藥品風險管理計劃范例

1A(商品名)風險管理計劃版本生效時間YY年MM月DD日YY年MM月DD日YY年MM月DD日(說明主要修訂理由)風險管理計劃摘要產(chǎn)品信息商品名(中/英文)A(商品名)活性成分(中/英X中國批準上市時間2中國獲批適應(yīng)癥癌(與說明書一致重要的已識別風險風險2:肺炎風險3:QTc間期延長重要的潛在風險風險1:腎囊腫風險2:水腫風險3:白細胞減少癥風險4:神經(jīng)病變重要的缺失信息人群1:肝功能損傷患者人群2:腎功能損傷患者人群3:老年患者人群4:兒童患者人群5:妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6:服用CYP3A抑制劑/誘導劑、P糖蛋白底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7:長期接受治療的患者額外的藥物警戒活動活動1:3肝功能損傷患者/腎功能損傷患者/老年患者/長期接受治療的患者活動2:QTc間期延長在A005患者中進行的亞組研究活動3:QTc間期延長研究A014.活動4:研究A001,修訂#17活動5:肝功能損傷患者研究A012活動6:腎功能損傷患者研究(A020)活動7:與CYP3A抑制劑，誘導劑，底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A001修訂#18活動8:4與CYP3A抑制劑，誘導劑，底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A035上市后有效性研究不適用措施1:制定患者信息手冊使患者用藥者了解■■癌和X治療，包括不良藥物反應(yīng)和同X相關(guān)風險。它將解決所有相關(guān)不良藥物反應(yīng)，并著重關(guān)注視覺障礙和QTc間期延長。此外還計劃納入肺炎和肝臟毒性相關(guān)信息。措施2:準備制定治療指南考慮使其他專職醫(yī)務(wù)人員(例如全科醫(yī)師)了解X治療的相關(guān)方面。中國注冊申請獲批時間批準文號略商品名(中/英文)活性成分(中/英X規(guī)格與劑型適應(yīng)癥癌(與說明書一致)推薦劑量X推薦給藥方案為250mg口服，每日兩次，持續(xù)用藥。只要患者能夠從治療中得到臨床獲益就繼續(xù)治療。無論是否進食，都可以服用X。膠囊應(yīng)該被整粒吞服。如果漏服了一劑X,則應(yīng)該在患者記起時盡快服用，但是在距離下一次給藥時間不足6小時的情況下，患者不應(yīng)該服用漏服劑量?；颊卟粦?yīng)該為了彌補漏服劑量而在同一時間服用2劑藥物。劑量調(diào)整可能需要根據(jù)個體安全性和耐受性中斷給藥和/或減少劑5量。如果有必要減少劑量，則應(yīng)該根據(jù)個體安全性和耐受性將X的劑量減少至200mg,每日口服兩次，如果有必要進一步降低劑量，則減少到250mg,每日口服一次。是否有條件批準不適用全球首次獲批時間備注不適用2.安全性概述2.1安全性概述匯總重要的已識別風險風險2:肺炎風險3:QTc間期延長重要的潛在風險風險1:腎囊腫風險2:水腫風險3:白細胞減少癥風險4:神經(jīng)病變重要的缺失信息人群1:肝功能損傷患者人群2:腎功能損傷患者人群3:老年患者人群4:兒童患者人群5:妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6:服用CYP3A抑制劑/誘導劑、P糖蛋白底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7:長期接受治療的患者62.2目標適應(yīng)癥流行病學癌的發(fā)生率分別為87.3和55.4/100,000。在歐洲，男性和女性的發(fā)生率分別為83/100,000和46/100,000,提示男性的發(fā)生率略高的趨勢(在整個文人的■■癌發(fā)生率高于其它種族群體。對于■■癌的■■癌組織學亞型，歐洲國家中，男性和女性的發(fā)生率分別為3.5-26/100,000和1.1-18/100,000,女性的發(fā)生率始終低于男性。流行率。在單項亞洲研究中，一般■■癌患者間，■■突變的流行率為4.9%。在世界■■癌群體中，■■重排率為1.4%—13.5%;流行率估計值略高可能是由于與■■相關(guān)的關(guān)鍵臨床和人口統(tǒng)計學特征的預篩選所致。在■■癌■■癌亞群體中，■■突變流行率為0.45%-18.0%。在一定程度上，該范圍的寬度可能是由于文獻中未見■■癌群體的存活率估計值。對于總體■■癌患者，意大利研究中1年存活估計值為89%,美國男性患者和女性患者則分別為51%和60%。比利時研究報告粗略2一年存活率大約為30.8%。粗略5年存活率估計值為15-66%,在I計值分別為51%和60%,■■男性和女性的存活率中位數(shù)的特點與相同，女性中所觀察到的存活時間(1.4年)長于男性(1年)。在涉及幾十年內(nèi)若干歐洲國家■■患者的大型研究中，在診斷1年后以及對于患者中的年輕組而除了70和以上患者(它們的存活率隨著時間的延長而穩(wěn)步上升),在整個時間內(nèi)，這為38.9%-64.9%,■■癌患者的存活率較好?！觥霭┑摹觥霭﹣喗M5年存活率為18%-28%,某些跡象表明這些比率隨著時間的延長而增加。7Pubmed數(shù)據(jù)庫進行了主要文獻和綜述文章(報告被認為與■■相關(guān)的5種常見合并癥的流行率和死亡率：慢性呼吸疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支氣管炎),外周血管疾病(PVD),心血管事件(包括心血管死亡，非致命性心肌梗死(MI),非致命性休克和充血性心衰)、糖尿病和人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染)進行了檢索。由于■■的流行病學數(shù)據(jù)非常有限，故將這些檢索拓寬，以包括■■患者。同時，因為文獻提示多數(shù)■■患者患有■■癌，故也回顧分析了專門報告■■癌1癌患者合并的研究。(此處將詳細檢索結(jié)果略去，申辦方提交正式文件時應(yīng)包含)無X暴露時，■■人群中與11種重要已確認和潛在風險相關(guān)的發(fā)生率、流行延長、心動過緩和視覺障礙。感興趣的潛在風險為腎囊腫、白細胞減少癥、神經(jīng)病NationalLibraryofCongressEntrd數(shù)據(jù)庫中■■突變的■■患者中這些風險的背景流行病學方面的文獻時，拓寬文獻檢索以包括所有■■患者。