肝生物化學(xué)-生物轉(zhuǎn)化作用(生物化學(xué)課件)

反應(yīng)類型延遲符號(hào)結(jié)合反應(yīng)氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)※許多物質(zhì)經(jīng)第一相反應(yīng)后，極性改變不夠大，常續(xù)以第二相反應(yīng)，增加其溶解度，才能排出體外※少數(shù)物質(zhì)經(jīng)第一相反應(yīng)即可排出體外第一相反應(yīng)1.氧化反應(yīng)---最常見

單加氧酶系

單胺氧化酶

脫氫酶系（1）微粒體依賴P450的加單氧酶系

又稱混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O苯胺苯胲對(duì)氨基苯酚羥化的二重性:解毒與致癌

因該酶能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，使之羥化生成羥化物或環(huán)氧化合物，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶RCHO+NH3+H2O2（2）線粒體單胺氧化酶(MAO)系存在于肝細(xì)胞線粒體中。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的各種胺類，如酪胺、尸胺、腐胺等及體內(nèi)許多生理活性物質(zhì)如5-羥色胺、兒茶酚胺均可在此酶催化下氧化為醛和氨，而喪失生物活性。反應(yīng)通式如下：（3）脫氫酶系CH3CH2OHCH3CHO醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH

胞液：醇脫氫酶(ADH)；線粒體：醛脫氫酶(ALDH)只出現(xiàn)醉酒的癥狀1，說明解酒酶1活性低，此種人不宜喝酒。出現(xiàn)醉酒的癥狀1，2，說明解酒酶1，2活性低，此種人非常不宜喝酒只出現(xiàn)醉酒的癥狀2，說明解酒酶2活性低，此種人非常非常不宜喝酒乙醇的清除率：100～200mg/h·kg乙醇可誘導(dǎo)微粒體乙醇氧化酶體系(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)、醛脫氫酶(ALDH)的基因型

一個(gè)體重60kg的成年人喝一瓶（500ml）酒精度為38%的白酒，約需多長時(shí)間才能完全代謝所吸收的乙醇？500×38%×0.8÷(60×0.1)=25h500×38%×0.8÷(60×0.2)=12.5h2.還原反應(yīng)參與還原反應(yīng)的酶主要有:硝基還原酶、偶氮還原酶還原硝基還原酶氯霉素氯霉素還原產(chǎn)物酶存在于肝微粒體中酯解H2O3.水解反應(yīng)乙酰水楊酸羥基水楊酸水楊酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒體葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)--是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)。硫酸結(jié)合反應(yīng)?；磻?yīng)GSH結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甲基化反應(yīng)（二）第二相反應(yīng)--結(jié)合反應(yīng)

一些非營養(yǎng)物質(zhì)的極性基團(tuán)能與基團(tuán)結(jié)合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發(fā)生改變。結(jié)合劑結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)—最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOHPAPSPAPOHO3SOOHO硫酸轉(zhuǎn)移酶雌酮雌酮硫酸酯CH3CO~COA乙酰轉(zhuǎn)移酶COASH3.?；磻?yīng)氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH--CCH3SNH2OOO溶解度反而↓課堂互動(dòng)如何促進(jìn)磺胺類藥物的排泄？

磺胺類藥物在肝內(nèi)雖大部分通過乙酰化滅活，但經(jīng)乙?；?，磺胺類藥物的溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺類藥物時(shí)應(yīng)服用適量的小蘇打，以提高其溶解度，利于隨尿排出。概念延遲符號(hào)2019年口腔執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師《生物化學(xué)》考試大綱

九、肝生物化學(xué)1.生物轉(zhuǎn)化作用（1）概念

（2）反應(yīng)類型

（3）生理意義

2.膽色素代謝（1）膽色素的概念

（2）游離膽紅素

（3）結(jié)合膽紅素

（4）膽紅素在腸道中的變化

（5）膽色素代謝與黃疸肝臟的結(jié)構(gòu)及解剖特點(diǎn)占體重的2.5%,為人最大的腺體雙重的血液供應(yīng)：肝動(dòng)脈、門靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道含有數(shù)百種酶，“人體化工廠”概述

第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用一、肝臟在糖代謝中的作用飽食狀態(tài)維持血糖濃度恒定合成肝糖原肝糖異生空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解饑餓狀態(tài)肝生酮供大腦利用節(jié)省葡萄糖

作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。二、肝臟在脂類代謝中的作用

在脂類的消化、吸收、合成、分解及運(yùn)輸?shù)冗^程均起重要作用消化、吸收：通過產(chǎn)生、分泌膽汁酸鹽來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)脂肪及脂溶性維生素的消化、吸收合成：脂酸、酮體、脂肪、膽固醇、磷脂分解：脂酸的β-氧化、膽固醇的轉(zhuǎn)化與排泄、降解HDL、LDL、VLDL運(yùn)輸：通過合成VLDL、HDL等來運(yùn)輸脂肪和膽固醇三、肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用肝功能受損A/G下降甚至倒置血氨↑,假神經(jīng)遞質(zhì)↑（一）合成、分泌幾乎所有血漿蛋白質(zhì)，除γ-球蛋白（二）氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。（三）清除血氨和胺類，合成尿素（四）合成其他非蛋白含氮物質(zhì)（一）膽汁酸鹽有助于脂溶性Vit的吸收（二）儲(chǔ)存維生素(A,K,D,B12)（三）參與維生素運(yùn)輸(視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成)（四）參與維生素的轉(zhuǎn)化四、肝臟在維生素代謝中的作用β-胡蘿卜素VitAVitD325-(OH)-VitD3VitPPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVitB1TPPVitK凝血因子II,VII,IX,X五、肝在激素代謝中的作用主要是滅活多種激素肝功能嚴(yán)重?fù)p害雌激素、醛固酮、抗利尿激素激素滅活功能↓男性乳房女性化蜘蛛痣肝掌水鈉潴留

激素的滅活：指發(fā)揮調(diào)節(jié)作用后的許多激素在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。

肝可滅活多種激素，如類固醇激素、胰島素、蛋白或多肽類激素、腎上腺素、甲狀腺激素等等。蜘蛛痣肝掌男性乳房女性化由于在出現(xiàn)肝硬化等時(shí)，肝功能減退，雌激素在體內(nèi)積累，長期刺激毛細(xì)動(dòng)脈充血、擴(kuò)張，從而形成了肝掌、蜘蛛痣肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因

肝功能臨床表現(xiàn)原因糖代謝低血糖肝糖原儲(chǔ)存下降，糖異生減弱脂類代謝厭油膩及脂肪瀉分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙脂肪肝極低密度脂蛋白合成減少蛋白質(zhì)代謝肝昏迷尿素合成能力下降水腫或腹水清蛋白合成減少凝血慢及出血傾向凝血酶原、纖維蛋白原合成減少維生素代謝出血傾向、夜盲癥VK、VA的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝障礙激素代謝蜘蛛痣、肝掌肝對(duì)雌激素的滅活功能降低第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用

機(jī)體將非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)氧化、還原、水解或結(jié)合等代謝轉(zhuǎn)化，使其極性(或水溶性)增加，易于隨尿或膽汁排出體外，這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。一、生物轉(zhuǎn)化的概念

非營養(yǎng)物質(zhì)

概念：指從環(huán)境中攝入或體內(nèi)產(chǎn)生的，既不構(gòu)成組織細(xì)胞成份，又不能氧化供能，有的還對(duì)人體有一定的生物學(xué)效應(yīng)或毒性作用的物質(zhì)來源內(nèi)源性：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺、膽紅素等外源性：藥物、毒物、色素、食品添加劑、防腐劑、環(huán)境污染物等1萬余種。此外，還有腸道細(xì)菌的腐敗產(chǎn)物如胺、酚、吲哚和硫化氫等生物意義延遲符號(hào)一、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素年齡：例如新生兒生物轉(zhuǎn)化酶發(fā)育不全，對(duì)藥物及毒物的轉(zhuǎn)化能力不足，易發(fā)生藥物及毒素中毒等（新生兒易發(fā)生氯霉素中毒，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶少）。老年人因器官退化，對(duì)氨基比林、保泰松等的藥物轉(zhuǎn)化能力降低，對(duì)許多藥物的耐受力下降，服藥后藥效較強(qiáng)易出現(xiàn)中毒。

性別：一般來說，女性的轉(zhuǎn)化能力一般高于男性。肝臟疾?。焊螌?shí)質(zhì)性病變時(shí)，微粒體中加單氧酶系和UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性顯著降低，加上肝血流量的減少，病人對(duì)許多藥物及毒物的攝取、轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙，易積蓄中毒。故肝病患者最好戒煙、戒酒，謹(jǐn)慎用藥，避免使用對(duì)肝有損害的藥物，以免增加肝負(fù)擔(dān)，加重病情。影響因素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物、遺傳等

意義：指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥

誘導(dǎo)物：某些藥物或毒物可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化酶的合成，使肝臟的生物轉(zhuǎn)化能力增強(qiáng)，稱為藥物代謝酶的誘導(dǎo)。例如，長期服用苯巴比妥，可誘導(dǎo)肝微粒體加單氧酶系的合成，從而使機(jī)體對(duì)苯巴比妥類催眠藥產(chǎn)生耐藥性。機(jī)體對(duì)一些藥物耐受性與此有關(guān)。抑制物：由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化代謝常由同一酶系催化，同時(shí)服用多種藥物時(shí)，可出現(xiàn)競爭同一酶系而相互抑制其生物轉(zhuǎn)化作用。臨床用藥時(shí)應(yīng)加以注意，如保泰松可抑制雙香豆素的代謝，同時(shí)服用時(shí)雙香豆素的抗凝作用加強(qiáng)，易發(fā)生出血現(xiàn)象。“輕壯幼虛、老弱病殘、陰盛陽衰、藥物誘導(dǎo)”二、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)（一）代謝過程的連續(xù)性

生物轉(zhuǎn)化的連續(xù)性是指大多數(shù)非營養(yǎng)物質(zhì)需連續(xù)經(jīng)過兩次或兩次以上的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)才能排出體外。例如，有些物質(zhì)經(jīng)氧化、還原和水解后，仍需要進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)才能排出體外；如乙酰水楊酸(阿司匹林)被水解為水楊酸后，在肝臟需再經(jīng)過羥化反應(yīng)，或與甘氨酸進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)后，才能隨尿排出體外。所以，服用乙酰水楊酸的病人尿中可出現(xiàn)多種生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。如：非那西丁氧化對(duì)乙酰氨基酚UDPGA葡萄糖醛酸結(jié)合物硫酸結(jié)合物氧化GSH谷胱甘肽結(jié)合物或硫醚尿酸水解對(duì)氨苯乙醚羥化產(chǎn)物誘發(fā)高鐵血紅蛋白血癥氧化氧化產(chǎn)物PAPS與肝蛋白質(zhì)結(jié)合引起肝細(xì)胞壞死（三）解毒與致毒的兩重性（肝的生物轉(zhuǎn)化≠解毒）例1

化學(xué)致癌物苯并芘本身沒有直接的致癌作用(間接致癌物)，但經(jīng)體內(nèi)的轉(zhuǎn)化所形成的環(huán)氧化苯并芘(直接致癌物)能夠與核酸分子中嘌呤堿基第2位上氨基結(jié)合而誘發(fā)癌變。

3，4-苯并芘是由5個(gè)苯環(huán)構(gòu)成多環(huán)芳烴，是1993年第一次由瀝青中分離出來的一種致癌烴。環(huán)境中3，4-苯并芘主要來源于工業(yè)生產(chǎn)和生活中煤炭、石油和天然氣燃燒產(chǎn)生的廢氣，機(jī)動(dòng)車輛排出的廢氣，加工橡膠、熏制食品以及紙煙與煙草的煙氣等。大氣中致癌物質(zhì)有3，4-苯并芘、二苯并芘等十多種多環(huán)芳香烴。由于3，4-苯并芘較為穩(wěn)定，在環(huán)境中廣泛存在，且與其他多環(huán)芳烴化合物的含量有一定相關(guān)性，所以都把3，4-苯并芘作為大氣致癌物質(zhì)的代表。

3，4-苯并芘是一種很強(qiáng)的環(huán)境致癌物，可誘發(fā)皮膚、肺和消化道癌癥，是環(huán)境污染主要監(jiān)測項(xiàng)目之一。隨著城市大氣污染的增加，呼吸道癌癥發(fā)病率、肺癌死亡率顯著增加。

對(duì)硫磷（俗稱1605，一種硫代有機(jī)磷農(nóng)藥）生物轉(zhuǎn)化對(duì)氧磷（水溶性增加100倍，有劇毒）例2對(duì)硫磷為廣譜性殺蟲劑，可用于防治棉花、蘋果、柑桔、梨、桃等果樹害蟲及麥紅蜘蛛等，兼有殺螨作用。

黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素B1（致癌物）

生物轉(zhuǎn)化

黃曲霉素B1醇

解毒產(chǎn)物UDPGAPAPS

（活化）（解毒）黃曲霉素B1的環(huán)氧化物與DNA的N-7位置上的鳥嘌呤殘基結(jié)合，引起DNA突變，可誘發(fā)肝癌例3黃曲霉毒素毒性比砒霜大68倍DNA-鳥嘌呤黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物使非營養(yǎng)物質(zhì)極性增強(qiáng)，溶解度增加，易于排出體外三、生物轉(zhuǎn)化作用的