重磅更新全球上線：激酶藥物發(fā)現(xiàn)解決方案

重磅更新全球上線：激酶藥物發(fā)現(xiàn)解決方案SignalChemBiotech：何以不同？SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）的激酶產(chǎn)品以高活性和廣覆蓋著稱，不僅確保抑制劑篩選和分析結(jié)果的可靠性，還通過(guò)不斷擴(kuò)展激酶產(chǎn)品線以及激酶定制服務(wù)，全面滿足各類研究對(duì)激酶的需求。覆蓋90%以上的人類激酶組SignalChemBiotech已成功開(kāi)發(fā)出1100多種高活性重組激酶，包括700+野生型激酶及400+臨床相關(guān)突變體，致力于構(gòu)建全球激酶種類更全的高活性產(chǎn)品庫(kù)。囊括美國(guó)FDA批準(zhǔn)的小分子蛋白激酶抑制劑主要靶點(diǎn)截至2024年9月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)82種小分子蛋白激酶抑制劑，主要靶向50余種激酶。SignalChemBiotech生產(chǎn)的高活性激酶，涵蓋了FDA批準(zhǔn)的激酶藥物主要靶點(diǎn)，包括野生型激酶和突變體，支持高選擇性、對(duì)抗耐藥性的下一代激酶抑制劑開(kāi)發(fā)等前沿研究。深耕酶領(lǐng)域二十多載SignalChemBiotech是一家位于加拿大大溫哥華地區(qū)的生物科技公司，于2024年成為義翹神州全資子公司，專注于研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品。SignalChemBiotech成功建立了擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生產(chǎn)和質(zhì)量控制平臺(tái)，為高質(zhì)量的生物活性酶蛋白開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，為科學(xué)家提供從基礎(chǔ)研究到藥物發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)的酶產(chǎn)品。SignalChemBiotech始終堅(jiān)持“激酶活性為王”，引領(lǐng)高活性激酶開(kāi)發(fā)前沿和行業(yè)高標(biāo)準(zhǔn)，接下來(lái)讓我們一起探索SignalChemBiotech的激酶藥物發(fā)現(xiàn)解決方案吧！高活性激酶：確保藥物篩選的準(zhǔn)確性在激酶藥物發(fā)現(xiàn)的征途中，靈敏精確的激酶活性檢測(cè)是識(shí)別有效抑制劑的關(guān)鍵，其在極大程度上依賴于高活性的激酶蛋白。SignalChemBiotech憑借自主研發(fā)優(yōu)化的重組蛋白生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)、嚴(yán)格的質(zhì)量控制、超過(guò)20年的高活性激酶生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，確保您在激酶抑制劑篩選中獲得準(zhǔn)確可靠的結(jié)果，有效降低藥物發(fā)現(xiàn)早期階段的風(fēng)險(xiǎn)。Miransertib（ARQ-092）是一種高效的AKT變構(gòu)抑制劑，可抑制Akt1、Akt2和Akt3。通過(guò)對(duì)SignalChemBiotech和競(jìng)品AKT1分析發(fā)現(xiàn)，高活性AKT1（貨號(hào)：A16-10H）能夠得到高質(zhì)量的抑制擬合曲線，計(jì)算出抑制劑的IC50值。而低活性AKT1無(wú)法得出準(zhǔn)確值。SignalChem