同時也總結(jié)(如果有)了■■癌患者中這些風險的數(shù)群體隨機臨床試驗(未涉及X)的安慰劑組或治療組也進行了回顧分析并予以總結(jié)。率。(此處將詳細檢索結(jié)果略去，申辦方提交正式文件時應(yīng)包含)2.3重要的已識別風險肝臟毒性MedDRA術(shù)語：·肝臟相關(guān)的檢驗結(jié)果、體征和癥狀(狹義標準化MedDRA查詢詞[SMQ])膽汁淤積和肝源性黃疸(狹義SMQ)·非感染性肝炎(狹義SMQ)·肝功能衰竭，肝纖維化和肝硬化以及其他肝功能損害相關(guān)病癥(狹義SMQ)認定為風險機制：通過CYP3A的肝臟代謝是X消除的主要途徑。8重要已識別風險的原因非臨床數(shù)據(jù)：在大鼠、家犬和猴子中，X給藥長達3個月，未觀察到肝酶升高(ALT、AST和/或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)[GGT])的組織學相關(guān)性。在大鼠和家犬中證明了隨X觀察到的肝酶升高具有可逆性。1、目標適應(yīng)癥特征：沒有報告非小細胞肺癌患者中肝臟毒性流行率的研究。在臨床試驗中，一般肝臟毒性的發(fā)生率范圍為0%到28.6%,細胞溶解性肝臟毒性和膽汁淤積性肝臟毒性以及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的比率也處于此范圍內(nèi)。更大范圍的發(fā)生率范圍可見于堿性磷酸酶升高(0%至53%,1級毒性的發(fā)生率較高)、轉(zhuǎn)氨酶升高(0%至40%)、膽紅素升高(0%至40%,在一個單項IV期■■癌的■■聯(lián)合■試驗中的發(fā)生率不同尋常的高，為98.1%)、血清轉(zhuǎn)氨酶升高(0%至43.8%,1或2級毒性的發(fā)生率較高)。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■患者：N=588):●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有肝臟毒性的全因AE數(shù)目丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升36(6.1)18(3.25(4.3)5(0.9)升高7)肝功能異常2(0.3)1(0.2)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高2(0.3)0細胞溶解性肝炎00AE總數(shù)00002(0.0100000000000000●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有肝臟毒性的治療相關(guān)性AE的數(shù)9目(%)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升30(5.1)1720(3.4)4(0.771(1AE總數(shù)95(16.2)●研究A001和A005中可能兼有肝臟毒性的全因AE的結(jié)果匯總表(數(shù)目風險已康復未康復'總計(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果。因為樣本量小，所以不適用于使用置信區(qū)間。不過，可能兼有肝臟毒性的治療相關(guān)性AE很常見，發(fā)生率為16.2%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：未識別到特殊的風險群體或風險因素。可預防性：尚未明了哪些患者在使用X治療期間發(fā)生肝臟毒性的風險可能增加。所有患者都應(yīng)該每月測定一次轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平，出現(xiàn)臨床指征時增加測定肝酶升高患者中的X劑量下調(diào)：在3-4級ALT或AST升高(≤1級膽紅素)的情況下，中斷X給藥，直到恢復到≤1級或基線后再繼續(xù)用藥，200mg,每日兩次。在2-4級ALT或AST升高且同時發(fā)生2-4級總膽紅素升高(無膽汁淤積或溶血)的情況下，X永久停藥。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響X暴露后，有些患者可能會發(fā)生顯著性肝功能檢測結(jié)果(LFT)升高。主要通過要求永久停藥(患者無法從X獲益)的頻率以及住院治療和危及生命的或致死性肝臟毒性病例的出現(xiàn)頻率確定X相關(guān)性肝臟毒性對公眾健康的影響。肺炎MedDRA術(shù)語：間質(zhì)性肺疾病(狹義和廣義)SMQ認定為重要已識別風險的原因風險機制：尚未明了肺炎的潛在機理與X用藥之間是否相關(guān)。非臨床數(shù)據(jù)：在X給藥3個月的大鼠肺中觀察到泡沫狀巨噬細胞，歸因為磷脂質(zhì)病。該觀測結(jié)果具有可逆性，不視為不良結(jié)果。在安全性藥理學或毒性研究中未識別到其他呼吸效應(yīng)。發(fā)生率范圍為每1000人-周1.7到4.5例。回顧性綜述報告的發(fā)生率估計值范圍為2.7%至13.3%。4項隨機試驗中接受安慰劑治療的癌患者發(fā)生間質(zhì)性肺病類事件的比率范圍為0.2%至3.0%。在臨床試驗中接受化療或放射治療的■■癌患者中，肺3.0%至47.0%。發(fā)生率估計值較高，與放射治療相吻合，3項患者接受放射治療的研究中，肺炎發(fā)生率估計值分別為23.1%、37.1%和47.0%。另一個高發(fā)生率估計值(34.5%)涉及一項只有12例患者的劑量遞增試驗。去除這些研究之后，肺炎發(fā)生率降低，估計范圍為3.0%至15.0%。上述描述性流行病學研究中估計的間質(zhì)性肺部疾病類型事件發(fā)生率范圍為2.5%至10.7%。