第10章激素類藥

第十章

激素類藥物(yàowù)共一百二十五頁背景(bèijǐng)介紹激素（Hormone），又稱為荷爾蒙，是由高分化的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生并直接分泌入血的化學(xué)物質(zhì)。對人類的繁殖、生長、發(fā)育、代謝、其他(qítā)各種生理功能、行為變化以及適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境等，都起著重要的調(diào)節(jié)作用。共一百二十五頁背景(bèijǐng)介紹實例：激素對人體的影響(yǐngxiǎng)激素分泌過多、過少分別會引起什么疾??？胰島素分泌不足會引起什么疾??？

過多：巨人癥過少：侏儒癥生長激素過多：低血糖過少：糖尿病胰島素共一百二十五頁主要(zhǔyào)內(nèi)容

掌握(zhǎngwò)

熟悉

了解甾體激素的基本結(jié)構(gòu)、分類、命名、一般性質(zhì)；典型藥物雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松、胰島素、格列本脲的結(jié)構(gòu)及其特點、理化性質(zhì)及臨床用途。枸櫞酸他莫昔芬、苯丙酸諾龍、炔諾酮、米非司酮、醋酸氫化可的松、曲安奈德、甲苯磺丁脲、鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)及其特點、理化性質(zhì)及臨床用途。雌激素、雄激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及降糖藥物的發(fā)展；降血糖藥物的作用特點。

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點難點

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)激素類藥物

學(xué)以致用共一百二十五頁

重點(zhòngdiǎn)

難點(nádiǎn)甾體激素的基本結(jié)構(gòu)、分類、命名、一般性質(zhì)；雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松、胰島素、格列本脲的結(jié)構(gòu)及其特點、理化性質(zhì)。甾體激素的命名；胰島素的結(jié)構(gòu)及其特點、理化性質(zhì)。

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點難點

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用激素類藥物共一百二十五頁

第一節(jié)

學(xué)習(xí)(xuéxí)要求

授課(shòukè)內(nèi)容

重點難點

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用

第二節(jié)胰島素及口服降血糖藥概述雌激素及抗雌激素雄激素及蛋白同化激素孕激素及抗孕激素腎上腺皮質(zhì)激素甾體激素

胰島素口服降血糖藥激素類藥物共一百二十五頁甾體激素(jīsù)具有甾體結(jié)構(gòu)的激素統(tǒng)稱為甾體激素（SteroidalHormones）甾體激素具有極重要的醫(yī)藥價值維持生命調(diào)節(jié)生理功能影響發(fā)育(fāyù)調(diào)節(jié)免疫概述共一百二十五頁庫欣綜合征共一百二十五頁共一百二十五頁共一百二十五頁發(fā)展替補(bǔ)治療：雌激素、雄激素和孕激素1949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及可的松能有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)大(kuòdà)至皮膚病、過敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病、器官移植，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)激素新藥1950s-1960s，開發(fā)甾體避孕藥，是人類生育控制的劃時代成就，促使孕激素化學(xué)的深入研究1980s，開發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)共一百二十五頁基本結(jié)構(gòu)環(huán)戊烷并多氫菲（甾烷）共一百二十五頁分類（按結(jié)構(gòu)）根據(jù)(gēnjù)以上母核，可將甾體激素分為雌甾烷類、雄甾烷類和孕甾烷類三類藥物。共一百二十五頁分類（按藥理作用）性激素

雄激素（甲睪酮）雌激素（雌二醇、己烯雌酚）孕激素（黃體酮）腎上腺皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)、氫化可的松）鹽皮質(zhì)激素（醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）共一百二十五頁雄甾烷雌甾烷孕甾烷共一百二十五頁命名系統(tǒng)(xìtǒng)命名法1.基本(jīběn)方法（1）編序號；（2）選母體。即從雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷三個母核中選擇一個和被命名藥物結(jié)構(gòu)最接近的母核作為母體；（3）從被命名藥物結(jié)構(gòu)中將母體部分去除后，剩下的基團(tuán)作為取代基，放在母體前（單鍵取代基）或母體后（烯或酮基），并在取代基前標(biāo)明該取代基的位置、和構(gòu)型。共一百二十五頁命名2.基本(jīběn)規(guī)定取代基位于甾環(huán)環(huán)平面上方，