AKT1激酶活性檢測(cè)數(shù)據(jù)一站式產(chǎn)品庫(kù)：全面支持化合物分析高質(zhì)量的化合物分析有助于精準(zhǔn)識(shí)別苗頭化合物（Hits），有效推進(jìn)先導(dǎo)化合物（Leads）的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。SignalChemBiotech提供超過(guò)1100種的高活性野生型和突變型激酶、一站式配套底物、檢測(cè)試劑和激酶抑制劑產(chǎn)品庫(kù)，為化合物分析提供全面、關(guān)鍵的工具試劑。此外，SignalChemBiotech還提供高度靈活、定制化且快速高效的化合物篩選和分析服務(wù)，加速您的激酶藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。西安交通大學(xué)的王一理教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)DNA編碼化合物庫(kù)（DEL）篩選獲得一種靶向ROCK2的新型ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑CH-2。ROCK2屬于絲氨酸/蘇氨酸AGC激酶組ROCK家族成員之一，它的積累和活性與記憶喪失密切相關(guān)。本研究通過(guò)分析CH-2對(duì)激酶蛋白R(shí)OCK1（貨號(hào)：R10-11G）和ROCK2（貨號(hào)：R11-11H）抑制作用和動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)CH-2有成為苗頭化合物的巨大潛力，對(duì)ROCK2的IC50值為28nM，并且表現(xiàn)出對(duì)ROCK1/2的高選擇性。CH-1作為一種潛在的ROCK2抑制劑，有望對(duì)神經(jīng)退行性疾病提供新的治療策略，值得進(jìn)一步研究。CH-2對(duì)ROCK蛋白的抑制作用和動(dòng)力學(xué)分析。（A）激酶遷移率實(shí)驗(yàn)表明CH-2對(duì)ROCK2具有濃度依賴性抑制作用，IC50值為28nM；（B）不同濃度CH-2與不同濃度ATP結(jié)合結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CH-2與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到酶的活性位點(diǎn)，說(shuō)明CH-2是一種典型的ROCK2激酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。（圖片源自：doi:10.1016/j.bbrc.2024.149537）400+臨床相關(guān)激酶突變體：助力抑制劑發(fā)現(xiàn)激酶基因突變已被證明在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是癌癥，而激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制之一。對(duì)激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性是實(shí)現(xiàn)癌癥持久緩解或治愈的主要障礙。開(kāi)發(fā)特異性靶向耐藥突變的激酶抑制劑是對(duì)抗耐藥性、延長(zhǎng)癌癥患者生存期的關(guān)鍵策略之一。SignalChemBiotech生產(chǎn)的臨床相關(guān)激酶突變體超過(guò)400種，尤其是EGFR突變體種類齊全，超過(guò)90種。產(chǎn)品包括多種EGFR依賴性耐藥突變，如T790M、C797S、L718Q、G724S、L792X等，涵蓋經(jīng)典Exon19del和L858突變，具有高活性，被廣泛引用于研究文章。中國(guó)科學(xué)院大學(xué)謝華團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)EGFRC797S三重突變的新型第四代EGFR抑制劑HCD3514。HCD3514對(duì)EGFRC797S三重突變（L858R/T790M/C797S和19del/T790M/C797S）以及EGFRT790M雙突變（L858R/T790M和19del/T790M）表現(xiàn)出高選擇性和強(qiáng)效抑制作用，并且在臨床前模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。HCD3514對(duì)EGFR三重突變具有納摩爾級(jí)的抑制作用，且抑制活性高于布加替尼（brigatinib），選擇性是野生型的78倍。（圖片源自：doi:10.7150/jca.77788）高活性激酶：確保藥物篩選的準(zhǔn)確性FDA批準(zhǔn)的激酶藥物中，酪氨酸激酶抑制劑TKIs占據(jù)絕大多數(shù)。耐藥性的出現(xiàn)嚴(yán)重影響激酶抑制劑的長(zhǎng)期療效，如何有效克服其耐藥性一直是TKIs開(kāi)發(fā)面臨的重要挑戰(zhàn)。產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制非常復(fù)雜。相較于TKIs原發(fā)性耐藥，TKIs獲得性耐藥更為常見(jiàn)。獲得性耐藥機(jī)制可分為靶點(diǎn)依賴性（on-target）耐藥（例如靶點(diǎn)依賴性突變）和非靶點(diǎn)依賴性（off-target）耐藥。靶點(diǎn)依賴性突變又稱作繼發(fā)性突變，是TKIs獲得性耐藥機(jī)制中最常見(jiàn)的一種，包括看門(mén)突變（gatekeepermutations）、溶劑前沿突變（solvent-frontmutations）以及共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)突變（covalentbindingsitemutations）等。深入理解耐藥機(jī)制是開(kāi)發(fā)新型藥物和突破耐藥瓶頸的首要前提。SignalChemBiotech提供多種激酶突變體，覆蓋眾多靶點(diǎn)依賴性突變。這些高活性激酶突變體產(chǎn)品被廣泛應(yīng)用，全面支持激酶抑制劑耐藥機(jī)制研究以及對(duì)抗耐藥性的下一代激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)。NVL-520（Zidesamtinib）是一種新型腦滲透性ROS1選擇性抑制劑，于2024年獲得FDA突破性療法稱號(hào)，用于治療既往至少接受過(guò)2種ROS1TKI治療的轉(zhuǎn)移性ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。CancerDiscovery報(bào)道了NVL-520在一例患IV期肺腺癌和多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的65歲患者的臨床前研究結(jié)果。發(fā)現(xiàn)NVL-520可有效抑制多種ROS1融合和耐藥突變，對(duì)ROS1G2032R（貨號(hào)：R14-12BG）的選擇性遠(yuǎn)高于原肌球蛋白受體激酶TRK，并具有良好的腦滲透性。采用PhosphoSens檢測(cè)方法測(cè)定了6種ROS1抑制劑對(duì)ROS1和ROS1G2032R的抑制活性。NVL-520對(duì)野生型ROS1表現(xiàn)出亞納摩爾級(jí)的抑制活性、對(duì)ROS1G2032R的抑制活性達(dá)到個(gè)位數(shù)納摩爾級(jí)，效力相較其他抑制劑有顯著提升。（圖片源自：doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0968）激酶藥物發(fā)現(xiàn)解決方案二十多年來(lái)，SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）開(kāi)發(fā)了高活性激酶產(chǎn)品庫(kù)，并提供高度定制化的酶蛋白和檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)服務(wù)，以及快速高效的化合物篩選和分析服務(wù)，為全球科研以及工業(yè)用戶的激酶研究、藥物發(fā)現(xiàn)提供堅(jiān)實(shí)的支持。探索SignalChem的綜合性激酶藥物發(fā)現(xiàn)解決方案，讓你獲取從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到化合物篩選、分析、優(yōu)化的全方位支持。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。【參考文獻(xiàn)】

Brandon

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TinM.Tunjic,NoahWeber,MichaelBrunsteiner.Computeraideddrugdesigninthedevelopmentofproteolysistargetingchimeras.ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal,