Nature子刊：下一代靶向蛋白質(zhì)降解的創(chuàng)新研究

Nature子刊：下一代靶向蛋白質(zhì)降解的創(chuàng)新研究TPD研究概述靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）這一新興治療方法，因破解不可成藥靶點而備受關(guān)注，主要有三大類：分子膠、異雙功能降解劑和選擇性雌激素受體降解劑。其中眾所周知的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）屬于異雙功能降解劑的一種技術(shù)。2024年5月，300多名來自世界各地的科學(xué)家齊聚英國鄧迪大學(xué)，參加“ProteinDegradationinFocus”特別研討會。10月份NatureChemicalBiology

和

NatureReviewsDrugDiscovery期刊分別發(fā)表了本次會議的報告和評述文章，對靶向蛋白質(zhì)降解研究的最新突破和發(fā)展趨勢進行介紹。2024年11月27日，NatureReviewsDrugDiscovery再次發(fā)文，對下一代TPD創(chuàng)新方向進行概述。擴展E3工具箱：會議報告重磅內(nèi)容300多名科學(xué)家聚焦靶向蛋白降解（TPD），對如何擴展可用于TPD的E3泛素連接酶進行討論。人類蛋白質(zhì)組中的E3泛素連接酶種類超過600種，但目前幾乎所有降解劑傾向于招募廣泛表達的CRBN和VHL。會議上提出很多概念研究的E3連接酶，如MAGE-A3、DCAF16、DCAF11、CRL5-SOCS2、TRIM25、FBXO22。研究人員通過不同的機制和結(jié)合方式，探索E3泛素連接酶的招募策略。比如來自多倫多大學(xué)的DavidNie展示了招募新型E3泛素連接酶FBXO22降解核受體結(jié)合域蛋白2（NSD2）的研究結(jié)果。如利用腫瘤中過表達的HSP90分子伴侶介導(dǎo)的蛋白降解物（CHAMPs），或針對特定組織/腫瘤的E3連接酶，可以增加對癌細胞的靶向性，并減少對組織的影響。聚焦新靶點：TPD邁向下一程早期蛋白降解劑研發(fā)主要以AR、ER、BTK等靶點為主?，F(xiàn)在，蛋白質(zhì)降解研究步入新的發(fā)展階段，研究人員正在開發(fā)更多新的靶蛋白。臨床前及臨床研發(fā)管線顯示，傳統(tǒng)上難成藥（或不可成藥）靶點已變得容易實現(xiàn)，比如GSPT1、VAV1、BCL6、STAT6、IKZF2、NEK7、MDM2等。新的靶點預(yù)示著TPD技術(shù)的應(yīng)用范圍在不斷擴大，為藥物研發(fā)帶來新的機遇和挑戰(zhàn)。靶向蛋白降解技術(shù)的新靶點（源自文獻：/10.1038/d41573-024-00170-9）繪制下一代TPD藍圖：創(chuàng)新是關(guān)鍵在題為：Thetargetedproteindegradationlandscape的文章中，研究人員對TPD主要3種類型進行概述。分子膠分子小、結(jié)構(gòu)簡單，可以結(jié)合E3泛素連接酶，與靶蛋白相互作用并被蛋白酶體降解。但由于分子膠依賴弱的相互作用，難以理性設(shè)計。異雙功能降解劑（如PROTAC）具有“啞鈴”結(jié)構(gòu)，一端招募E3連接酶，另一端與靶蛋白結(jié)合，但是分子較大，難以給藥。選擇性雌激素受體降解劑（SERD）已在乳腺癌中得到驗證，通過與雌激素競爭性結(jié)合，招募E3連接酶，實現(xiàn)雌激素受體（ER）的降解?？傊珽3泛素連接酶作為靶向蛋白降解技術(shù)的基石，將是下一代TPD創(chuàng)新發(fā)展的重要領(lǐng)域。通過創(chuàng)新研究，比如擴展E3連接酶種類，發(fā)現(xiàn)更多合適的靶點，以最大限度地提高TPD藥物的研發(fā)效率和質(zhì)量。領(lǐng)先的泛素化解決方案SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）憑借20多年為泛素研究提供高活性重組酶蛋白和底物的經(jīng)驗，持續(xù)助力您的研究：-如果您需要靶向蛋白降解（TPD或PROTAC）研究的幫助，我們提供高活性的E3泛素連接酶，如CRBN、VHL、RNF34及Cereblon/DDB1/Cul4A/Rbx1復(fù)合體等。-我們還提供高活性的E1泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶、去泛素化酶和泛素及泛素樣蛋白。-如果您對阿爾茨海默病、帕金森病或ALS研究感興趣，我們有重組Tau蛋白及磷酸化抗體、α-Synuclein、TDP-43等高活性重組蛋白?？傊琒ignalChemBiotech擁有市面上種類齊全的泛素研究相關(guān)產(chǎn)品，包括泛素、泛素酶、去泛素化酶、蛋白酶體、泛素樣蛋白及底物。重點產(chǎn)品推薦：Cereblon/DDB1/Cul4A/Rbx1Complex|Cat#:U273-380HPROTAC介導(dǎo)的BRD3泛素反應(yīng)驗證E3泛素連接酶CRBN的活性免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推翻文中的描述，還請大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診?！緟⒖嘉墨I】

Zollman,D.,McAulay,K.ProteinDegradationinFocus.NatChemBiol,2024./10.1038/s41589-024-01757-42.

AsherMullard.Proteindegraderspushintonoveltargetspace.NatureReviewsDrugDiscovery,2024./10.1038/d41573-024-00170-93.

KellyFarley,e