胰島素及口服降血糖藥課件

18.胰島素及口服降血糖藥胰島素及口服降血糖藥

18.胰島素及口服降血糖藥糖尿病(diabetesmellitus)類型：I型,即胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)，是由于自身免疫機制引起β細胞破壞，胰島素分泌缺乏。II型，即非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)，是由于β細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(insulinresistance，INR)。NIDDM占患者總數(shù)的95%以上。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素-

短效：包括普通胰島素(regularinsulin，RI)等-

中效胰島素：包括低精蛋白鋅、珠蛋白鋅胰島素等-

長效胰島素：如精蛋白鋅胰島素口服降血糖藥-磺酰脲類

Sulfonylureas-雙胍類

Biguanides-α-葡萄糖苷酶抑制劑

glycoside-hydrolaseinhibitors-胰島素增敏劑

InsulinActionEnhancer-促胰島素分泌劑-其他降血糖藥18.胰島素及口服降血糖藥胰島素(insulin)胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團。人體胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，占胰腺總體積的1%～2%。胰島細胞按其形態(tài)和染色特點主要可分為五種。其中最重要的有A和B細胞。A細胞分泌胰高血糖素；B細胞約占胰島細胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。普通胰島素是由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質，A鏈含21個氨基酸殘基，B鏈含30個氨基酸殘基，通過兩個二硫鍵以共價相聯(lián)，一般多由豬、牛胰腺提得。其結構有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，引起過敏反應。

18.胰島素及口服降血糖藥胰島素——藥理作用

糖代謝：降低血糖-可加速葡萄糖的氧化和酵解-促進糖原的合成和貯存-抑制糖原分解和異生脂肪代謝-促進脂肪合成并抑制其分解，減少FFA和酮體的生成蛋白質代謝-促進氨基酸進入細胞，促進蛋白質的合成-抑制蛋白質分解鉀離子轉運-促進K+離子內流，提高細胞內K+濃度促生長作用與生長激素和性激素有協(xié)調作用18.胰島素及口服降血糖藥胰島素——臨床應用糖尿病

胰島素替代療法是治療糖尿病的最合理措施

-胰島素依賴型（I型）糖尿?。?/p>

-重度非胰島素依賴型（II型）糖尿??；

-輕、中度糖尿病人并發(fā)發(fā)熱、感染、甲狀腺功能亢進、消耗性疾病，或者分娩、手術、創(chuàng)傷等情況時

-發(fā)生酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷時。細胞內缺鉀將葡萄糖、胰島素和氯化鉀三者合用（通常稱為極化液，GIK），可促進鉀內流，又可減少缺血心肌中的游離脂肪酸，防治心肌梗死時的心律失常。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素——不良反應與注意事項低血糖癥

-出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀。嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。

-長效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運動障礙為主要表現(xiàn)。

過敏反應

胰島素制劑的抗原性引起。一般反應輕微而短暫，偶可引起過敏性休克。胰島素耐受性脂肪萎縮

見于注射部位，女性多于男性。應用較純胰島素制劑后已較少見。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素耐受性insulinresistance急性型短時間內對胰島素需求量達數(shù)千單位

-產(chǎn)生原因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等所致應激狀態(tài)時血中拮抗胰島素作用之物質增多，使胰島素的作用明顯降低

-處理方法：消除誘因并加大胰島素劑量慢性型日需胰島素

2OOU以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人：

-產(chǎn)生原因：①受體前異常：因胰島素抗體與胰島素結合后妨礙胰島素向靶部位轉運所致。換用其他種屬動物的胰島素制劑,并適當調整劑量，?？捎行?。②受體調節(jié)變化：胰島素受體數(shù)目減少或受體與胰島素之親和力減低。③受體后異常：靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)失常及某些微量元素含量異常。

-處理方法：使用抗原性小的制劑，或改服口服降糖藥18.胰島素及口服降血糖藥口服降血糖藥-磺酰脲類

Sulfonylureas-雙胍類

Biguanides-α-葡萄糖苷酶抑制劑

glycoside-hydrolaseinhibitors-胰島素增敏劑

InsulinActionEnhancer-促胰島素分泌劑-其他18.胰島素及口服降血糖藥磺酰脲類

sulfonglureascompounds第一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide,D-860）氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代：格列本脲（glyburide,優(yōu)降糖）格列吡嗪(glipizide)

格列美脲（glimepiride）第三代：格列齊特(gliclazide,達美康)

