(nèi)容抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問題近年上市或完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥頭孢比普多立培南替加環(huán)素阿奇霉素緩釋口服混懸液已上市藥物的新指證：達(dá)托霉素、厄他培南、莫昔沙星4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展頭孢比普Ceftobiprole為廣譜頭孢菌素,與PBP2a的結(jié)合力強(qiáng)

第一個(gè)對(duì)MRS有效的頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性強(qiáng)：對(duì)MRS、VRSA及VISA均具抗菌活性，MRSAMIC902mg/L對(duì)革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌的抗菌活性及抗菌譜與第三、四代頭孢菌素頭孢他啶及頭胞吡肟相仿半衰期為3h，70％以上由尿液排出

目前已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn),治療HAP、CAP及復(fù)雜性皮膚軟組織感染主要不良反應(yīng)為惡心等胃腸道反應(yīng)、靜脈炎

4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展多立培南Doripenem抗菌譜及抗菌活性與亞胺培南等其他碳青霉烯類相仿，對(duì)銅綠假單胞菌的作用強(qiáng)于其他碳青霉烯類對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定性高半衰期0.9h，給藥后24h內(nèi)約70％由尿液排出，蛋白結(jié)合率8％2005年日本上市在美國(guó)由強(qiáng)生公司研發(fā)，2007.10.17批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染給藥方案為0.5g，q8h不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、皮疹、靜脈炎4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展替吉(加)環(huán)素Tigecycline甘氨酰環(huán)素類(glycylcyclines)抗菌譜極廣MRS、PRSP、VRE多重耐藥革蘭陰性菌脆弱擬桿菌等厭氧菌肺炎支原體等非典型病原體糖非發(fā)酵菌對(duì)多重耐藥不動(dòng)桿菌具良好抗菌活性銅綠假單胞菌對(duì)其耐藥4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展替吉(加)環(huán)素Tigecycline多次給藥時(shí)半衰期約為40h主要以原形排出，59％糞便排出，33％尿液排出2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染復(fù)雜性腹腔感染此后又進(jìn)行3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌和甲氧西林耐藥金葡菌感染耐藥革蘭陰性菌感染給藥方案為100mg負(fù)荷劑量繼以50mgq12h靜滴主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展阿奇霉素緩釋口服混懸液

Azithromycinextended-releaseoralsuspension阿奇霉素包裹在緩釋微球中，每瓶2g，用藥前以60ml水溶解，單次空腹口服2005年FDA批準(zhǔn)輕中度急性細(xì)菌性竇炎輕中度社區(qū)獲得性肺炎主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為17％（臨床試驗(yàn)中對(duì)照藥物為10％），包括腹瀉或稀便12％、惡心4％、腹痛3％、嘔吐1％4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展已上市藥物新指證達(dá)托霉素daptomycin2003年FDA批準(zhǔn)本品用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染2007年批準(zhǔn)用于金葡菌所致的血流感染，右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎不用于肺部感染厄他培南ertapenem2001年FDA批準(zhǔn)本品用于復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎及復(fù)雜性尿路感染2006年批準(zhǔn)用于包括糖尿病足感染在內(nèi)的復(fù)雜性皮膚軟組織感染，用于3個(gè)月至17歲的兒童患者，15mg/kg，Bid靜滴莫西沙星moxifloxacin1999年FDA批準(zhǔn)用于細(xì)菌性竇炎、慢支急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎及單純性皮膚軟組織感染2005年批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染及復(fù)雜性腹腔感染4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展主要內(nèi)容抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問題近年上市或完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥新抗菌藥開發(fā)新思路近3年上市新抗真菌藥近3年上市抗病毒藥43rdICAAC專題

Chicago,IL,2003

WhyisBigPharmaGettingOutofAnti-infectiveDrugDiscovery?為什么大制藥公司退出抗感染藥的研發(fā)？4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展47thICAAC專題

將來的抗生素從哪里來：新抗菌藥的來源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials

從微生物產(chǎn)物中尋找新類別抗菌藥，避免交叉耐藥對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而半合成具良好藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及低毒性的藥物由Streptomyceshamaiiensis發(fā)酵產(chǎn)生新的酯肽類（縮肽類，depsipeptides)抗生素A54556，具新的作用機(jī)制，即作用于細(xì)菌的蛋白酶對(duì)A54556進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到了多個(gè)具更好特性的抗生素，對(duì)MRSA、VRE具良好抗菌活性4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展47thICAAC專題

將來的抗生素從哪里來：新抗菌藥的來源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials

宿主防御肽作為天然防御感染的一部分通過肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的陽(yáng)離子抗微生物肽(cationicantimicrobialpeptides)某些肽已作為外用藥進(jìn)入Ш期臨床試驗(yàn)近期研究發(fā)現(xiàn)宿主防御肽可調(diào)節(jié)內(nèi)在免疫功能利用防御肽選擇性地增強(qiáng)內(nèi)在免疫功能的原理，研發(fā)新的小分子肽，用于抗感染治療這一研究已受到加拿大衛(wèi)生研究院及美國(guó)NIH的多項(xiàng)大基金的資助4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展47thICAAC專題

