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文檔簡介

河北省質(zhì)量信息協(xié)會團體標(biāo)準(zhǔn)

《5,6-二甲基苯并咪唑》

(征求意見稿)

編制說明

標(biāo)準(zhǔn)起草工作組

2023年12月

一、任務(wù)來源

按照河北省質(zhì)量信息協(xié)會關(guān)于《藥用中硼硅玻璃管》等三項團體

標(biāo)準(zhǔn)立項的通知(冀質(zhì)信協(xié)團字[2023]113號)要求,依據(jù)《河北省

質(zhì)量信息協(xié)會團體標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》,確定《5,6-二甲基苯并咪唑》立

項,立項編號:T2023141。

本標(biāo)準(zhǔn)由河北科碩化工有限公司提出,由河北省質(zhì)量信息協(xié)會歸

口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位為:河北科碩化工有限公司。

二、目的和意義

5,6-二甲基苯并咪唑為白色或淺黃色晶狀粉末、易溶于乙醇、丙

酮等有機溶劑,難溶于冷水,熔點為202℃-208℃,是醫(yī)藥維生素B12

(以下簡稱VB12)中間體,是VB12結(jié)構(gòu)中不可缺少的一部分,且目前

尚未發(fā)現(xiàn)替代品。

VB12主要用于飼料和醫(yī)藥行業(yè)。VB12(氰鈷胺)是唯一的一種需要

一種腸道分泌物幫助才能被吸收的維生素,參與制造骨髓紅細胞,防

止惡性貧血,防止大腦神經(jīng)受到破壞。高等動植物均不能制造VB12,

自然界中的VB12也都是微生物合成的,我們?nèi)梭w必須的VB12只能通過

食物或者藥物補充。VB12目前衍生出羥鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺片等

藥品。羥鈷胺作用機理和氰鈷胺相同,但大劑量的羥鈷胺可用于解救

氰化物中毒。甲鈷胺為內(nèi)源性VB12,存在于血液、髓液中,與VB12相

比,其對神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用,可通過甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進

核酸-蛋白-脂肪代謝,其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶,可使高半胱氨

酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸,參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過程,促進核酸、蛋

白合成,促進軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成,防止軸突變性,

修復(fù)被損害的神經(jīng)組織。腺苷鈷胺片,適應(yīng)癥為主要用于巨幼紅細胞

性貧血,營養(yǎng)不良性貧血、妊娠期貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、神經(jīng)根炎、

三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)麻痹。也可用于營養(yǎng)性疾患以及放射

線和藥物引起的白細胞減少癥的輔助治療。

目前中國的VB12生產(chǎn)量占世界總量的90%以上,VB12應(yīng)用范圍廣,

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市場需求量較大且前景良好,所以VB12的產(chǎn)業(yè)化制備具有重要意義。

工業(yè)上產(chǎn)業(yè)化制備VB12采用微生物發(fā)酵法,無論厭氧還是好氧發(fā)酵工

藝,培養(yǎng)基中加入VB12前體5,6-二甲基苯并咪唑,均可促進VB12合成,

平均生產(chǎn)1KgVB12需要5,6-二甲基苯并咪唑0.67Kg,隨著VB12應(yīng)用越

來越廣泛,市場需求量日益增加,而發(fā)酵前體5,6-二甲基苯并咪唑

的需求量也隨之增加,5,6-二甲基苯并咪唑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的重要性日益

明顯。

三、技術(shù)現(xiàn)狀描述

80年代國內(nèi)生產(chǎn)5,6-二甲基苯并咪唑的工藝是以鄰二甲苯為母

體通過Friedel-Crafts反應(yīng)生成3,4-二甲基乙酮,與鹽酸羥胺反應(yīng),

生成3,4二甲基苯乙酮肟,經(jīng)Beckmann重排生成3,4-二甲基苯乙酰,

然后經(jīng)硝化、水解,還原得4,5-二甲基-1,2-二苯胺,最后與甲酸縮

合得產(chǎn)品。這種工藝反應(yīng)步驟多,條件又較苛刻,產(chǎn)品收率只有25%

左右。

1999年以后,出現(xiàn)以3,4-二甲基苯胺為原料合成5,6-二甲基苯

并咪唑的兩種工藝路線,路線(1):經(jīng)乙酰化、硝化、水解、還原、

環(huán)合制得5,6-二甲基苯并咪唑。與以鄰二甲苯為原料的合成路線相

比,由七步反應(yīng)簡化為五步,收率可以達到40%以上,成本較低,反

應(yīng)條件溫和,易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。路線(2):以3,4-二甲基苯胺為原料,

與甲酸反應(yīng)制得N-(3,4-二甲基苯基)甲酰胺,再經(jīng)硝化、還原、

環(huán)合制得5,6-二甲基苯并咪唑。避免了乙酰化與脫乙?;?,縮短了

工藝步驟,中間體純度高,不需分離,總收率提高至約50%,但最終

產(chǎn)品純度不穩(wěn)定(HPLC純度44.4%~99.2%)。

河北科碩化工有限公司在原有的以3,4-二甲基苯胺為原料合成

5,6-二甲基苯并咪唑工藝路線基礎(chǔ)上,采用3,4-二甲基苯胺為原料,

經(jīng)乙?;⑷〈?、水解、還原、環(huán)合制得5,6-二甲基苯并咪唑,其

中取代反應(yīng)使用微通道反應(yīng)器提高生產(chǎn)的安全性,同時產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率提