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■■患者；N=588):·按嚴重程度(CTCAE級別)給出的兼有肺炎的全因AE數(shù)(%)MedDRAPT1級2級3級4級5級總計急性呼吸窘迫綜001(0.2)1(0.2)02(0.3)合征AE總數(shù)16(2.7%)來源：表.1*致死性病例報告為SAE(病例2010014601,研究A005,PID10●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有肺炎的治療相關(guān)性AE的數(shù)目AE總數(shù)9(1.5)*致死性病例報告為SAE(病例2010014601,研究A005,PID10211001)·研究A001和A005中可能兼有肺炎的全因AE結(jié)果匯總表(數(shù)目[%])風險已康復未康復"總計(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果。因為樣本量小，所以不適用于使用置信區(qū)間。不過，可能兼有肺炎的治療相關(guān)性AE常見，發(fā)生率為1.5%3、識別和分析相關(guān)危險因素：在接受X給藥的患者中，目前沒有發(fā)生肺炎的任何已知風險群體或風險因素。正在使用X進行治療時可能使肺炎風險增加的相關(guān)因素包括先前存在的肺病史，既往或合并使用已知具有肺毒性的藥物[抗生素(呋喃妥因，兩性霉素B,米諾環(huán)素);化療藥物(博萊霉素，氨甲喋呤，環(huán)磷酰胺);抗心律失常藥(胺碘酮)]、放射治療、免疫抑制導致肺炎(細菌，病毒，真菌，或肺病易感人群、自身免疫性疾病(全身性紅斑狼瘡，類風濕關(guān)節(jié)炎等)、職業(yè)性暴露(煙霧，灰塵，硅氧烷，石棉)以及其他因素。此外，潛在惡性腫瘤，特別是淋巴管轉(zhuǎn)移瘤，也可能增加肺炎的風險，額外混淆診斷可預防性：沒有可以減少X相關(guān)性肺炎的發(fā)病率或降低嚴重程度的任何已知預防措施。同時也不能預測哪些患者可能發(fā)展為肺炎，無論是否伴有發(fā)熱，迅速識別新的或加重咳嗽、缺氧癥、呼吸困難都可能最大限度地降低肺炎的嚴重程度。在展、其他肺部疾病感染或輻射效應(yīng)的患者應(yīng)該永久停用X。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響使用X治療的患者可能會發(fā)生肺炎。認為潛在的公眾健康影響微乎其微。MedDRA術(shù)語：·扭轉(zhuǎn)型室性心動過速/QT間期延長(狹義和廣義)SMQ認定為重要已識別風險的原因風險機制：X抑制hERG鉀電流，IC20和IC50分別為0.3μM(135ng/mL)和1.1μM495ng/mL)。這個藥物除了對hERG鉀通道有作用之外，還已經(jīng)知道了它是一種鈣離子通道拮抗劑，表明X是一種混和離子通道阻滯劑。非臨床數(shù)據(jù)：臨床前毒理學表明使用X可能會導致心率減少、血壓下降和心肌收縮力下降，以及左心室舒張末壓(LVEDP)降低。對心電圖(ECG)參數(shù)可能的影響為PR、QRS和QT間期增加。1、目標適應(yīng)癥特征：■■患者中QTc間期延長的流行率沒有公開發(fā)表的資料。已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗資料顯示接受化療和/或凡德他尼治療的患者中QTc間期延長的發(fā)生率為8.1%到39.6%。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■患者；心電圖QT間期延長43310●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有QTc間期延長的與治療相關(guān)性AE數(shù)(%)MedDRAPT1級2級3級合計心電圖QT間期延長3(0.5)328(1.暈厥0033(0.(0.5)5)·在研究A001和A005中伴有QTc間期延長的全因AE的結(jié)果總結(jié)(人數(shù)已康復24(4.1)未康復"(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果因為樣本量小，所以置信區(qū)間不適用。然而，治療相關(guān)性AE伴有可能的QTc間期延長很常見，發(fā)生率為1.9%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：未識別出特定的使患者易于發(fā)生有癥狀的QTc間期延長的風險因素。但是，因為血藥濃度和QTc間期延長之間有相關(guān)關(guān)系，所以有可能體重較輕的患者比體重較重的患者的QTc增加更多。這是否也增加了有癥狀的QTc間期延長的風險仍不清楚。基于已知的QTc間期延長的一般風險因素，用X治療時，可能伴隨著發(fā)生QTc間期延長的風險增加的患者因素包括已經(jīng)存在的一些病癥，如長QT綜合癥、心率失常史、電解質(zhì)紊亂、心臟局部缺血和同時使用了可能導致QTc間期延長的藥物?？深A防性：在使用了X后哪些患者發(fā)生有癥狀的QTc間期延長的風險增加仍不清楚。沒有特定的預防措施來降低用X治療的患者的QTc間期延長的發(fā)生率或減c間期延長，應(yīng)停止使用X,直到恢復至小于等于1級，或恢復到基線。然后可以再開始治療，劑量為200mg,口服，每日兩次(如果復發(fā)，mg每日一次)。一旦出現(xiàn)四級QTc間期延長，應(yīng)永久停止使用X。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響在使用X后，一些患者會出現(xiàn)QTc間期延長。QTc間期延長會導致嚴重心律失常(扭轉(zhuǎn)型室性心動過速),這會導致死亡。心動過緩MedDRA術(shù)語：PT編碼10006093;心動過緩認定為重要已識別風險的原因風險機制：盡管拮抗劑的效應(yīng)是未知的，但是人類心房中的5-HT4受體與心動過速有關(guān)。對于心率的影響也與X對于多巴胺攝取轉(zhuǎn)運器的抑制作用有關(guān)。應(yīng)。在大于等于84ng/mL的劑量(未結(jié)合的；大于等于人類250mgBID給藥后未結(jié)合的峰濃度的2.2倍)下觀察到心率降低，可能與5-HT4受體拮抗作用有關(guān)。1、目標適應(yīng)癥特征：■■患者中心動過緩的流行率沒有公開發(fā)表的資料。在■■患者中進行的四個臨床試驗中，心律失常的發(fā)生率為3.8%到25%。在一個38名土耳其■■化療的患者中進行的一個單獨的試驗報告了竇性心動過緩的發(fā)生率為5.3%到10.5%,不論治療方式。