醫(yī)學(xué)教程 06 細(xì)菌的感染與抗感染免疫

新生兒及兒童用藥1

目的要求1、掌握新生兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、兒童藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)變化及兒童合理用藥的一般原則。2、熟悉兒科劑量換算方法。3、了解新生兒常見疾病合理用藥。2兒童處于不斷生長和發(fā)育過程中生長：機(jī)體和器官的增大發(fā)育：功能的完善3新生兒期：出生至生后28天嬰兒期：<1歲幼兒期：1-3歲學(xué)齡前期：3-7歲學(xué)齡期青春期按解剖生理特點(diǎn)分期4新生兒(neonate，newborn)

是指離開母體結(jié)扎臍帶～出生后28d內(nèi)的小兒。

新生兒從子宮內(nèi)到子宮外，首次獨(dú)立面對外界生存環(huán)境，需要完成的一系列適應(yīng)性的生理變化。新生兒階段是人類自身比較特殊的一個(gè)時(shí)期，藥物治療表現(xiàn)特殊性。肝腎發(fā)育不全，藥物代謝及排泄功能差;藥物代謝及排泄功能隨體重、日齡增加而完善;藥物作用的個(gè)體差異大，所用藥物劑量及用法不能按成人量機(jī)械折算，也不能套用年長兒用量;血腦屏障功能不佳，藥物相對容易進(jìn)入腦內(nèi);皮膚粘膜體表面積大，血液豐富，某些外用藥、透皮制劑容易吸收。5總體狀況及特點(diǎn)：途徑吸收特點(diǎn)對藥物的影響po10d胃液pH6-8,近中性,后逐降,至2y后達(dá)成人水平。胃排空時(shí)間長(6-8h)，腸蠕動(dòng)不規(guī)則；腸管長、腸壁薄、粘膜血管豐富-相對吸收面積↑不耐酸的藥物(如青霉素、氨芐西林)、弱堿性藥物吸收↑;弱酸性藥物吸收↓由胃吸收的β內(nèi)酰胺類吸收↑(藥物吸收↑,但地西泮、地高辛等與成人相似,苯妥英鈉、苯巴比妥等的口服吸收↓.直腸灌注地西泮效果確切)im肌肉和皮下脂肪少、局部循環(huán)差-形成硬結(jié)影響吸收皮下一般不適用,較大的新生兒可用肌內(nèi)注射.病情較重時(shí)應(yīng)以靜脈(頭皮或四肢V)給藥途徑為首選iv.gtt忌快、忌輸液量太大！藥物吸收穩(wěn)定，是最常使用的給藥方式(但應(yīng)注意防止血栓性靜脈炎、高血糖、醫(yī)源性高滲血癥(顱內(nèi)出血、壞死性腸炎))TDS透皮給藥皮膚角質(zhì)層薄、粘膜嬌嫩、血管豐富、穿透性高。大面積使用易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。口腔、噴霧、直腸栓劑、經(jīng)皮給藥,吸收較迅速而充分,尤其局部有炎癥或破損時(shí)應(yīng)防止中毒。6給藥途徑對新生兒藥物吸收影響很大吸收影響因素藥物分布特點(diǎn)1.體液及體脂：體液量大75-80%，細(xì)胞外液占45%，脂肪含量低水溶性藥物Vd↑：濃度↓脂溶性藥物Vd↓:血中↑,腦部↑(NS)2.血漿蛋白結(jié)合率：低蛋白量少藥物與膽紅素競爭結(jié)合游離藥物↑,作用↑(如苯巴比妥易中毒)易形成核黃疸：水楊酸類、磺胺類、VitK等→置換膽紅素→核黃疸3.血腦屏障：功能不完善，通透性高藥物容易進(jìn)入中樞(有助于細(xì)菌性腦膜炎的治療;全麻藥、鎮(zhèn)靜催眠劑、嗎啡等可造成中樞損害);核黃疸7分布

代謝

新生兒肝相對較大:

約占體重的4%(成人為2%)，對藥物代謝有利。藥物代謝酶系統(tǒng)不完善,如催化葡萄糖醛酸及甘氨酸結(jié)合的酶活性低下，使藥物t1/2延長。

-I相反應(yīng)酶活性在出生后一周達(dá)成人水平

-II相反應(yīng)要較長時(shí)間才適應(yīng)