具多種作用機(jī)制的抗生素：喹諾酮類與其他藥物結(jié)合形成的新抗菌藥頭孢烯頭孢噻肟環(huán)丙沙星頭孢噻肟氟羅沙星將喹諾酮類分子鏈接至噁唑烷酮類、β內(nèi)酰胺類或利福平的分子上，形成新的抗菌藥物4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展47thICAAC專題

具多種作用機(jī)制的抗生素：喹諾酮類與其他藥物結(jié)合形成的新抗菌藥

優(yōu)點(diǎn)具多重作用機(jī)制抗菌活性增強(qiáng)對(duì)耐藥菌有效不易誘導(dǎo)耐藥對(duì)于β內(nèi)酰胺類與喹諾酮結(jié)合的新化合物，在β內(nèi)酰胺酶的作用下，釋放具活性的喹諾酮類仍可起到殺菌作用4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展47thICAAC專題

具多種作用機(jī)制的抗生素：喹諾酮類與其他藥物結(jié)合形成的新抗菌藥

缺點(diǎn)分子量大，溶解度差生物利用度低穩(wěn)定性較差純度問題毒性因素

4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展抗真菌藥的研發(fā)、上市024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCD96L-AmB97ABLC95特比奈芬制霉菌素兩性霉素B58灰黃霉素氟胞嘧啶72咪康唑酮康唑Year氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬凈01伏立康唑02阿尼芬凈06米卡芬凈02J05US泊沙康唑064.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展米卡芬凈Micafungin

棘白菌素類，抗菌譜與卡泊芬凈相仿蛋白結(jié)合率高（>99％），t1/2?10-15h主要經(jīng)肝臟代謝，少部分由腎臟排出2002年日本上市2005年美國(guó)上市，適應(yīng)證及給藥方案：造血干細(xì)胞移植患者念珠菌感染的預(yù)防，50mg/d靜滴食道念珠菌病的治療，150mg/d靜滴主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、血膽紅素升高及肝功能異常4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展阿尼芬凈Anidulafungin抗菌活性：對(duì)念珠菌屬作用強(qiáng)，對(duì)近平滑和高里念珠菌的作用稍差對(duì)曲霉屬及卡氏肺孢菌有作用對(duì)新形隱球菌、皮炎芽生菌，申克孢子絲菌、毛孢子菌、鐮刀菌屬等作用差t1/2?25.6h2006.2美國(guó)批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證及用法：食管念珠菌感染：首劑100mg，繼以50mgqd靜滴念珠菌血癥、其他念珠菌感染（腹腔膿腫、腹膜炎）：首劑200mg，繼100mgqd靜滴不良反應(yīng)：靜脈炎、頭痛、惡心、嘔吐4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展泊沙康唑(Posaconazole)

為伊曲康唑的衍生物，抗真菌活性優(yōu)于其他所有三唑類藥物，對(duì)球孢子菌屬、組織胞漿菌屬、毛孢子菌屬、接合菌均具抗真菌作用組織分布廣，終末期半衰期為25～31h2006.9美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于骨髓干細(xì)胞移植或腫瘤化療引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的預(yù)防只有口服制劑（口服液40mg/ml），200mgtid,飯后服用不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，皮疹低鉀，血白細(xì)胞、血小板下降肝功能異常與多種藥物存在相互作用4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展泊沙康唑預(yù)防用藥研究

CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59急性髓性白血病(AML)/骨髓增生異常綜合癥(MDS)及粒細(xì)胞缺乏病人(n=602)給藥方案：泊沙康唑口服液，200mgtid氟康唑400mgqd或伊曲康唑200mgbid判斷終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：侵襲性真菌感染或用滿12周次要終點(diǎn)：死亡（任何原因所致）4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展泊沙康唑預(yù)防用藥研究

CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59

侵襲性真菌感染發(fā)生情況泊沙康唑組2％（7/304)vs對(duì)照組8%(25/298)其中侵襲性曲霉感染1%vs7%真菌感染率4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展泊沙康唑預(yù)防用藥研究

CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59

死亡率嚴(yán)重不良事件（SAE）：泊沙康唑6％vs對(duì)照組2％，p=0.01主要不良反應(yīng)事件均為胃腸道反應(yīng)4.抗感染藥物臨床用藥進(jìn)展泊沙康唑預(yù)防GVHD真菌感染

UllmannAJ,etal.NEJM2007;356:335泊沙康唑組氟康唑組P值病例數(shù)301299-侵襲性真菌感染％5.39.00.07侵襲性曲霉感染％2.37.00.006因真菌感染死亡％140.046不良事件％3638嚴(yán)重不良事件％1310泊沙康唑與氟康唑預(yù)防骨髓移植GVHD真菌感染的作用觀察期為入組后至112天抗病毒藥物2000～2004（11個(gè)）作用中文名英文名批準(zhǔn)年份國(guó)家廠家核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（5）恩曲他濱Emtricitabine2003美國(guó)Gilead替諾福韋酯TenofovirDF2001美國(guó)Gilead三韋吉爾Trizivir2000美國(guó)GSKTruvada2004美國(guó)GileadEpzicom2004美國(guó)GSKH