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■■患者；N=588):·按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有心動過緩的全因AE數(shù)(%)心動過緩竇性心動過緩AE合計82級203級00合計8數(shù)(%)AE合計20●在研究A001和A005中伴有心動過緩的全因AE的結(jié)果總結(jié)(人數(shù)心動過緩已康復未康復24(4.1)(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果因為樣本量小，所以置信區(qū)間不適用。然而，治療相關(guān)性AE伴有可能的心動過緩很常見，發(fā)生率為3.4%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：未識別出特定的使患者易于發(fā)生心動過緩的風險群體或風險因素。但是，先前有過心動過緩、竇房結(jié)功能障礙、房室傳導障礙、以及同期使用了影響心率的藥都會增加心動過緩的風險。可預防性：在使用了X后哪些患者發(fā)生心動過緩的風險增加仍不清楚。沒有預防措施來降低用心動過緩的發(fā)生率或減緩其嚴重程度。心動過緩通常是沒有癥狀的。如果診斷出有癥狀的心動過緩，應(yīng)中止使用X,或減少用量，或不再使用，并根據(jù)護理標準采取適當?shù)墓芾泶胧＿@些措施可能包括調(diào)整合并用藥的劑量。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響對于用X治療的患者的潛在的對公共健康的影響仍未知，但是很可能是非常有限的。使用X后，一些患者也許會出現(xiàn)心動過緩；但是，有癥狀的心動過緩很可能隱含著一個相對罕見的事件。視網(wǎng)膜疾病(窄和寬)SMQPT編碼10013036:復視PT編碼10019099:目暈PT編碼10008795:色視癥認定為重要已識別風險的原風險機制：尚不明確。非臨床數(shù)據(jù)：在大鼠中進行的一項暗適應(yīng)研究中對于視網(wǎng)膜功能的影響進行了觀察。顯示出在暗適應(yīng)中有一個延期；但是，達到暗適應(yīng)的能力不因受影響。1、目標適應(yīng)癥特征：服用X后出現(xiàn)視覺障礙風險增加相關(guān)的風險群體或風險因素仍未知。一般視覺障礙的發(fā)生率為0%到38%,較低級別的視覺障礙的發(fā)生率較高。在一個Ⅱ期試驗的34名化療患者中，所有治療方式下，1/2級視力模糊的發(fā)生率為5%到38%,1/2級視覺障礙的發(fā)生率為5%到31%,復視的發(fā)生率為0%到10%。在一個Ⅲ期試驗的367名化療患者中，所有治療方式下，所有級別的視覺障礙的發(fā)生率為1%(2/187)到2%(4/181)。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的患者；N=588);●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有視覺障礙的全因SAE數(shù)視力損害237(40.3)3(0.5)1241(41.玻璃體漂浮物17(2.9)0017(2.9眼障礙5(0.9)1(0.2)1(0.2)7(1.SAE合計341●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有視覺障礙的與治療相關(guān)性SAE數(shù)(%)視力損害227(38.6)3(0.5)1(0.2)231(393)視覺模糊復視視野缺損玻璃體漂浮物眼障礙目暈黃斑病視敏度降低玻璃體脫離SAE合計000000000000000000000096(1.6211122●在研究A001和A005中伴有視覺障礙的全因SAE的結(jié)果總結(jié)(人數(shù)341(58.治愈341(58.治愈來源；表13.6.13(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果因為樣本量小，所以置信區(qū)間不適用。然而，治療相關(guān)性SAE伴有可能的視覺障礙非常常見，發(fā)生率為55.4%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：服用X后出現(xiàn)視覺障礙風險增加相關(guān)的風險群體或風險因素仍未知?？深A防性：在使用了X后哪些患者發(fā)生視覺癥狀的風險增加仍不清楚。沒有預防措施來降低用視覺癥狀的發(fā)生率或減緩其嚴重程度。出現(xiàn)視覺癥狀通常不需要停藥或減量。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響用X治療的大部分患者在給藥后都會出現(xiàn)輕度的通常為一過性的視覺癥狀。對X導致的視覺癥狀仍未完全描述其特征，但是它們通常被描述為視覺影響的陰影或"條紋",伴有光環(huán)境的變化。對公共健康的潛在影響未明確說明，但是因為這些癥狀不嚴重且持續(xù)時間也不長，所以影響是有限的。出現(xiàn)視覺缺陷的患者會影響安全駕駛或操作機器能力，在不良反應(yīng)持續(xù)時應(yīng)注意。腎囊腫MedDRA術(shù)語：PT編碼10038351:腎膿腫PT編碼10038423:腎囊腫認定為重要已識別風險的原因風險機制：有幾個因素與腎囊腫的發(fā)展有關(guān)。在一個細胞培養(yǎng)模型中，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)在表皮生長因子存在的條件下顯示出有促進囊腫擴大的作用(Neufeld,1992)。肝細胞生長因子(HGF)也起到了突出的作用。HGF參與了多種生物過程，如發(fā)育、組織再生和腫瘤進展。HGF為一種已知的有絲分裂原，對內(nèi)皮細胞、上皮細胞和黑色素細胞起作用(Matsumoto,1992)。HGF為分泌的HGF前體經(jīng)HGF活化劑(HGF-A)活化的產(chǎn)物。HGF-A主要但不是唯一在肝臟中生成，以一個無活性的酶原形式在血液中循環(huán)。在組織受損和炎癥的情況下，做為應(yīng)答，這種酶原可以被凝血酶活化。在腎臟中，HGF在間充質(zhì)細胞、腎小球系膜和間質(zhì)基質(zhì)細胞中表達，而HGF酪氨酸蛋白激酶受體(c—Met)在非間充質(zhì)細胞中表達，如那些腎小管上皮細胞。HGF和c-Met的表達可以介導培養(yǎng)的上皮細胞中的內(nèi)腔形成(Tsarfaty,2002),且HGF和c-Met的共同表達可引起間葉細胞到上皮細胞的轉(zhuǎn)化(Tsubouchi,1992)。Horie,1994發(fā)現(xiàn)HGF存在于腎囊腫中，濃度約為血液中發(fā)現(xiàn)量的近10倍，推測HGF和c-Met的錯亂表達與管狀囊性上皮細胞中的去分化作用和極性消失有關(guān)。而且，他們認為在囊腫中升高的HGF濃度與HGF和c-Met在囊腫壁內(nèi)的共同表達這項發(fā)現(xiàn)提示自身內(nèi)分泌機制促進了囊腫形成。基于它們的發(fā)現(xiàn)，Horie1994提出在HGF/c-Met的信號轉(zhuǎn)導中的藥物介入可為腎囊腫的治療提供新的治療方法。Konda2004發(fā)現(xiàn)患有獲得性腎囊腫疾病(ARCD)的患者中腎小管細胞和囊性上皮細胞中HGF和c-Met的表達增加。發(fā)現(xiàn)HGFmRNA和蛋白以及c-Met蛋白在ARCD相關(guān)的RCC中非腫瘤和腎細胞癌(RCC)區(qū)表達上調(diào)。他們推斷HGF/c-Met通路也許不只促進管狀增生和囊腫形成，而且也促進了腫瘤轉(zhuǎn)化和RCC發(fā)展。看來在腎臟中HGF-A的活性被兩種類型的HGF活化劑抑制劑(HAI-1和HAI-2)從mauchi,2004)。在切除了的RCC組織中，觀察到了HAI表達減少，相對于正常的腎臟中的水平而言HGFRCC組織中被增強。這些發(fā)現(xiàn)具有潛在的意義，因為復合性腎囊腫可與包括多室囊性RCC(MCRCC)在內(nèi)的RCC相關(guān)，而MCRCC代表了RCC的一種亞型，特有規(guī)則的薄囊壁和隔膜。MCRCC通常很少診斷出且只占RCC病例的一小部分(1-3%),并顯示出較低的進行性(Aubert2005;Nassir2002),在用X治療中觀察到了可溶性c-Met呈現(xiàn)劑量依賴進囊腫形成的潛在因素與用X治療的患者中囊腫形確的相關(guān)性仍不清楚。非臨床數(shù)據(jù)：不適用1、目標適應(yīng)癥特征：在醫(yī)學文獻中沒有關(guān)于■■的■■患者發(fā)生腎囊腫或復合性腎囊腫的發(fā)生率或流行率的資料。在研究A001(85),A005(134),和A07(53)的患者中進行的一個內(nèi)部的放射學囊腫的發(fā)生率為4%。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■■患者；N=●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有腎囊腫的全因SAEMedDRAPT一級二級三級合計腎膿腫01012)(0.3)●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的可能兼有腎囊腫的與治療相MedDRAPT一級二級三級合計2)(0.2)(0.3)SAE合計3●在研究A001和A005中伴有腎囊腫的全因SAE的結(jié)果總結(jié)(人數(shù)[%])風險已康復未康復合計(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果腎囊腫很常見，發(fā)生率為0.5%。發(fā)展的風險的特定的風險分組。性別或潛在增加暴露量(由于低體重)是否與腎囊腫的發(fā)展有因果關(guān)聯(lián)仍不清楚。很可能先前患有腎囊腫的患者在使用X時發(fā)生新的(或增大的)腎囊腫的風險增加。在入組A001和A005的患者中，先前患有腎囊腫的患者有57人，其中13人(23%)出現(xiàn)了單純性或復合性囊腫，或兩者并存，而在先前未患有腎囊腫的162名患者中，14人(9%)出現(xiàn)上述情可預防性：在使用了X治療的患者腎囊腫的發(fā)展如何預防仍不清楚。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響用X治療的患者中的腎囊腫的發(fā)展未顯示有顯著的公共健康影響。水腫MedDRA術(shù)語：認定為重要已識別風險的原因風險機制：尚未確定X相關(guān)水腫的發(fā)生機制，盡管其看似c-Met抑制劑的類效應(yīng)(Sharma,2011)。由于缺乏與心功能不全或損傷相關(guān)的不良事件報告，水腫似乎與心功能的惡化不相關(guān)。非臨床數(shù)據(jù)：不適用1、目標適應(yīng)癥特征：在流行病學研究中，■■患者中水腫的發(fā)生率范圍為3%至15%(Eguia,2011;Chang,2010;Schallier,2010;Thomas,2004)。在一項涉及■■、MDM或其他實體瘤(Eugia,2011)患者的研究中，水腫發(fā)生率的估計值較高(13%至15%),在僅涉及■■患者的三項研究中(Chang,2010;Schallier,2010;Thomas,2004)較低(3%至8%)。接受安慰劑治療的■■患者中，任何等級外周水腫事件的發(fā)生率為6%,在一項隨機化3期試驗中3或4級事件的發(fā)生率為1%(That2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的患者；N=588)●按嚴重程度(CTCAE等級)給出的兼有水腫的全因SAE數(shù)(%)不詳結(jié)膜水腫01(0.2)001(0.2)眼睛水腫眼睛腫脹眼瞼水腫面部水腫全身水腫唇部腫脹局部腫脹局部水腫鼻塞水腫外周水腫眼眶周圍水腫咽部水腫面部腫脹蕁麻疹內(nèi)臟水腫喘鳴000000100000200000000000000000000000008.1)1000000●按嚴重程度(CTCAE等級)給出的兼有水腫的治療相關(guān)性AE數(shù)類眼瞼水腫面部水腫全身水腫唇部腫脹局部腫脹水腫外周水腫眼眶周圍水腫面部腫脹蕁麻疹內(nèi)臟水腫1級9001000000103級0000000001(02)總計研究A001和A005中符合水腫的全因SAE的結(jié)果總結(jié)(數(shù)量[%])風險已康復未康復總計(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果由于樣本規(guī)模較小，不適用置信區(qū)間。