《促甲狀腺素檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023修訂版）》

促甲狀腺素檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）（征求意見稿）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對促甲狀腺素檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對促甲狀腺素檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍促甲狀腺素檢測試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對人血清、血漿、全血或其他體液中的促甲狀腺素(Thyrotropin，ThyroidStimulatingHormone，TSH）進行體外定量檢測的試劑。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測TSH的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標(biāo)記的TSH試紙條、用放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射檢測試劑、新生兒血斑TSH檢測試劑。其他方法學(xué)的TSH檢測試劑，可能部分要求不完全適用或本指導(dǎo)原則所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分補充其他的評價和驗證，但需闡述不適用的理由，并驗證替代方法的科學(xué)合理性。二、注冊審查要點監(jiān)管信息應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的要求提交申請表、術(shù)語縮寫詞列表、產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄、符合性聲明以及其它相關(guān)信息。1.產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)的名稱，如促甲狀腺素；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號中列出。2.分類依據(jù)根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，促甲狀腺激素檢測試劑產(chǎn)品類別為：Ⅱ-3用于激素檢測的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840。3.注冊單元劃分按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》對注冊單元劃分。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。4.產(chǎn)品列表5.關(guān)聯(lián)文件應(yīng)由境內(nèi)（外）申請人提供相關(guān)證明材料和文件、主文檔授權(quán)信（如適用）。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。6.既往溝通記錄在產(chǎn)品申報前，如果申請人與監(jiān)管機構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)內(nèi)容（如適用）。如不適用，應(yīng)當(dāng)明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。7.符合性聲明申請人應(yīng)當(dāng)聲明下列內(nèi)容：7.1申報產(chǎn)品符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和相關(guān)法規(guī)的要求。7.2申報產(chǎn)品符合《體外診斷試劑分類規(guī)則》、《體外診斷試劑分類子目錄》有關(guān)分類的要求。7.3申報產(chǎn)品符合現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并提供符合標(biāo)準(zhǔn)的清單。7.4申報產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)品的清單。7.5保證所提交資料的真實性（境內(nèi)產(chǎn)品由申請人出具，進口產(chǎn)品由申請人和代理人分別出具）。（二）綜述資料主要包括章節(jié)目錄、概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史等內(nèi)容。其中，需注意以下內(nèi)容：1.章節(jié)目錄應(yīng)包括本章的所有標(biāo)題和小標(biāo)題，注明目錄中各內(nèi)容的頁碼。2.概述應(yīng)描述促甲狀腺激素檢測試劑名稱及其確定依據(jù)；該產(chǎn)品屬于Ⅱ-3用于激素檢測的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840；描述申報產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)（如適用），如申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。3.產(chǎn)品描述3.1產(chǎn)品綜述3.1.1描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，包括反應(yīng)原理（如雙抗體夾心法），方法學(xué)（如化學(xué)發(fā)光免疫法、免疫層析法、膠體金法等），測量方法，信號處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。產(chǎn)品組成，主要原材料（如捕獲/標(biāo)記抗體、標(biāo)記物、固相載體等）的來源及制備方法（如為外購，應(yīng)明確生產(chǎn)商名稱及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，校準(zhǔn)品（如有）的制備方法及溯源情況，質(zhì)控品（如有）的制備方法及賦值情況等。3.1.2描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。3.1.3描述不同包裝規(guī)格之間的差異。3.1.4描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）的描述。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體測定予以說明；其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。3.2包裝描述提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。3.3研發(fā)歷程闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。3.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、溯源情況、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間等方面寫明擬申報產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。4.預(yù)期用途4.1預(yù)期用途4.1.1預(yù)期用途：說明產(chǎn)品用于體外定量測定人體樣本中促甲狀腺素的含量，應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿等，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的分析性能研究及臨床研究情況進行確認(rèn)。4.1.2臨床適應(yīng)證：TSH是腺垂體分泌的調(diào)節(jié)甲狀腺功能的激素，無下丘腦-垂體疾病時，血清TSH是反映甲狀腺功能的最敏感指標(biāo)。臨床上主要用于輔助評價垂體-甲狀腺功能。臨床適應(yīng)證應(yīng)鑒別疾病等的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。4.1.3適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應(yīng)進行明確。4.1.4預(yù)期使用者：專業(yè)或非專業(yè)。