用實線“——”

相連，為β構(gòu)型；取代基位于甾環(huán)環(huán)平面下方(xiàfānɡ)，

用虛線“……”

相連，為α構(gòu)型；如取代基構(gòu)型未定，用波紋線相連，為ζ構(gòu)型；共一百二十五頁命名去甲基或降（nor）——表示與母體相比，失去1個甲基或環(huán)縮小1個碳原子；高（homo）——表示與母體相比，環(huán)擴(kuò)大1個碳原子；烯、二烯——表示結(jié)構(gòu)(jiégòu)中有1個或2個雙鍵；酮、二酮——表示結(jié)構(gòu)中有1個或2個羰基。烯、酮、酯寫在后面共一百二十五頁命名3.舉例(jǔlì)17α-甲基-17β-羥基(qiǎngjī)雄甾-4-烯-3-酮孕甾－4－烯－3，20－二酮

共一百二十五頁課堂活動請同學(xué)(tóngxué)們命名以下藥物：共一百二十五頁命名以類似化合物為母體(mǔtǐ)進(jìn)行命名先選擇(xuǎnzé)一個和被命名藥物結(jié)構(gòu)類似的藥物作為母體，而后將二者的差異采用以下規(guī)則標(biāo)明即可。1.基本方法2.基本規(guī)則氫化：表示增加兩個氫原子去氫：表示減少兩個氫原子失氧：表示少一個氧原子△：表示雙鍵共一百二十五頁3.舉例(jǔlì)可的松

氫化可的松

命名共一百二十五頁

許多甾體激素能與硫酸、磷酸、高氯酸、鹽酸(yánsuān)等呈色，其中與與硫酸的呈色反應(yīng)應(yīng)用較廣。

部分甾體激素(jīsù)藥物與硫酸的呈色反應(yīng)詳見教科書表10-1

甾體激素的一般性質(zhì)呈色反應(yīng)1.與強(qiáng)酸的呈色反應(yīng)共一百二十五頁2.官能團(tuán)的呈色反應(yīng)

（1）C17－α－醇酮基皮質(zhì)激素類藥物

α－醇酮基具有(jùyǒu)還原性能與氧化劑四氮唑鹽反應(yīng)呈色醋酸(cùsuān)潑尼松+氯化三苯四氮唑試液OH-

紅色

共一百二十五頁（2）酮基

C3－酮基/C20－酮基，均能與2，4－二硝基苯肼、異煙肼、硫酸苯肼等羰基(tānɡjī)試劑呈色。

醋酸可的松或氫化可的松醇液加新制的硫酸(liúsuān)苯肼試液，加熱即顯黃色。（3）甲基酮

黃體酮具有甲基酮結(jié)構(gòu)，其堿性條件下的亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)是專屬鑒別反應(yīng)。

共一百二十五頁（4）有機(jī)氟含氟的甾體激素藥物如地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)、氟輕松有機(jī)破壞后得到無機(jī)F-

，顯F-的鑒別反應(yīng)（5）酚羥基雌激素C3有酚羥基如己烯雌酚、雌二醇能發(fā)生(fāshēng)三氯化鐵反應(yīng)共一百二十五頁沉淀反應(yīng)

（1）C17－α－醇酮基

皮質(zhì)激素類藥物

α－醇酮基具有(jùyǒu)還原性

與斐林試劑(shìjì)氧化亞銅沉淀（磚紅色）與多倫試劑金屬銀沉淀（黑色）共一百二十五頁沉淀反應(yīng)（2）炔基

炔雌醇、炔諾酮有炔基與硝酸銀試液反應(yīng)(fǎnyìng)產(chǎn)生白色的沉淀炔雌醇銀鹽沉淀炔諾酮銀沉淀

（3）有機(jī)氯

含有機(jī)氯的甾體激素藥物如丙酸氯貝他索、丙酸貝氯米松有機(jī)破壞(pòhuài)后得到無機(jī)Cl-

，與硝酸銀反應(yīng)生成白色的氯化銀沉淀。共一百二十五頁熔點測定制備衍生物測定(cèdìng)其熔點

利用甾醇、甾酮類藥物(yàowù)與一些試劑反應(yīng)生成酯、肟、縮氨脲，或利用醇制堿液水解甾體酯類生成相應(yīng)的母體，然后測定其熔點進(jìn)行鑒別。共一百二十五頁雌激素與抗雌激素雌激素雌甾烷類（A環(huán)芳香類）1923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)，為最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素由雌性動物卵巢分泌產(chǎn)生(chǎnshēng)促進(jìn)雌性動物性器官成熟及第二性征發(fā)育主用于雌激素缺乏癥、性周期障礙、絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松及乳腺癌、前列腺癌等。常與孕激素組成復(fù)方避孕藥

