醫(yī)學(xué)教程 第章抗帕金森藥和治療阿爾茲海默病藥

藥理學(xué)藥理學(xué)第十三章

抗帕金森病和

治療阿爾茨海默病藥中國(guó)醫(yī)科大學(xué)王爽第一節(jié)

抗帕金森病藥錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，典型的癥狀為:

靜止震顫

肌肉僵直

運(yùn)動(dòng)遲緩

姿勢(shì)反射受損帕金森病（Parkinsondisease，PD）帕金森病的發(fā)生是由于紋狀體內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性引起的。

多巴胺缺失假說(shuō)DA基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)尾核殼核DAACh脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)AChDA興奮抑制AChDADAACh基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性，造成黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生帕金森病的肌張力增高癥狀。病變部位1.

左旋多巴或DA受體激動(dòng)藥可顯著緩解震顫麻痹的癥狀。

2.

破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶和長(zhǎng)期應(yīng)用DA受體拮抗藥可致震顫麻痹。

事實(shí)支持：氧化應(yīng)激-自由基假說(shuō)DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2+和OH-兩種自由基，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能。黑質(zhì)線粒體中呼吸鏈的復(fù)合物I活性降低，抗氧化物消失，無(wú)法清除自由基，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺受體分類：

亞型

分布D1類受體

D1

紋狀體、新皮質(zhì)（興奮性作用）D5

海馬、下丘腦D2類受體

D2

紋狀體、黑質(zhì)致密部、垂體（抑制性作用）D3

嗅結(jié)節(jié)、伏隔核、下丘腦

D4

額皮質(zhì)、髓質(zhì)、中腦重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，藥物分為：

帕金森病的治療擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥帕金森病治療策略DA+藥物ACh增強(qiáng)DA的功能：AChDA藥物拮抗ACh的功能：DA+藥物ACh藥物聯(lián)合用藥：目的：

增加腦內(nèi)多巴胺含量，增強(qiáng)黑質(zhì)－紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)的作用。一、擬多巴胺類藥多巴胺前體藥物多巴胺受體激動(dòng)劑左旋多巴的增效劑左旋多巴溴隱亭倍高利特卡比多巴芐絲肼司來(lái)吉蘭左旋多巴（levodopa,L-dopa），為酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體物。左旋多巴1.外周組織脫羧，轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?。進(jìn)入腦內(nèi)僅1～3％左右轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮治療作用。

2.同時(shí)合用外周脫羧酶抑制劑，增加進(jìn)入腦內(nèi)左旋多巴濃度。

【體內(nèi)過(guò)程】治療帕金森病

1.對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年老患者效果較差。

2.

奏效慢，用藥2～3周后出現(xiàn)體征的改善，1～6個(gè)月后才獲得最大療效。

【臨床應(yīng)用】能使肝昏迷患者的意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，故不能根治。治療肝昏迷【不良反?yīng)】胃腸道反應(yīng)1234心血管反應(yīng)異常不隨意運(yùn)動(dòng)：“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象精神障礙不良反應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制1.外周經(jīng)脫羧而形成的大量DA，可引起胃腸道、心血管方面的不良反應(yīng)2.腦中DA增加會(huì)影響到中樞其他多巴胺神經(jīng)通路的活動(dòng)3.第三腦室內(nèi)DA大量增加時(shí)，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成NA卡比多巴（carbidopa）特點(diǎn)：1.外周多巴脫羧酶抑制劑（不易通過(guò)血腦屏障）。

2.與左旋多巴按1：10的劑量合用，既提高療效，又減少副作用。

3.單用無(wú)效。與左旋多巴合用優(yōu)點(diǎn)：1.減少左旋多巴劑量；2.明顯減輕或防止左旋多巴對(duì)心臟的毒性作用；3.在治療開(kāi)始時(shí)能更快達(dá)到左旋多巴的有效治療濃度。二、中樞抗膽堿藥苯海索（benzhexol）通過(guò)阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差。治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。第二節(jié)

治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease，AD）AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年性癡呆最常見(jiàn)的類型。病理特征：β-淀粉樣蛋白為核心的老年斑神經(jīng)元胞體中的神經(jīng)纖維纏結(jié)膠質(zhì)細(xì)胞增生活化及神經(jīng)元丟失抗AD的藥物主要分類：1.膽堿酯酶抑制藥：他克林等；2.谷氨酸受體拮抗藥：美金剛；3.腦代謝激活藥：腦活素等；4.神經(jīng)保護(hù)藥：丙戊茶堿等；5.抗氧化藥：銀杏葉提取物；6.鈣通道阻滯藥：尼莫地平等；7.其他處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的新型抗AD藥物多奈哌齊多奈哌齊（donepezil）是第二代的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，增加腦內(nèi)ACh含量，增強(qiáng)腦細(xì)胞功能。用于輕、中度AD治療的藥物。不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣。加蘭他敏加蘭他敏（galantamine）是第二代可逆性中樞AChE抑制藥。本藥2001年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，目前在許多國(guó)家加蘭他敏被推薦為治療輕、中度AD的首選藥物。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為治療早期（2～3周）可有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，稍后即消失。治療劑量偶