4.2預(yù)期使用環(huán)境提供申報產(chǎn)品預(yù)期使用的地點及可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）等。5.申報產(chǎn)品上市歷史提供申報產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）。6.其他需說明的內(nèi)容除申報產(chǎn)品外，還需提供檢測系統(tǒng)的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨立軟件等的基本信息，并說明其在檢測中發(fā)揮的作用。對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證/備案證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。（三）非臨床資料1.章節(jié)目錄應(yīng)包括本章的所有標(biāo)題和小標(biāo)題，注明目錄中各內(nèi)容的頁碼。2.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料。應(yīng)符合GB/T42062《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。3.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號以備查。4.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告4.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強制性標(biāo)準(zhǔn)。對于強制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請人應(yīng)當(dāng)提出不適用強制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供經(jīng)驗證的證明性資料。4.2產(chǎn)品技術(shù)要求按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。申報試劑如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，申請人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出檢測要求。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標(biāo)和檢驗方法。產(chǎn)品各性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY/T1218《促甲狀腺素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒》的要求。如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)，不同方法學(xué)的產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)方法學(xué)特點制訂不同的性能指標(biāo)。4.3主要性能指標(biāo)該產(chǎn)品作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量(如適用)、空白限和/檢出限、正確度/準(zhǔn)確度、線性區(qū)間、精密度、特異性等；如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)和檢驗方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述，如：外觀、裝量（如適用）、均勻性、預(yù)期結(jié)果等。不同方法學(xué)的產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)方法學(xué)特點制訂不同的性能指標(biāo)。4.4產(chǎn)品檢驗報告在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢驗。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：4.4.1申請人出具的自檢報告。4.4.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。5.分析性能研究申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進行的所有性能評估驗證的研究資料，對于每項分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。有關(guān)研究背景信息也應(yīng)在資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格、批號和臨床樣本來源等。分析性能評估的試驗方法可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》和YY/T1789《體外診斷檢驗系統(tǒng)性能評價方法》系列標(biāo)準(zhǔn)。分析性能評估時應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、試驗用樣本來源及定值方法等。用于分析性能評估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進行樣本采集、處理、運輸和保存。如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進行分析或驗證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進行分析性能評估。5.1樣本穩(wěn)定性申請人應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進行詳細描述。5.2適用的樣本類型如果試劑適用于多種樣本類型，應(yīng)采用合理方法對每種樣本類型及添加劑（如抗凝劑）進行適用性的研究確認(rèn)。對于不同的樣本類型應(yīng)分別提交相應(yīng)的分析性能評估資料。如產(chǎn)品適用于血清、血漿和全血，可采用同源比對驗證樣本的可比性和各種抗凝劑的適用性。5.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）應(yīng)明確申報產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。參照GB/T21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》、YY/T1709《外診斷試劑用校準(zhǔn)物測量不確定度評定》提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機型上進行賦值和驗證的資料）。同時，至少應(yīng)對校準(zhǔn)品的正確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預(yù)期結(jié)果）以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進行性能評估。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。5.4正確度/準(zhǔn)確度對正確度/準(zhǔn)確度的評價，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對、回收試驗等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。5.4.1使用參考物質(zhì)的正確度評價。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進行正確度評價。建議采用2～3個水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。進行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。5.4.2方法學(xué)比對采用參考測量程序或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對方法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏差估計，進行申報試劑的準(zhǔn)確度評價。臨床樣本的選擇應(yīng)盡可能覆蓋申報試劑的檢測范圍并盡量均勻分布。比較兩種方法之間的偏倚，如果偏倚在申請人給定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩種測定系統(tǒng)對樣本的測定結(jié)果基本相符。