然而，與可能水腫一致的治療相關(guān)性AE非常常見，發(fā)生頻率為26.0%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：未識別可能造成患者發(fā)生與X治療相關(guān)水腫的特定風險群體或風險因素?？深A防性：尚不明確如何預防X治療的患者發(fā)生水腫。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響X治療的患者中，似乎不存在發(fā)生水腫導致的顯著公眾健康影響件的嚴重程度為1和2級。白細胞減少癥MedDRA術(shù)語：·造血白細胞減少(狹義和廣義)SMQ認定為重要已識別風險的原因風險機制：尚不明了與X相關(guān)的白細胞減少癥潛在機理，但可能與X的c-Met/HGFR活性相關(guān)。非臨床數(shù)據(jù)：動物中，骨髓可被確定為目標器官；對大鼠和猴子給藥X的毒性研究中，可觀察到細胞過少。在犬中，可觀察到總白細胞計數(shù)(WBC)、中性白細胞、淋巴細胞和外周嗜酸性細胞升高；紅細胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白和紅細胞壓積降低。1、目標適應(yīng)癥特征：在■■患者中進行的描述性流行病學研究中，嗜中性白細胞減少癥的發(fā)生率范圍為25.0%至42.5%。這些描述性流行病學研究中■■患者的白細胞減少癥發(fā)生率范圍為0%至85.0%。男性的發(fā)生率趨向于高于女性(男性的范圍為0%至85.0%,女性為2.5%至61.3%)。不存在■■患者中白細胞減少癥流行率的已發(fā)表數(shù)據(jù)。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■■患者；N=588):白細胞減少癥嗜中性白細胞5(0.9)10(1.7)21(0042(7.1)降低5)SAE總計80(13.6)●按嚴重程度(CTCAE等級)給出的可能兼有治療相關(guān)性AE數(shù)量(%)癥淋巴細胞計數(shù)降低中性白細胞計數(shù)降低SAE總計00●研究A001和A005中符合白細胞減少癥的全因SAE結(jié)果總結(jié)(數(shù)量[%])白細胞減少癥已康復未康復總計(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果由于樣本規(guī)模較小，不適用置信區(qū)間。然而，與白細胞減少癥一致的治療相關(guān)性AE非常常見，發(fā)生率為12.1%。(Naito,2008)。然而，在一項接受化療的日本■■患者的回顧性調(diào)查中，女性中重度白細胞減少癥比男性更常見(Yamamoto,2008)。未識別■■患者中白細胞減少癥的其他風險因素；然而，在一些病例中，疾病轉(zhuǎn)移導致的廣泛骨髓浸潤起到了一定作用。可預防性：在X治療期間，尚不明了哪些患者發(fā)生白細胞減少癥的風險增加。在臨床試驗期間，每個療程開始時進行全血細胞計數(shù)，然而，尚未確定檢測的最佳頻率，且根據(jù)單個患者的情況可能存在差別。發(fā)生白細胞減少癥或其他血液學毒性的患者中，應(yīng)中斷、減少或終止X給藥，并根據(jù)標準護理提供適當?shù)奶幚怼τ?級白細胞減少癥，應(yīng)停止X給藥直到已康復至≤2級，然后以相同的給藥方案繼續(xù)給藥。對于4級白細胞減少癥，停止給藥直到已康復至≤2級，然后可以在每日兩次200mg的水平繼續(xù)給藥。如果4級白細胞減少癥復發(fā)，應(yīng)停止給藥直到已康復至≤2級，然后以每日兩次250mg的水平繼續(xù)給藥。如果此外再次復發(fā)4級白細胞減少癥，必須永久終止X給藥。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響發(fā)熱性嗜中性白細胞減少癥時，可能有必要住院治療。MedDRA術(shù)語：外周神經(jīng)病變(狹義和廣義)SMQPT編碼10020568:感覺過敏認定為重要已識別風險的原因風險機制：尚不明了X治療的患者中神經(jīng)病變的潛在機理。觀察到的神經(jīng)病變，性質(zhì)上大部分為外周性。在大鼠組織分布研究中，腦和脊髓中[14C]PF-02341066-衍生的放射性低于量化限(<45ngeq/g組織),表明藥物衍生的放射性未穿透血腦障礙。X同時還是P-糖蛋白，一種血腦屏障外流載體的底物。這些數(shù)據(jù)表明，X不太可能穿過人類的血腦屏障(BBB)。X(每日兩次250mg[BID])治療的■■癌患者中CSF/血漿比值的病例報告，顯示XCSF/血漿比值為0.0026。這正好低于在人類血漿中(fu=0.093)的游離部分(fu),表明X的BBB穿透性較差(Costa等，2011)。文獻報告顯示，P-糖蛋白存在于在CSF的正面，且作為外流底物進入CSF中(Redzic,2011;Doran等，2005;Lin,2008)。因此，預期X的細胞外腦濃度，甚至低于觀察到的較低CSF濃度。非臨床數(shù)據(jù)：在大鼠組織分布研究中，腦和脊髓中[14C]PF-02341066-衍生的放射性低于量化限(<45ngeq/g組織),表明藥物衍生的放射性未穿透血腦障礙。1、目標適應(yīng)癥特征：在一項在227名日本■■患者中進行的回顧性研究中，男性的0、1和2級神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為55.1%、43.5%和1.4%,女性為58.8%、40.0%和1.2%。詳細的文獻摘要和參考文獻參見第1.7節(jié)。不存在關(guān)于■■患者中神經(jīng)病變流行率的已發(fā)表數(shù)據(jù)。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■■患者；N=588)●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的兼有神經(jīng)病變的全因SAE數(shù)(%)外周感覺神經(jīng)病變14(2.4)1(0.2)1(0.2)16(2.7)SAE總計111(18.9)●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的兼有神經(jīng)病變的治療相關(guān)性AE數(shù)(%)感覺異常20(3.4)外周感覺神經(jīng)病變11(1.9)0000000000000000總計外周運動神經(jīng)病變蟻走感肌肉無力皮膚灼熱感SAE總計01(0.2)1(0.2)0來源：表.2研究A001和A005中符合神經(jīng)病變的全因SAE結(jié)果總結(jié)(數(shù)量[%])(a)包含缺失和不詳?shù)慕Y(jié)果.