乙酰化酶的活性在出生4周才達(dá)到成人水平,故由乙?；x的磺胺類游離濃度較成人為高。葡萄糖醛酸結(jié)合酶活性僅及成人的l%,葡萄糖醛酸結(jié)合差-如氯霉素致灰嬰綜合癥(循環(huán)衰竭、BP下降,呼吸困難、皮膚蒼白發(fā)紺)，G-6-PD缺乏，使用磺胺類、水溶性VitK致溶血。硫酸結(jié)合能力較好，對葡萄糖醛酸酶活性低的補(bǔ)償。如成人與葡萄糖醛酸結(jié)合的對乙酰氨基酚，新生兒可與硫酸結(jié)合代謝排泄。10腎有效血流量僅為成人20%-40%新生兒腎清除率低下

經(jīng)腎排泄的原型藥物清除減慢→t1/2↑；青霉素G、氨基糖苷類、、地高辛等。對鈉、氨基酸、G等再吸收強(qiáng)，易出現(xiàn)酸堿代謝紊亂及電解質(zhì)失衡。新生兒腎小球?yàn)V過率僅為成人30%-40%腎小管排泄能力僅為成人20%排泄

胎兒和新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)比較胎兒新生兒吸收胃內(nèi)pH高，不宜口服給藥胃腸道酶活性低分布細(xì)胞外液與體重比是成人的2倍，易使藥物稀釋代謝肝藥酶少，代謝能力差肝藥酶少，代謝能力差排泄胎盤胎兒羊水羊水腸道循環(huán)藥物羊水中蛋白少游離型藥物多羊水中藥物入皮膚藥物肝臟藥物腦血漿蛋白結(jié)合率低游離型高半衰期長于母體藥物胎糞羊水尿脂溶性藥物吸收下降體表面積大，易經(jīng)皮吸收血藥濃度低游離型藥物相對多半衰期長于母體腎小球?yàn)V過率低，經(jīng)腎排泄的藥物半衰期延長新生兒藥品不良反應(yīng)的其他因素用藥錯(cuò)誤劑量錯(cuò)誤：臨床缺乏兒童專用劑型及規(guī)格；用法錯(cuò)誤：如將腸溶或緩釋的片劑或膠囊劑研碎服用等。說明書描述不明確暫無兒童用藥資料；兒童用藥安全性和有效性尚未確定；兒童用量酌減；遵醫(yī)囑等。

新生兒用藥的特有反應(yīng)對藥物有超敏反應(yīng)藥物所致新生兒溶血、黃疽和核黃疽窒息出血神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)灰嬰綜合征對藥物有超敏反應(yīng)新生兒藥物超敏反應(yīng)綜合征（DHS）為嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，常具有發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟受累三聯(lián)癥狀。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物敏感:嗎啡對酸、堿和水、電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)能力差:過量的水楊酸鹽可致酸中毒

應(yīng)用氯丙嗪易誘發(fā)麻痹性腸梗阻使用糖皮質(zhì)激素時(shí)間長可誘發(fā)胰腺炎

新生兒窒息的合理用藥發(fā)病的常見原因:-胎兒窘迫:因產(chǎn)母合并有各種疾病而致胎盤灌注障礙,胎盤或臍帶功能異常、胎兒缺氧時(shí)間過久且在出生前未能得到糾正。

-呼吸中樞受抑制或損害:胎兒顱內(nèi)出血,麻醉藥使用不當(dāng)?shù)?/p>

ABCDE復(fù)蘇方案：新生兒窒息的藥物治療

-給氧:一般吸氧至青紫消失，呼吸平穩(wěn)為止。

-糾正酸中毒:這是搶救中的一項(xiàng)主要環(huán)節(jié)。必要時(shí)重復(fù)給藥，但應(yīng)有血?dú)夥治鼋Y(jié)果作參考。

-心內(nèi)注射強(qiáng)心劑:無心跳(出生時(shí)無心跳、或搶救過程中心跳暫停)可心內(nèi)注射腎上腺素。

-多巴胺靜滴：AD、擴(kuò)容藥、NaHCO3后仍循環(huán)不良者

-預(yù)防感染:需要時(shí)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸某些藥物可致新生兒溶血，紅細(xì)胞破壞，形成大量游離膽紅素，若超過肝細(xì)胞的攝取、結(jié)合與分泌能力，致血中游離膽紅素升高，加重黃疸，甚至誘發(fā)核黃疸。易引起新生兒溶血或黃疸的藥物：