擬申報試劑與比對試劑相比，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會產(chǎn)生差異結(jié)果。在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和比對試劑進行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意適用機型、質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。如條件允許，建議與具有相同溯源性的分析系統(tǒng)作比對。樣本盡可能使用新鮮樣本。5.4.3回收試驗將標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進行檢測。標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。每個濃度應(yīng)進行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值計算回收率。5.5精密度精密度一般包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。精密度評價主要包括以下要求：5.5.1對可能影響檢測精密度的主要因素進行驗證，除檢測試劑本身外，還包括分析儀器、操作者、地點、時間、檢測輪次和試劑批次等。5.5.2設(shè)定合理的精密度評價周期，對批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進行綜合評價。如有條件，申請人應(yīng)選擇不同的實驗室進行重復(fù)試驗以對室間重復(fù)性進行評價。5.5.3用于精密度評價用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物，必要時可進行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測量區(qū)間內(nèi)低、中、高至少3個水平，適用時，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平附近或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。5.5.4精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。5.5.5精密度指標(biāo)可設(shè)置為CV等（如有），申請人應(yīng)對精密度指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。5.6空白限（LOB）、檢出限（LOD）和定量限（LOQ）定量檢測體外診斷試劑對樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法進行檢出能力的研究，如產(chǎn)品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念，應(yīng)提供充分說明。5.6.1空白限和檢出限的建立空白限的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個試劑批次對多個獨立的空白樣本進行重復(fù)檢測不少于3次，并滿足最少測試結(jié)果要求；LoD一般由多個獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進行計算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗方案和統(tǒng)計分析方法。對于空白樣本檢測結(jié)果為零，可采用對多個已知分析物濃度的樣本進行系列稀釋后重復(fù)檢測獲得LoD。5.6.2定量限的建立LoQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本進行評估，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評估可根據(jù)檢測試劑及其應(yīng)用確定其測量條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。5.6.3空白限、檢出限及定量限的驗證LoB，LoD，LoQ的驗證需各選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則建立的LoB，LoD，LoQ得到驗證。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。5.8分析特異性分析特異性受干擾和交叉反應(yīng)的影響。添加干擾/交叉物質(zhì)時，應(yīng)盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品（加入體積不超過5%）或純品。申請人應(yīng)分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)，并對干擾和交叉的程度進行量化。5.8.1交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)驗證物質(zhì)的濃度應(yīng)涵蓋人體生理及病理狀態(tài)下及臨床治療過程中可能出現(xiàn)的最高濃度值。應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗證物質(zhì)的來源、制備、濃度等基本信息。應(yīng)至少驗證與促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）的交叉反應(yīng)情況，其中FSH濃度不低于200mIU/ml，LH濃度不低于200mIU/ml，HCG濃度不低于1000mIU/ml。如無法獲得單純高濃度的樣本，可采用純品物質(zhì)添加到樣本中的方式進行驗證，并將研究結(jié)果在說明書中進行說明。5.8.2干擾物質(zhì)應(yīng)針對可能的內(nèi)源和外源性干擾物進行干擾試驗研究。內(nèi)源干擾物主要涉及血脂、膽紅素、血紅蛋白和白蛋白、類風(fēng)濕因子、異嗜性抗體等，外源干擾物主要包括適用人群血液樣本采集可能用到的抗凝劑、常用藥物及其他可能引入的干擾物質(zhì)，藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。針對不同樣本類型，建議分別進行相應(yīng)的干擾研究。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。如有干擾，應(yīng)確定不產(chǎn)生干擾的最高濃度。申請人亦應(yīng)考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。5.9鉤狀（HOOK）效應(yīng)（如適用）說明不會產(chǎn)生Hook效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個濃度重復(fù)3份，對鉤狀效應(yīng)進行合理的驗證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。6.線性區(qū)間與可報告區(qū)間6.1線性區(qū)間線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9-11個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復(fù)檢測2次。檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。6.2測量區(qū)間測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序步驟中的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。6.3可報告區(qū)間如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間。兩者上限均為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴展測量區(qū)間的下限為測量區(qū)間上限，可報告區(qū)間下限為檢出限。7.穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實驗方案、過程、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。7.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。