共一百二十五頁結(jié)構(gòu)特征具有雌甾烷的基本母核，具有18個碳原子A環(huán)為苯環(huán)，C3位上有酚羥基(qiǎngjī)C17位上有羥基或酮基，有些羥基與酸形成酯，還有些在C17位上有甲基或乙炔基（炔雌醇）共一百二十五頁天然(tiānrán)雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇>雌酮>雌三醇，活性比1:0.3:0.1雌二醇雌三醇雌酮共一百二十五頁雌激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾雌二醇在胃腸道及肝臟中迅速失活，因此口服無效。可做成霜劑或透皮貼劑通過(tōngguò)皮膚吸收，也可做成栓劑用于陰道經(jīng)黏膜吸收。為得到可以口服的雌激素，需進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾修飾目的：使用方便、能夠口服、能夠長效成酯炔基化成醚、成酯共一百二十五頁炔雌醇（乙炔(yǐquē)雌二醇）口服有效，活性是雌二醇的10－20倍。（17α-位引入乙炔基）炔雌醚（炔雌醇-3-環(huán)戊醚）口服(kǒufú)及注射長效雌激素。尼爾雌醇（乙炔雌三醇的環(huán)戊醚），我國自行研制開發(fā)?；钚孕∮谌泊泼?，口服一片5mg可延效一個月。共一百二十五頁苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17

-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成長效針劑，注射后在體內(nèi)酯酶水解(shuǐjiě)的作用下，緩慢水解(shuǐjiě)釋放出雌二醇發(fā)揮作用。共一百二十五頁天然(tiānrán)雌激素代用品

天然雌激素在動物體內(nèi)含量(hánliàng)較少，且來源非常有限，所以人們試圖尋找結(jié)構(gòu)簡單、制備方便的代用品。通過對雌激素構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，甾核對于雌激素的活性是非必需的，3-位和17-位的含氧功能基才是雌激素的藥效結(jié)構(gòu)。經(jīng)過合成和篩選得到己烯雌酚，作用與雌二醇相近，比甾體雌激素便宜，而且可以口服。共一百二十五頁抗雌激素三苯乙烯類氯米芬(Clomifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)。與雌激素受體有強(qiáng)而持久的結(jié)合力，但二者結(jié)合體不能進(jìn)入靶細(xì)胞核，不能與染色體適當(dāng)結(jié)合產(chǎn)生雌激素效應(yīng)，從而達(dá)到雌激素拮抗作用(zuòyòng)。

他莫昔芬因沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被廣泛應(yīng)用于不育癥和乳腺癌的治療中。共一百二十五頁雌二醇Estradiol

雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。

和硫酸作用(zuòyòng)顯黃綠色熒光。因結(jié)構(gòu)(jiégòu)上有酚羥基，具還原性，見光易被氧化變質(zhì)。

有酚羥基，加三氯化鐵呈草綠色，再加水稀釋，則變?yōu)榧t色。主用于治療卵巢功能不全或雌激素不足所引起的各種癥狀，如子宮發(fā)育不全、功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、原發(fā)性閉經(jīng)及絕經(jīng)期綜合癥等。典型藥物共一百二十五頁本品為白色(báisè)結(jié)晶或結(jié)晶性粉末

反式體有效(yǒuxiào)，順式體無效

因結(jié)構(gòu)上有酚羥基、烯鍵，具還原性，見光易被氧化變質(zhì)。

有酚羥基，加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物，緩緩變成黃色。

和硫酸作用顯橙黃色，加水稀釋后，顏色即消失。己烯雌酚Diethlstilbestrol主用于補(bǔ)充體內(nèi)雌激素不足、乳腺癌、前列腺癌不能手術(shù)治療的的晚期患者、預(yù)防產(chǎn)后泌乳、退（回）乳。共一百二十五頁又名三苯氧胺。