由于樣本規(guī)模太小，不適用置信區(qū)間。然而，兼有神經(jīng)病變的治療相關(guān)性AE常見，頻率為9.9%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：尚不明了X治療的患者中神經(jīng)病變的潛在風險因素?？深A防性：尚不明了X治療期間哪些患者發(fā)生神經(jīng)病變的風險增加。不存在已知預防措施。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響未知X治療患者的潛在公眾健康影響。MedDRA術(shù)語：妊娠終止和流產(chǎn)風險(狹義SMQ)·生育疾病(狹義和廣義)SMQ,PT:母乳喂養(yǎng)期間暴露、經(jīng)由父親暴露、經(jīng)由精子暴露、妊露、時間不明確的胎兒暴露、妊娠前母體暴露、妊娠期間母體暴露重要已識別風險的原因風險機制：尚不明了任何生殖毒性或生育力損害的潛在機理。非臨床數(shù)據(jù)：在非臨床毒性研究中，可觀察到重復給藥對生殖器官的影響。然而，未進行生育力研究和早期胚胎發(fā)育研究，尚不明了任何生殖毒性或生育力損害的潛在機理。1、目標適應(yīng)癥特征：不存在■■患者中生殖毒性發(fā)生率的已發(fā)表數(shù)2、臨床數(shù)據(jù)研究A001和A005(使用X250mgBID治療的患者；N=588):●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的兼有生殖毒性的全因SAE數(shù)(%)自發(fā)流產(chǎn)血精癥月經(jīng)不調(diào)SAE總計0·按嚴重程度(CTCAE級別)給出的兼有生殖毒性的治療相關(guān)性AE數(shù)(%)自發(fā)流產(chǎn)月經(jīng)不調(diào)AE總計0000總計12(0.研究A001和A005中符合生殖毒性的全因SAE結(jié)果總結(jié)(數(shù)量[%D風險已康復未康復"總計(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果由于樣本規(guī)模較小，不適用置信區(qū)間。然而，可能兼有生殖毒性的治療相關(guān)性AE不常見，頻率為0.3%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：生育年齡的患者。可預防性：通過使用適當?shù)谋茉写胧┖?或禁欲直到X末次暴露后90天，可將與生殖毒性相關(guān)的風險降至最低。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響生殖毒性可能潛在地與對公眾健康的顯著影響相關(guān)，因為X暴露的結(jié)果。MedDRA術(shù)語：PT編碼10034972:光敏感性反應(yīng)PT編碼10034970:光敏感性過敏反應(yīng)PT編碼10036087:多形性光疹PT編碼10042496:曬斑認定為重要已識別風險的原因風險機制：X在紫外線A范圍內(nèi)顯示了顯著的吸收率，以及對色素組織，例如皮膚的親和力。在體外光毒性測定中，X被確定為有導致光敏感性的可能性。非臨床數(shù)據(jù)：臨床前體外檢測結(jié)果對人類的相關(guān)性尚不明確。1、目標適應(yīng)癥特征：在醫(yī)療文獻中，不存在■■患者中，以及一般人群中光敏感性發(fā)生率或流行率的數(shù)據(jù)。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005(使用X250mgBID治療的■■患者；N=588):●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的兼有光敏感性的全因SAE數(shù)(%)MedDRAPT光敏感性反應(yīng)曬傷●按嚴重程度(CTCAE級別)給出的兼有光敏感性的治療相關(guān)性AE數(shù)量(%)研究A001和A005中符合光敏感性的全因SAE結(jié)果總結(jié)(數(shù)量[%])風險已康復未康復"總計(a)包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果。由于樣本規(guī)模較小，不適用置信區(qū)間。然而，可能兼有光敏感性的治療相關(guān)性AE頻率較低，為0.2%。3、識別和分析相關(guān)危險因素：尚不明了X治療患者的潛在光敏感性風險因素。對獲益風險/公共衛(wèi)生健康的影響根據(jù)截至目前觀察到的較低數(shù)量和較低嚴重程度的病例，光估計的公眾健康影響。2.5重要的缺失信息尚未在肝功能損傷患者中對X進行研究。進行臨床研究時排除了天冬氨酸氨基存在潛在的惡性腫瘤，則>5.0倍ULN或總膽紅素>1.5倍ULN的患者。肝功能損腎功能損傷患者尚未在腎功能損傷患者或進行血液透析的患者中研究X。臨床研究排除了血清肌酐>2倍ULN的患者。在588例藥物暴露量為X250mgBID的I患者中，只有83人(14.1%)≥1期/2期研究(ADVL0912)正在復發(fā)性或難治性實體瘤和間變性大細胞淋巴潛在X暴露量估計值約為1,709。2011年后，估計每年可能有585例患有1服用CYP3A抑制劑或誘導劑、P糖蛋白底物、質(zhì)子泵抑制劑劑的患者中，X的用藥經(jīng)驗有限。正在進行或計劃進行研究以獲取這方面的遺失信息，包括研究A001第18次修訂版，目的是探討CYP3A抑制劑和誘導劑對X多劑量藥代動力學的影響，研究A035的目的是探討質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑對X藥代動力學的影響使用X進行長期治療的患者使用X進行長期治療的經(jīng)驗有限。對正在進行的以及已完成的研究項目繼續(xù)進行評價將會增加對X潛在長期治療效應(yīng)的了解。預測上市后存在超適應(yīng)癥使用的其他人群存在未批準癌癥適應(yīng)癥的患者(表現(xiàn)為■■和對其它治療無應(yīng)答)或許可給與具有生物學理由或科學證據(jù)支持X的可能超適應(yīng)癥使用的其它腫瘤類型包括■■,而不是X靶標■■部位改變(■■除外),如■■和I細胞淋巴瘤和擴展大B一細胞瘤。