7.2使用穩(wěn)定性提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率、質(zhì)控周期或校準(zhǔn)和質(zhì)控穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。7.3運輸穩(wěn)定性提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。8.參考區(qū)間應(yīng)詳細說明參考區(qū)間的確定方法或依據(jù)。具體可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》進行建立或驗證。如參考已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)等驗證參考區(qū)間，應(yīng)同時依據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》中“（二）參考區(qū)間的驗證”章節(jié)相關(guān)條件進行驗證，如驗證通過，可直接采用經(jīng)驗證的參考區(qū)間；如驗證不通過，應(yīng)建立參考區(qū)間。如參考WS/T404驗證參考區(qū)間，應(yīng)評估樣本、人群、檢測系統(tǒng)、方法學(xué)及溯源性的適用性。參考樣本應(yīng)明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，樣本選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域等因素的影響，納入的樣本應(yīng)具有代表性。申請人可根據(jù)實際情況進行分組研究，例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。9.其他資料9.1反應(yīng)體系（如需提供）反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等。9.2主要原材料研究資料（如需提供）9.2.1檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關(guān)的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如為申請人外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對固定，不得隨意更換。9.2.2其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如包被板、反應(yīng)緩沖液等，申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若為外購，應(yīng)提供外購方名稱并提交外購方出具的檢驗報告。9.2.3校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。9.3生產(chǎn)工藝研究資料（如需要提供）9.3.1主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。9.3.2產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。9.3.3抗體包被研究：申請人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時間、溫度等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標(biāo)的最佳組合。9.3.4體系反應(yīng)條件確定：申請人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。9.3.5體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。9.3.6不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。9.4三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品的定值記錄。9.5證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。（四）臨床評價資料根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，該項目已列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應(yīng)進行臨床試驗；如預(yù)期用途超出豁免目錄中的描述，也應(yīng)進行臨床試驗。臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標(biāo)注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。下面對促甲狀腺素檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。1.【產(chǎn)品名稱】產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：促甲狀腺素檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類型等內(nèi)容。2.【包裝規(guī)格】應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。（1）包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類型；（2）包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量（如××mL；××人份）；（3）帶有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品應(yīng)明確標(biāo)識；（4）與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致；（5）如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機型，應(yīng)同時明確適用機型。3.【預(yù)期用途】3.1對于檢測試劑第一段詳細說明試劑盒用于體外定量測定人血清/血漿/全血/其他體液中促甲狀腺素的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的臨床研究情況進行確認(rèn)。若用于特殊受試人群的檢測，如孕婦、新生兒等，應(yīng)明確說明。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料和臨床試驗資料支持。第二段說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。3.2對于單獨注冊的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品首段內(nèi)容明確預(yù)期用途及配套使用試劑盒的產(chǎn)品名稱及其注冊人（備案人）。4.【檢驗原理】詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。5.【主要組成成分】5.1說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，明確基質(zhì)的具體名稱、抗原抗體等生物活性材料應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性，涉及到的英文縮寫應(yīng)全部以中文表述。5.2對于多組分試劑應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。5.3對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，應(yīng)列出各組分的產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）；需要但未提供的軟件，列明軟件名稱、發(fā)布版本號、注冊人、注冊證號等信息。若配合使用試劑或軟件正在進行注冊（備案），需注明貨號及注冊證編號（備案編號）:（留空），在完成注冊（備案）后由注冊人（備案人）自行添加相應(yīng)文號。5.4如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。5.5試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，明確基質(zhì)的具體名稱，注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，注明質(zhì)控品的靶值和靶值范圍。