因結(jié)構(gòu)(jiégòu)上有烯鍵，具還原性，遇光不穩(wěn)定，對紫外光敏感本品與醋酐-吡啶（1∶5）混合(hùnhé)，水浴加熱，溶液顏色由黃色變?yōu)榧t色枸櫞酸他莫昔芬TamoxifenCitrate主用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。共一百二十五頁構(gòu)效關(guān)系(guānxì)1．天然雌激素具有的共同結(jié)構(gòu)是A環(huán)為苯環(huán)(běnhuán)，C3位有酚羥基，C17位上有羥基或酮基，C10無角甲基2．C17位上羥基β-構(gòu)型的活性強(qiáng)于α-構(gòu)型3．C17α位引入甲基或乙炔基，效力增強(qiáng)，并可以口服4．C3位或者C17位引入酯鍵，作用時間延長共一百二十五頁學(xué)以致用(xuéyǐzhìyòng)

單項選擇題1.甾體激素藥的基本結(jié)構(gòu)是

A.環(huán)戊烷并多氫菲B.丙二酰脲結(jié)構(gòu)C.黃嘌呤結(jié)構(gòu)D.異喹啉結(jié)構(gòu)2.“A環(huán)為苯環(huán)，C3位為酚羥基”是以下哪一類激素藥物的結(jié)構(gòu)特點

A.雄激素類藥物B.雌激素類藥物

C.孕激素類藥物D.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物3.取代基位于(wèiyú)甾環(huán)環(huán)平面上方，用實線“——”相連，為

A.α構(gòu)型B.β構(gòu)型C.γ構(gòu)型D.ζ構(gòu)型ABB共一百二十五頁簡答題1.甾類激素藥物是如何命名的？2.甾類激素藥物是如何分類的？各類有哪些(nǎxiē)結(jié)構(gòu)特征？3.在雌二醇結(jié)構(gòu)上引入炔基的目的是什么？共一百二十五頁一患者拿著一瓶己烯雌酚片到醫(yī)院藥物咨詢處詢問藥師：該藥還在效期內(nèi)，能否使用？藥師打開藥瓶，取出藥片發(fā)現(xiàn)該藥已經(jīng)變黃，遂告訴患者該藥已經(jīng)變質(zhì)，不能再用。請問：

1.藥師憑什么(shénme)判斷藥物已經(jīng)變質(zhì)？

2.該藥容易變質(zhì)嗎?為什么？應(yīng)如何貯存？

3.藥物在效期內(nèi)是否就一定可以繼續(xù)使用？案例(ànlì)分析一共一百二十五頁雄激素與蛋白同化(tónghuà)激素雄甾烷類維持雄性生殖器官及第二性征發(fā)育

具蛋白同化活性，能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成，使肌肉生長發(fā)達(dá)，骨骼粗壯

臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥、無睪癥及隱睪癥；婦科疾病，如月經(jīng)過多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥；老年骨質(zhì)疏松及小兒(xiǎoér)再生障礙性貧血雄激素共一百二十五頁蛋白同化(tónghuà)激素與興奮劑

蛋白同化制劑又稱同化激素，老百姓俗稱合成類固醇，是合成代謝類藥物，具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和減少氨基酸分解的特征，它的主要作用是可以促進(jìn)肌肉增生，提高動作力度和增強(qiáng)男性的性特征。因為蛋白同化制劑、肽類激素濫用情況較為(jiàowéi)突出，危害也很大，所以全世界，包括中國在內(nèi)把蛋白同化制劑、肽類激素都作為興奮劑目錄中的重點品種，加強(qiáng)管制。知識鏈接共一百二十五頁結(jié)構(gòu)特征具有雄甾烷的基本(jīběn)母核A環(huán)上有4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)C17位上有羥基或酮基，有些羥基與酸形成酯有些在C17位上有甲基或乙炔基性激素母核具有19個碳原子，蛋白同化激素母核具有18個碳原子（C10上無角甲基）共一百二十五頁1931年，科學(xué)家從15噸男性尿中提取到15mg雄素酮(Androsterone)1935年，科學(xué)家從公牛(ɡōnɡniú)睪丸中分離出睪酮(Testosterone)，活性為雄素酮的6~10倍。天然(tiānrán)雄激素的發(fā)現(xiàn)共一百二十五頁睪酮不足：作用時間(shíjiān)短將17β-羥基酯化，延長藥效