高到55%,產(chǎn)品純度達到99.0%以上,為VB12的生產(chǎn)提供了穩(wěn)定可靠

的原料供應(yīng)。

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四、必要性

目前,關(guān)于5,6-二甲基苯并咪唑,國內(nèi)尚無相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),本

標(biāo)準(zhǔn)的制定,填補了國內(nèi)5,6-二甲基苯并咪唑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)空白,規(guī)范

了5,6-二甲基苯并咪唑產(chǎn)品生產(chǎn),促進了VB12產(chǎn)業(yè)發(fā)展,有利于醫(yī)藥

產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

五、主要工作過程:

1)2023年9月初:成立標(biāo)準(zhǔn)起草工作組,明確相關(guān)單位和負(fù)責(zé)人員

的職責(zé)和任務(wù)分工;

2)2023年9月-2023年10月:標(biāo)準(zhǔn)起草工作組積極開展調(diào)查研究,

檢索國家及其他省市相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及法律法規(guī),調(diào)研5,6-二甲基苯并

咪唑市場需求情況,并進行分析總結(jié),為標(biāo)準(zhǔn)草案的編制打下了

基礎(chǔ);

3)2023年10月初:分析研究調(diào)研材料,檢索和分析研究有關(guān)法規(guī)、

標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)文獻,調(diào)研國內(nèi)外市場狀況,征求和咨詢有關(guān)部門和

企業(yè)的意見和建議,收集樣品進行檢測方法驗證及指標(biāo)的確定,

形成標(biāo)準(zhǔn)草案,本標(biāo)準(zhǔn)適用于溫室用5,6-二甲基苯并咪唑,規(guī)范

了5,6-二甲基苯并咪唑的生產(chǎn),促進了VB12產(chǎn)業(yè)發(fā)展,有利于醫(yī)

藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

標(biāo)準(zhǔn)起草工作組通過研討會、電話會議等多種方式,對標(biāo)準(zhǔn)

的主要內(nèi)容進行了討論,并完成團體標(biāo)準(zhǔn)立項文件。

2023年10月25日,《5,6-二甲基苯并咪唑》團體標(biāo)準(zhǔn)正式

立項。

4)2023年12月初:標(biāo)準(zhǔn)起草工作組通過討論,確定本標(biāo)準(zhǔn)的主要

內(nèi)容包括5,6-二甲基苯并咪唑的外觀、技術(shù)要求、試驗方法、檢

驗規(guī)則、標(biāo)志、包裝、運輸和貯存,初步形成標(biāo)準(zhǔn)草案和編制說

明。經(jīng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)專家審核后,進行修改完善,最終形成征求意見

稿,線上線下征求意見。

六、編制原則

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本標(biāo)準(zhǔn)的編制遵循“前瞻性、實用性、統(tǒng)一性、規(guī)范性”的

原則,注重標(biāo)準(zhǔn)的可操作性,嚴(yán)格按照GB/T1.1《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)

則第1部分:標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》最新版本的要求進

行編寫。

本標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和強制性標(biāo)準(zhǔn)沒有沖突。

七、主要內(nèi)容及依據(jù)

本文件規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的外觀、技術(shù)要求、試驗方

法、檢驗規(guī)則、標(biāo)志、包裝、運輸和貯存。

1.范圍

本文件適用于以3,4-二甲基苯胺為原料、用于維生素B12生產(chǎn)

的5,6-二甲基苯并咪唑。

2.外觀

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的外觀為白色或微黃色粉末。

3.技術(shù)要求

通過對5,6-二甲基苯并咪唑相關(guān)企業(yè)進行調(diào)研,了解5,6-二甲基

苯并咪唑在原料、生產(chǎn)工藝、貯運等方面的有關(guān)要求,以及下游企業(yè)

對產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)注點,確定產(chǎn)品各項技術(shù)指標(biāo)為5,6-二甲基苯并咪唑

的含量、水分含量和熔點,同時進行了樣品的選取和檢驗,確定指標(biāo)

參數(shù)。

4.試驗方法

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的試驗方法。

5.檢驗規(guī)則

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的型式檢驗和出廠檢驗規(guī)則。

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6.標(biāo)志、包裝、運輸和貯存

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的標(biāo)志、包裝、運輸和貯存方

式。

八、與現(xiàn)行法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系

本標(biāo)準(zhǔn)符合《中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)化法》等法律法規(guī)文件的規(guī)定,

并在制定過程中參考了相關(guān)領(lǐng)域的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),在對等內(nèi)容

的規(guī)范方面,與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)保持兼容和一致,便于參考實施。

九、重大分歧意見的處理經(jīng)過和依據(jù)

無。

十、貫徹標(biāo)準(zhǔn)的要求和措施建議

組織措施:在河北省質(zhì)量信息協(xié)會組織協(xié)調(diào)下,以標(biāo)準(zhǔn)起草組成

員為主,成立標(biāo)準(zhǔn)宣貫小組。

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