格列喹酮（gliquidone,糖適平)18.胰島素及口服降血糖藥藥理作用和作用機制降血糖作用

-特點（1）降低糖尿病人及正常人血糖（2）對胰島功能尚存的病人有效

-原理（1）直接刺激胰島β細胞釋放胰島素，長期用藥可使胰島β細胞增生.機制：胰島β細胞膜含有磺酰脲受體及與之相耦聯(lián)的ATP敏感的鉀通道和電壓依賴性的鈣通道。當磺酰脲類藥物與受體結合后，阻滯鉀通道而使鉀離子外流↓，致使細胞膜去極化，增強電壓依賴性鈣通道開放，胞內游離鈣濃度增加，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。（2）抑制胰高血糖素的分泌（3）靶細胞對胰島素的敏感性↑，胰島素代謝↓

18.胰島素及口服降血糖藥對水排泄的影響氯磺丙脲有抗利尿作用，是促進ADH分泌和增強其作用的結果，可用于尿崩癥。對凝血功能的影響（格列齊特）能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)減少，刺激纖溶酶原的合成。18.胰島素及口服降血糖藥

臨床應用糖尿病用于胰島功能尚存的II型糖尿病且單用飲食控制無效者。對胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。尿崩癥

用氯磺丙脲，可使病人尿量明顯減少。不良反應

常見不良反應為胃腸不適，皮膚過敏大劑量嗜睡、眩暈、神經(jīng)痛，也可致黃疸和肝損害，氯磺丙脲尤較多見。少數(shù)病人有白細胞和血小板減少及溶血性貧血。18.胰島素及口服降血糖藥雙胍類Biguanidescompounds化學結構本類藥的基本結構是雙胍。臨床應用的藥物苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（降糖片）18.胰島素及口服降血糖藥藥理作用降低血糖特點（1）只降低糖尿病人血糖，正常人作用不明顯（2）降糖作用不依賴于胰島β細胞

作用機制；-促進組織對葡萄糖的攝??；-增加肌肉組織中糖的無氧分解；-減少葡萄糖在腸道的吸收；-減少肝葡萄糖的生成；-改善胰島素與其受體的結合，增強胰島素的作用；-拮抗胰高血糖素等的作用。降脂作用18.胰島素及口服降血糖藥

臨床應用

用于輕癥非胰島素依賴性糖尿病，特別是肥胖病人。不良反應-食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉及低血糖等，發(fā)生率較磺酰脲類為高-乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴重不良反應應嚴格控制其應用，只在必須用藥而由于各種原因不能應用胰島素或磺酰脲類時用之。美國等國家則已禁止使用雙胍類。

18.胰島素及口服降血糖藥α-葡萄糖苷酶抑制劑：藥物：阿卡波糖（acarbose）伏格列波(voglibose)降糖機制：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。應用：單獨應用或與其他降糖藥合用，可降低病人的餐后血糖。主要副作用為胃腸道反應。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素增敏劑

InsulinActionEnhancer噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones，TZDs）β3受體激動劑高血糖素受體拮抗劑脂肪酸代謝干擾劑

18.胰島素及口服降血糖藥噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones，TZDs）

包括羅格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）等18.胰島素及口服降血糖藥藥理作用提高組織對胰島素的敏感性

-降低高血糖

-顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂糾正脂質代謝紊亂對抗胰島素抵抗時的脂質代謝異常,使FFA↓、TG↓、HDL-C↑、LDL氧化修飾減弱防治2型糖尿病的血管并發(fā)癥抑制血小板聚集、抗動脈粥樣硬化等改善胰島B細胞功能胰島面積↑胰島素含量↑阻止B細胞衰退等18.胰島素及口服降血糖藥作用機制競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ（PPAR-γ

）活化的PPAR-γ

與幾種核蛋白結合，提高胰島素的敏感性PPAR–γ阻止高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，增強胰島素的信號傳遞減少脂肪細胞瘦素（Leptin）和TNF-α的表達，緩解胰島素抵抗改善胰島B細胞功能增加外周組織葡萄糖轉運體的合成18.胰島素及口服降血糖藥臨床應用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病者II型糖尿病及其心血管并發(fā)癥有顯效不良反應

TDs具有良好的安全性和耐受性，低血糖少見副作用主要有嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀及上呼吸道感染等。曲格列酮已被發(fā)現(xiàn)具有明顯的肝毒性18.胰島素及口服降血糖藥促胰島素分泌劑是一種快速促進胰島B細胞釋放胰島素的口服降糖藥特點：

-促進糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復

-作用迅速，代謝極快，可靈活控制血糖，被稱為“餐時血糖調節(jié)劑”代表藥物瑞格列奈(repaglinide)

那格列奈（nateglinide）18.胰島素及口服降血糖藥瑞格列奈(repaglinide)作用機制

-通過與胰島B細胞膜特異位點結合促進胰島細胞膜上ATP敏感性K+通道關閉，抑制K+從β細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入胞內，促進儲存的胰島素分泌。

-

瑞格列奈對功能受損的胰島細胞能起到保護作用。應用

-主要適