淋巴細胞庫的發(fā)育課件

第三章：淋巴細胞庫的發(fā)育

(Thedevelopmentoflymphocyterepertoires)第一節(jié)：B淋巴細胞的發(fā)育第二節(jié)：T淋巴細胞的發(fā)育淋巴細胞庫的發(fā)育

HSC是存在于造血組織中的一群原始造血細胞。具有自我分化與增值的特點，是各種血細胞的共同祖先，也稱多能干細胞（Pluripotenthematopoieticstemcell，PSC）。所有的血細胞,包括參與特異性免疫的淋巴細胞,都是由骨髓內(nèi)的多能干細胞發(fā)育、分化而來的。造血干細胞：

(hematopoieticstemcell，HSC)淋巴細胞庫的發(fā)育BloodSerumorPlasmaLeukocytes,PlateletsandRBCSerumProteinsMononuclearCellsPolymorphonuclearleukocytes(orGranulocytes)ImmunoglobulinsComplementClottingfactorsManyothersNeutrophilsEosinophilsBasophilsLymphocytes(Tcells,Bcells&NKcells)Monocytes血液的成分淋巴細胞庫的發(fā)育免疫細胞的產(chǎn)生plateletsmegakaryocyteeosinophilneutrophilbasophilmastcellcommonmyeloidprogenitormonocytemacrophageNaturalKillercellplasmacellBLymphocyteTLymphocyte

commonlymphoidprogenitorPluripotenthematopoieticstemcell淋巴細胞庫的發(fā)育第一節(jié)：B淋巴細胞的發(fā)育

（ThedevelopmentofBlymphocytes）

鳥類的法氏囊(bursaoffabricius)是B細胞分化的場所。哺乳動物在胚胎早期，B細胞分化的最早部位是卵黃囊，此后在脾和骨髓，出生后則在骨髓內(nèi)分化成熟。淋巴細胞庫的發(fā)育一、B細胞發(fā)育的二個時期:非抗原依賴期：

B細胞分化在中樞免疫器官（骨髓）內(nèi)進行。不依賴于抗原，但依賴于骨髓基質(zhì)細胞?？乖蕾嚻冢?/p>

B細胞分化在周圍免疫器官內(nèi)進行，成熟B細胞受抗原刺激后，繼續(xù)分化為漿細胞。6淋巴細胞庫的發(fā)育B細胞發(fā)育的二個時期：7淋巴細胞庫的發(fā)育(一)非抗原依賴期：四個階段：(1)祖B細胞（pro-B）階段(2)前B細胞（pre-B）階段(3)不成熟（immature）

B細胞階段(4)成熟（mature）

B細胞階段8淋巴細胞庫的發(fā)育1、(始)祖B細胞（pro-B）階段：

發(fā)生于人胚胎的第9周，小鼠胚胎的第14天。Stemcell→EarlyPro-Bcell→LatePro-Bcell↑↑DH－JH基因重排，無smIg表達VH－DJH基因重排，無smIg表達，CD19+9淋巴細胞庫的發(fā)育2、前B細胞（pre-B）階段：LatePro-Bcell→LargePre-Bcell→SmallPre-Bcell↑↑終止H鏈基因重排，無smIg表達，但部分Pre-Bcell受體(鏈)在細胞表面表達VL－JL重排，Pre-Bcell受體(鏈)在細胞表面表達，同時有MHC-II表達，CD19+、20+10淋巴細胞庫的發(fā)育3、不成熟(immature)B細胞階段：SmallPre-Bcell→immatureBcell

↑→L鏈重排完成，smIgM，MHC-II類分子表達量增多，CD19+、CD20+，CD21+smIgM同自身抗原結(jié)合可產(chǎn)生抑制信號，使B細胞處于無功能抑制狀態(tài)，產(chǎn)生自身耐受。未與自身抗原結(jié)合的發(fā)育為MatureBcell11淋巴細胞庫的發(fā)育B細胞發(fā)育的不同階段：12淋巴細胞庫的發(fā)育4、成熟（mature）B細胞階段：immatureBcell→MatureBcell←↑→表達smIgM、smIgD，CD19+、CD20+，CD21+具有接受抗原的刺激并發(fā)生增殖分化的能力，是抗體產(chǎn)生的源泉細胞；其中部分可成為記憶性B細胞又稱為幼稚B細胞(Na?veBcell)13淋巴細胞庫的發(fā)育(二)抗原依賴期：幼稚B細胞釋放至周圍淋巴組織，構(gòu)成B細胞庫，經(jīng)抗原刺激后，可繼續(xù)分化為合成和分泌抗體的漿細胞，即抗原依賴的分化階段。14淋巴細胞庫的發(fā)育B細胞的發(fā)育15淋巴細胞庫的發(fā)育B細胞發(fā)育的部位16淋巴細胞庫的發(fā)育細胞周期與B細胞的激活：17淋巴細胞庫的發(fā)育二、骨髓基質(zhì)細胞(stromalcell)的作用：(一)骨髓基質(zhì)細胞：包括：巨嗜細胞血管內(nèi)皮細胞前脂肪細胞脂肪細胞纖維母細胞細胞外基質(zhì)等等18淋巴細胞庫的發(fā)育HSC的發(fā)育需要骨髓基質(zhì)細胞：19淋巴細胞庫的發(fā)育(二)骨髓基質(zhì)細胞的作用：1、連接作用：通過stromalcell上的細胞粘附分子(CAMs)與發(fā)育中的B細胞上的配基反應(yīng)，使兩者粘附在一起。2、提供生長因子：如干細胞因子(SCF)等。20淋巴細胞庫的發(fā)育基本過程：