解熱鎮(zhèn)痛藥、磺胺、氯霉素、四環(huán)素、青霉素、頭抱菌素、利福平、氯丙嗪、地西泮、苯巴比妥、水合氯醛等。藥物引起黃疸或溶血的途徑

-溶血——膽紅素生成增多

-肝臟處理膽紅素的能力不足(葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶)

-增加膽紅素自腸道再吸收（肝腸循環(huán)）新生兒核黃疸

膽紅素腦?。河捎谛律鷥貉h(huán)中膽紅素過高，造成高膽紅素血癥，導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞中毒，出現(xiàn)核黃疸。血清膽紅素＞342μmol/L，面黃、鞏膜黃染，手足心黃染，伴有精神差、嗜睡、不吃奶，甚至有高熱、驚厥等(觀察患兒哭聲、吸吮力、肌張力變化)核黃疸（致死或致殘）病死率高，即使存活也會(huì)留有后遺癥——智力低下、手足抽搐、視聽障礙、流口水等。新生兒黃疸的藥物治療1.抑制溶血過程潑尼松、氫化可的松2.酶誘導(dǎo)劑(肝清除膽紅素能力提高)苯巴比妥3.減少膽紅素的吸收活性炭、思密達(dá)4.減少膽紅素形成錫原卟啉、γ球蛋白(抑制免疫反應(yīng))5.降低游離膽紅素水平輸入白蛋白、血漿光照療法：藍(lán)光照射新生兒驚厥的藥物治療【病因】圍產(chǎn)期并發(fā)癥(缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血、腦挫傷)代謝障礙(低血糖、低血鈣、低血鎂、高血鈉、高膽紅素血癥等)感染性疾病遺傳性疾病母體應(yīng)用成癮性藥物致戒斷癥狀治療：主要是積極治療原發(fā)病

糾正代謝失調(diào)糾正低血糖：25％葡萄糖2~4ml/kg,3~5min靜推；10%葡萄糖5~6ml/(kg·h)靜滴糾正低血鈣：10％葡萄糖酸鈣靜滴；抽搐停止后，改口服糾正低血鎂：50％硫酸鎂0.1ml/(kg·d)肌注糾正維生素B6缺乏：靜注VB650mg試驗(yàn)治療抗驚厥藥物的應(yīng)用糾正代謝失調(diào)后仍有抽搐時(shí)，應(yīng)考慮顱內(nèi)病變首選苯巴比妥：5~7mg/kg肌注；必要時(shí)10~15mg/kg2~3min內(nèi)靜注，可追加5mg/kg控制血藥濃度在40

g/ml以下苯妥英鈉：苯巴比妥無效時(shí)選用負(fù)荷量15~20mg/kg,以后追加5mg/kg·d，控制血藥濃度在20

g/ml以下地西泮(不宜作為新生兒一線抗驚厥藥)：反復(fù)發(fā)作的驚厥首選,僅用于苯巴比妥和苯妥英鈉治療無效的反復(fù)驚厥。0.3~0.75

mg/kg靜注，地西泮對呼吸和心血管有抑制作用,并增加核黃疸的危險(xiǎn)性；除用于治療新生兒破傷風(fēng)的持續(xù)抽搐。水合氯醛：25~30mg/kg肌注反復(fù)發(fā)作的驚厥

兒科合理用藥原則選擇合適的藥物計(jì)算好適當(dāng)劑量選擇合適的給藥途徑選擇合適劑型個(gè)體化給藥及監(jiān)測慎用對新生兒有特有反應(yīng)的藥物26選擇合適的藥物根據(jù)嬰幼兒年齡、發(fā)育情況選擇藥物新生兒期慎用易引起溶血和黃疸的藥物，以免加重甚至導(dǎo)致核黃疸2歲以內(nèi)的幼兒用藥應(yīng)慎重，很多藥品說明書以2歲為界限。避免使用對嬰幼兒生長發(fā)育有不良影響的藥物