雄激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾17β-羥基丙酸酯化17β-羥基苯乙酸酯化共一百二十五頁睪酮不足：易被破壞，不能口服(kǒufú)17α-位引入甲基，增加位阻，穩(wěn)定性增加，可以口服。雄激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾17α-位引入甲基共一百二十五頁睪酮不足：易被破壞(pòhuài)，不能口服17α-位引入甲基，增加位阻，穩(wěn)定性增加，可以口服。雄激素的其他結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾17α-位引入甲基共一百二十五頁也叫蛋白同化激素促進(jìn)細(xì)胞生長與分化，使肌肉擴(kuò)增，骨骼及其強(qiáng)度增大降低雄激素活性，提高蛋白同化活性危害很大，為興奮劑目錄中的重點品種，需加強(qiáng)管制(guǎnzhì)臨床主要用于治療病后虛弱及營養(yǎng)不良同化(tónghuà)激素共一百二十五頁同化激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾去甲基羥基苯丙酸酯化苯丙酸諾龍：同化作用為丙酸睪丸素的12倍，作用持久，雄激素活性較小，既促進(jìn)蛋白質(zhì)合成又抑制氨基酸分解(fēnjiě)，并使鈣磷沉積和促進(jìn)骨組織生長等

共一百二十五頁同化(tónghuà)激素的結(jié)構(gòu)修飾對A環(huán)進(jìn)行改造，2位引入取代基或者4位引入鹵素，也可以得到一些較好的蛋白(dànbái)同化激素，如羥甲烯龍(Oxymetholone)，蛋白同化作用是甲睪酮的3倍多，而雄激素作用只有1/2；司坦唑醇(Stanozolol)蛋白同化作用是甲睪酮的30倍。共一百二十五頁甲睪酮Methyltestosterone17α-甲基-17β-羥基(qiǎngjī)雄甾-4-烯-3-酮。又名甲基睪丸素、甲基睪丸酮。加硫酸-乙醇(yǐchún)溶解，即顯黃色并帶有黃綠色熒光。

遇硫酸鐵銨溶液，顯橘紅色，后變?yōu)闄鸭t色。

為治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選藥物，主用于男性性腺功能減退癥、無睪癥及隱睪癥，絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌。典型藥物本品微有引濕性，遇光易變質(zhì)A環(huán)：4-烯-3-酮共一百二十五頁17β-羥基(qiǎngjī)雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。本品的甲醇溶液與鹽酸氨基脲縮合(suōh(huán)é)，生成縮氨脲衍生物，熔點為182℃，熔融同時分解。本品臨床用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、骨質(zhì)疏松、骨折不易愈合、發(fā)育不良等。典型藥物苯丙酸諾龍NandrolonePhenylpropionate蛋白同化激素共一百二十五頁孕甾烷類，又稱“女性激素”。卵巢的黃體細(xì)胞分泌，以孕酮（黃體酮）為主促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體增長，為接納受精卵做好準(zhǔn)備，又有保胎作用，與雌激素一起共同維持性周期及保持懷孕。臨床主要用于預(yù)防先兆性流產(chǎn)、治療(zhìliáo)子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾病。孕激素孕激素及抗孕激素共一百二十五頁

結(jié)構(gòu)特征具有(jùyǒu)孕甾烷的基本母核，具有(jùyǒu)21個碳原子A環(huán)上有4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)C17位上有甲基酮結(jié)構(gòu)，有些在C17位上還有乙炔基、羥基或羥基與酸形成酯有些在C6位上有雙鍵、甲基、鹵素原子等共一百二十五頁1903年，科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)，將受孕后的黃體移去，會導(dǎo)致妊娠(rènshēn)終止。1934年，從孕婦尿中分離得到了黃體酮又稱孕酮，很快就發(fā)現(xiàn)其維持妊娠的作用。孕激素的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)共一百二十五頁黃體酮口服(kǒufú)易代謝失活，僅能注射給藥結(jié)構(gòu)改造的主要目的：獲得可口服的長效孕激素。孕激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾17α-位引入乙炔基炔孕酮：雄性激素活性減弱，而口服后孕激素活性比黃體酮強(qiáng)15倍。共一百二十五頁孕激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾炔諾酮：活性比炔孕酮(yùntónɡ)更高