(1)stemcell和earlypro-Bcell通過其表面的配基（整合素）與stromalcell表面的CAMs結(jié)合。(2)這一結(jié)合啟動了earlypro-Bcell表面的絡(luò)氨酸激酶受體與stromalcell上的SCF結(jié)合。(3)激酶被激活，導(dǎo)致early

pro-Bcell分化成latepro-Bcell和pre-Bcell。(4)stromalcell分泌細胞因子IL-7，被latepro-Bcell和pre-Bcell識別。(5)pre-Bcell發(fā)育為immatureBcell。21淋巴細胞庫的發(fā)育三、B細胞的選擇：1、與自身抗原結(jié)合：(1)immatureBcell與多價的自身抗原結(jié)合后，被克隆刪除(clonaldeletion)，導(dǎo)致細胞程序性死亡(apoptosis)。(2)immatureBcell與可溶的(低價)自身抗原結(jié)合后，遷移到外周，產(chǎn)生無反應(yīng)的Bcell。2、不與自身抗原結(jié)合：immatureBcell遷移到外周，發(fā)育為matureBcell。22淋巴細胞庫的發(fā)育四、B細胞的動態(tài)變化：當matureBcell進入外周時：一部分不進入淋巴小泡，不能與抗原結(jié)合，只能存活3天左右，稱short-livedBcell。一部分進入淋巴小泡，可被抗原結(jié)合，可存活3－8周，稱long-livedBcell。23淋巴細胞庫的發(fā)育第二節(jié)：T淋巴細胞的發(fā)育

（ThedevelopmentofTlymphocytes）

T細胞是在骨髓內(nèi)產(chǎn)生，在胸腺內(nèi)分化成熟的。T細胞分化的成熟要經(jīng)過遷移和繁殖、分化和選擇的過程。在機體的T細胞庫中，除具有不同抗原特異性外，還有兩個基本特點：(1)T細胞識別抗原受到自身MHC分子的限制。(2)成熟T細胞庫是自我耐受的，即：它不能單獨識別自身MHC分子以及和自身MHC分子結(jié)合的自身抗原。24淋巴細胞庫的發(fā)育一、T細胞發(fā)育的三個階段:（一）早期胸腺細胞階段：雙陰性細胞階段(doublenegative，DN)

（二）不成熟胸腺細胞階段：雙陽性細胞階段(doublepositive，DP)（三）成熟T細胞階段：單陽性細胞階段(singlepositive，SP)25淋巴細胞庫的發(fā)育（一）早期T細胞發(fā)育階段：

——雙陰性細胞階段(DN)

Stemcell→double

negativethymocytescells↑TCR－，CD4－，CD8－但出現(xiàn)一些細胞表面分子，如CD2、CD5及CD7

TCRγ、δ、βchain基因重組26淋巴細胞庫的發(fā)育（二）不成熟胸腺細胞階段：

——雙陽性細胞階段(DP)

Double

negativethymocytes

↓↓少數(shù)表達γ:δCD3+(1-5%)↓

Largeactivedoublepositivethymocytes

→↓Smallrestingdoublepositivethymocytes

↑表達PTα:β+,CD3＋,CD4+,CD8+表達α:β+,CD3＋,CD4+,CD8+27淋巴細胞庫的發(fā)育（三）成熟T細胞階段：

——單陽性細胞階段(SP)

Smallrestingdoublepositivethymocytes↓負選擇(＞95%)↓正選擇(＜5%)克隆刪除，細胞程序性死亡↓Smallrestingsinglepositivethymocytes

→↓進入外周淋巴系統(tǒng)表達CD4+8－或CD4－8＋28淋巴細胞庫的發(fā)育T細胞發(fā)育的幾個主要階段29淋巴細胞庫的發(fā)育二、CD3、CD4、CD8：1、成熟T細胞亞群（subset）：

（1）CD4+Tcellsubset：與MHCclassII分子識別的T細胞群。

（2）CD8+Tcellsubset：與MHCclassI分子識別的T細胞群。30淋巴細胞庫的發(fā)育2、CD3：

與TCR形成復(fù)合體(T-cellreceptorcomplex)。3、CD4，CD8：（1）做為TCR的共受體(co-receptor)。（2）作為粘附分子(adhesionmolecules)協(xié)助T細胞與抗原呈遞細胞緊密連接。（3）在T細胞內(nèi)部傳遞信號(signaltransducers)。31淋巴細胞庫的發(fā)育CD4與CD8：32淋巴細胞庫的發(fā)育CD4的作用：33淋巴細胞庫的發(fā)育三、T細胞的選擇：T細胞發(fā)育過程中CD4+CD8+T細胞可通過正選擇（positiveselection）和負選擇（negativeselection）作用而分化出具單一表面分子（CD4+8－或CD4－8＋）的T細胞（singlepositiveTcells）。34淋巴細胞庫的發(fā)育1、正選擇（positiveselection）：又稱“陽性選擇”或“胸腺教