例如喹諾酮類影響軟骨發(fā)育，因此兒童禁用慎用或禁用有明顯毒性的藥物27確定劑量按年齡折算按體重計(jì)算按體表面積計(jì)算——

最為科學(xué)28體重計(jì)算方法：≤1歲：

1-3m體重(kg)=出生時(shí)體重＋月齡×0.74-6m體重(kg)=出生時(shí)體重＋月齡×0.67-12m體重(kg)=出生時(shí)體重＋月齡×0.5>1歲：體重(kg)=實(shí)足年齡×2＋8

按體重計(jì)算用藥劑量：

兒童劑量=29成人體重（70kg）成人劑量×兒童體重按年齡計(jì)算用藥劑量：[0.01×(3＋月齡)]×成人劑量(≤1歲)[0.05×(2＋年齡)]×成人劑量(1-14歲)

30按體表面積計(jì)算用藥劑量：體表面積(m2)=體重(kg)×0.035＋0.1(≤30kg)10歲以上兒童(體重在30kg以上者)，體重每增加5kg，體表面積增加0.1m2體表面積(m2)=0.0128×體重(kg)＋0.0061×身高(cm)

兒童用藥量=成人劑量×兒童體表面積m2/1.73m2

按說明書計(jì)算劑量：

兒童用藥量=兒童體重(kg)×給定兒童劑量mg/(kg·d)注：給定兒童劑量由藥品說明書提供三種劑量計(jì)算方法的比較患兒，1.5歲，體重12kg，因發(fā)熱達(dá)39.8℃入院，既往有高熱驚厥史。入院后給予苯巴比妥鈉肌注預(yù)防，說明書給定兒童劑量是3-5mg/(kg·次)，125mg/(m2)，成人劑量為100-200mg/次，試用三種方式計(jì)算并比較給藥劑量。按年齡計(jì)算：0.05*（2+1.5）*100(200)=17.5(35)mg按體重計(jì)算：100(200)*12/70=17(34)mg按體表面積計(jì)算：100(200)*(12*0.035+0.1)/1.73=30(60)mg按說明書給定兒童劑量計(jì)算：12*3(5)=36(60)mg注意：如果計(jì)算的用藥劑量超過成人規(guī)定劑量，則兒童實(shí)際用量不能超過成人使用劑量31選擇給藥途徑嬰幼兒常用給藥途徑口服給藥注射給藥：靜脈滴注、靜脈推注、肌注，一般不用皮下注射經(jīng)皮膚粘膜給藥：小兒的退熱貼、臍貼、灌腸、塞肛等吸入或霧化治療途徑選擇的依據(jù)根據(jù)病情輕重：急癥、重癥患兒多采取注射給藥，尤其是靜脈滴注；輕癥多口服給藥；根據(jù)患兒的年齡：新生兒一般不采用口服給藥，不能口服的患兒可以采用鼻飼；根據(jù)用藥目的：對于哮喘或不會(huì)咳痰的嬰幼兒，可以采用吸入或霧化治療；根據(jù)藥物性質(zhì)及作用特點(diǎn)：地西泮灌腸比肌注吸收快，能更迅速的控制驚厥。32選擇藥物劑型嬰幼兒常用藥物劑型口服劑型：顆粒劑、糖漿劑、滴劑、口服液、片劑等注射劑型：與成人相同皮膚粘膜給藥劑型：貼劑、栓劑、軟膏等吸入或霧化劑型：氣霧劑、干粉、霧化液等劑型選擇的依據(jù)盡量選擇有小兒劑型的藥物，避免由劑量分割造成的不變或不良后果盡量選擇小兒易于接受的顆粒劑、糖漿劑、滴劑、口服液等，減少喂藥困難；對于沒有小兒劑型的藥物，需要嚴(yán)格按照兒童用量進(jìn)行準(zhǔn)確分割，避免藥物過量造成的毒性反應(yīng)；對于同時(shí)存在成人劑型和小兒劑型的藥物，選擇時(shí)盡量使用小兒劑型，避免藥物浪費(fèi)，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。33個(gè)體化給藥及監(jiān)測藥物監(jiān)測意義：某些藥物安全范圍窄，劑量略增加即可發(fā)生中毒；嬰幼兒生長發(fā)育迅速，隨年齡、體重的增加，藥物代謝及藥物反應(yīng)性呈現(xiàn)較大差異，即使按體重計(jì)算藥量，血