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。6.【儲存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。明確各組分的使用穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時長、機載穩(wěn)定性等。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。明確“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標(biāo)簽”的字樣。注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。7.【適用儀器】注明所適用的儀器類型，應(yīng)細化到具體廠家、型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導(dǎo)用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：8.2樣TSH晝夜變化較大，一天變化大約±50%，因此建議采血時間在上午8：00至11：00為宜，如選擇下午采樣，需提醒患者下次也要在下午采樣?？紤]

8.3樣本穩(wěn)定性：明確樣本采集后和處理后的保存條件和期限等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要應(yīng)對高于檢測范圍樣本的稀釋方法進行規(guī)定。9.【檢驗方法】應(yīng)詳細說明實驗操作的各個步驟，包括：

9.1實驗條件：實驗的溫度、濕度、時間、儀器波長等注意事項，檢驗試劑及樣本復(fù)溫等要求。

9.2試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項。

9.3待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項。

9.4明確樣本檢測的操作步驟。9.5校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。對需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。9.6質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測報告。如質(zhì)控不合格應(yīng)采取糾正措施。9.7結(jié)果計算：說明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計算方法。10.【參考區(qū)間】簡述研究使用的樣本類型、樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）、參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計學(xué)方法。若不同樣本類型或性別（年齡等）的參考區(qū)間不同，應(yīng)分別列出。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗結(jié)果的解釋】

對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋：11.1分析異常值出現(xiàn)的可能因素，分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明對何種情況下需要進行確認(rèn)試驗，以及在確認(rèn)試驗時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。11.2超出線性范圍的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。12.【檢驗方法局限性】12.1對有關(guān)假性升高或降低結(jié)果的可能性分析，說明該檢驗方法的局限性，如試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。12.2分析特異性及鉤狀效應(yīng)（HOOK效應(yīng)，如適用）對檢測結(jié)果的影響，結(jié)果應(yīng)量化表示，不應(yīng)使用模糊的描述方式。12.3樣本中的異嗜性抗體可能與試劑中的成分結(jié)合、干擾試驗結(jié)果，對于經(jīng)常接觸動物或動物血清制品的人群，應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的異常干擾結(jié)果。12.4建議不使用含有熒光素的樣品。熒光素水平>0.24μg/mL可降低本試驗結(jié)果。研究表明，接受視網(wǎng)膜熒光血管造影的患者在治療后48-72小時內(nèi)體內(nèi)保留大量的熒光素。13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：線性區(qū)間、準(zhǔn)確度/正確度、精密度、分析特異性、臨床評價結(jié)果、校準(zhǔn)品/質(zhì)控品性能（如適用）等適用項目的研究方法和結(jié)果。14.【注意事項】建議包括以下內(nèi)容：14.1產(chǎn)品僅用于體外診斷。檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。14.214.3建議實驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。14.4有關(guān)實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。14.5由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結(jié)果，因而在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋。建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。（六）質(zhì)量管理體系文件主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。三、參考文獻[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z].[2]關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[Z].[3]定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則[Z].[4]免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].[5]體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].[6]體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則[Z].[7]YY/T1218《促甲狀腺素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒》[S].[8]YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].[9]YY/T0466.1醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》[S].馮仁豐,《臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》，第二版，上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社，2007年4月.尚紅,王毓三,申子瑜.全國臨床檢驗操作規(guī)程（第4版）[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.王華新,張立東,秦曉光.促甲狀腺激素檢驗研究進展[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2008(05):328-331.王婷婷,陸漢魁.促甲狀腺激素檢測研究現(xiàn)狀及進展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2016,22(24):4895-4898.姚泰，羅自強.生理學(xué).第一版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001.SurksMI,ChopraIJ,MariashCN,NicoloffJT,SolomonDH.AmericanThyroidAssociationGuidelinesfortheUseofL