公開發(fā)表文獻中報告的其它■■腫瘤包括神經(jīng)母細胞瘤和炎性乳腺癌。除■■以外的X靶標的■■腫瘤部位改變(已經(jīng)報告對其的初步抗腫瘤活性)包括■,■■,以及■■。公開發(fā)表文獻中報告的其它■■腫瘤包括I預計X用于治療非■■患者的風險低。兒科使用目前僅限于研究中一啟動的研究中，包括神經(jīng)母細胞瘤、炎性肌纖維2.6需要進一步評價的風險動過緩)進行真實世界研究；將在肝功能損傷、腎功能損傷、老年患者、長時間接受治療和兒童患者中開展臨床研究(干預性或非干預性)以補充重要缺失信息；將開展臨床研究對合并使用CYP3A抑制劑/誘導劑、質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑對X3.藥物警戒活動3.1常規(guī)藥物警戒活動常規(guī)藥物警戒和風險管理活動是WorldwideSafetyStrategy(WSS)Safety理的定義為全面主動地利用基于科學的方法學對風險進行鑒定、評估、溝通并使其RMC是一個跨部門團隊，通常在藥物研發(fā)2b階段為各候選藥物而設(shè)立，并保RMC為進行中風險管理策略的分享/討論，和安全性問題的預測、分析和答復提供論壇。此委員會負責所有風險討論文檔的準備，尤其是RMP及風險評估和降●通過安全性數(shù)據(jù)定期審查(包括來自臨床試驗、自發(fā)報告、文獻和其他相關(guān)●通過新的流程和工具(例如數(shù)據(jù)捕獲助手)的連續(xù)開發(fā)提高藥物警戒效率，●為定期(例如定期安全性更新報告[PSUR])或臨時實施的安全性審查/分析提供風險管理?！駥σ韵聝?nèi)容進行監(jiān)督：所有在RMP和REMS做出的承諾均已執(zhí)行，對這些EMS文檔的修訂已于上市后生效。RMC不可或缺的一個部門為CoreWorkingGroups(CWG),可能為特定活動(例如上市后監(jiān)督數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)的審查和評估、流行病學活動、標簽問題的考慮或?qū)ΡO(jiān)管部門質(zhì)詢的答復)的管理而設(shè)立。每個RMCCWG都是一個跨職能的團隊，通常由醫(yī)療、藥品安全、風險管理方面的關(guān)鍵人員組成，負責藥品的安全。RMC和RMCCWG是對潛在信號進行審查和做出決定以對符合信號標準的不良事件進行針對性分析和審查的主要論壇。RMC的活動和決策記錄于它們的會議記錄中。用于藥物警戒和風險管理活動的工具包括早期預警安全數(shù)據(jù)庫，■■分析和統(tǒng)計工具(■■),產(chǎn)品專用數(shù)據(jù)捕獲工具，定期安全性報告和定期計劃標簽審查。這些資源為目前申請人使用的安全數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)存儲、檢索和分析能力提供了補充。這些資源包括：●確保不間斷積極及時地對不良事件報告進行采集、處理、隨訪和分析，與遵循安全安全標準操作程序(SOP)為最基礎(chǔ)水平的藥物警戒。這些措施反映了應(yīng)用于所有產(chǎn)品和報告不良事件的常規(guī)安全性監(jiān)測。●強制性研發(fā)階段安全性更新報告(DSUR),定期報告(PR),PSUR,IND年度報告(INDAR)和計劃定期產(chǎn)品審查?！駥τ赬任何指定醫(yī)學事件(DME)報告，將對安全數(shù)據(jù)庫進行定期審查。DME為預先定義的認為有臨床重要性和通常同藥物使用相關(guān)的醫(yī)學事件。此外，對于產(chǎn)品特異性針對性醫(yī)學事件(TME,對X有重要性的事件),將對安全數(shù)據(jù)庫進行定期審查?！駥的安全性特征進行持續(xù)監(jiān)測，包括信號檢測、安全性審查、標簽更新和對監(jiān)管機構(gòu)提出潛在安全性問題的答復。●對涉及X潛在安全性信號的全球出版醫(yī)學文獻進行定期審查。每年準備DSUR和INDAR。PSUR的周期性以歐盟藥品管理法9A卷為依據(jù)。在適當情況下，申請人將同監(jiān)管機構(gòu)商榷以對值得關(guān)注的相關(guān)事件進行討論。3.2額外的藥物警戒活動3.2.1計劃中/正在進行的額外藥物警戒活動活動名稱實施目的和必要性實施計劃關(guān)鍵節(jié)點完成日期條件性批準要求的強制性額外的藥物警戒活動不適用不適用不適用不適用監(jiān)管機構(gòu)要求的強制性額外的藥物警戒活動不適用不適用不適用不適用申辦方承諾/計劃開展的其他上市后藥物警戒活動計劃實施一項多國家批準后數(shù)據(jù)庫監(jiān)測研究(A038)對真實條件下接受X治療的患者中的肝臟毒性/肺炎/QTc間期延長/心動過緩/視覺障礙/肝功能損傷患者/腎功能損傷患者/老年患者/長期安全性進行研究。2018年度作為研究A0為研究A005中符合參與條件的患者)的正在進行中繼續(xù)對X的總體安全性進行監(jiān)測。收集關(guān)于QTc間期延長頻率和嚴重程度的相關(guān)信息，尤其對于癥狀性QTc間期延長。確定高危心電圖亞組研究年第二季度一項3期間、隨機、開放標簽研究，對存在■■基因位點相關(guān)轉(zhuǎn)位或易位事件的既往未經(jīng)治療的癌患者中X相對于■■或的有效性和安全性進行研究。括ECG數(shù)據(jù)年第二季度研究A001,修訂#17(一種■■選擇性酪氨酸激酶抑制劑)1期安全性、藥代動力學和藥效學研究，晚期癌癥患者經(jīng)口給藥。年第二季度研究A012一項1期研究，對肝功能損傷關(guān)于X在晚期癌癥患者中的藥代動力學和安全性影響進行評估。2014年度研究A020一項1期、單劑量、平行分組研究，對X(■■■)在腎功能損傷受試者中的藥代動力學進行評估。2012年10月研究A001,修訂#18■■■(一種■■選擇性酪氨酸激酶抑制劑)1期安全性、藥代動力學和藥效學研究，晚期癌癥患者經(jīng)口給藥(CYP3A抑制劑和誘導季度研究A035一項1期、單劑量給藥、隨機、交叉研究，對健康志愿者中埃索美拉唑關(guān)于X藥代動力學的影響(質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑)進行估季度3.2.2已完成/終止的額外藥物警戒活動