去掉19位甲基共一百二十五頁黃體酮Progesterone孕甾-4-烯-3，20-二酮。又名孕酮(yùntónɡ)。C17位具甲酮基，有亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)，顯藍(lán)紫色。為黃體酮特有(tèyǒu)專屬的鑒別反應(yīng)。具有保胎作用，常用于先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮功能性出血、月經(jīng)失調(diào)及痛經(jīng)，與雌激素類藥物合用可作避孕藥。具酮基，與異煙肼縮合生成黃色的異煙腙

典型藥物共一百二十五頁典型藥物炔諾酮Norethindrone17β-羥基(qiǎngjī)-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。具炔基，其乙醇溶液遇硝酸銀試液，產(chǎn)生白色(báisè)炔諾酮銀鹽沉淀。臨床常用于治療功能性子宮出血、婦女不育癥、子宮內(nèi)膜異位等，并與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥。

共一百二十五頁與孕激素競爭受體并拮抗其活性。是終止(zhōngzhǐ)早孕的重要藥物。1982年，報道了第一個抗孕激素米非司酮。能干擾早孕并終止妊娠，但有抗糖皮質(zhì)激素活性?？乖屑に貖W那司酮(Onapristone)抗糖皮質(zhì)激素活性較低?？乖屑に毓惨话俣屙撁追撬就狹ifepristone11β-（4-二甲氨基(ānjī)）-17β-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4,9-二烯-3-酮。主要(zhǔyào)用于抗早孕，也可用于緊急避孕。典型藥物共一百二十五頁炔雌醇Ethinylestradiol3-羥基(qiǎngjī)-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5（10）-三烯-20-炔-17-醇。為口服(kǒufú)、高效、長效雌激素，雌激素活性為雌二醇的7～8倍，為己烯雌酚的20倍。和硫酸作用顯橙紅色，在反射光線下出現(xiàn)黃綠色熒光，將此溶液傾入水中，產(chǎn)生玫瑰紅色絮狀沉淀。具炔基，其乙醇溶液遇硝酸銀試液產(chǎn)生白色炔雌醇銀鹽沉淀。主用于月經(jīng)紊亂、子宮發(fā)育不全、前列腺癌等。和孕激素配伍組成各種復(fù)方制劑，用作口服避孕藥。甾體避孕藥共一百二十五頁課堂(kètáng)活動：請根據(jù)炔雌醇的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，分析該藥正確的貯存于保管方法？共一百二十五頁腎上腺皮質(zhì)受腦垂體前葉分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激所產(chǎn)生的一類激素(jīsù)。分為糖皮質(zhì)激素（影響體內(nèi)糖代謝）和鹽皮質(zhì)激素（影響體內(nèi)水鹽代謝）。具有孕甾烷基本母核，含有Δ4-3-酮、20酮、21-

羥基功能基。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用較廣，具有“四抗”作用。概述(ɡàishù)腎上腺皮質(zhì)激素共一百二十五頁鹽皮質(zhì)激素：主要調(diào)節(jié)水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡(pínghéng)。糖皮質(zhì)激素：主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育有關(guān)，對水、鹽代謝也有一定的影響。又稱為抗炎激素—主要介紹共一百二十五頁糖皮質(zhì)激素的“四抗”

“四抗”，即抗炎、抗免疫、抗毒和抗休克作用?？寡祝簩Ω鞣N原因引起的炎癥都有抑制作用。主要用于改善炎癥早期(zǎoqī)的紅、腫、熱、痛等癥狀，炎癥后期防止粘連和疤痕形成?？苟荆罕憩F(xiàn)為針對內(nèi)毒素解熱，改善中毒癥狀，但不能中和內(nèi)毒素，對外毒素?fù)p害亦無保護(hù)作用?？姑庖咦饔茫簩?xì)胞和體液免疫均抑制，但對細(xì)胞免疫抑作用更強(qiáng)，后者在大劑量時才明顯?？剐菘耍撼髣┝靠蓪垢鞣N嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克。糖皮質(zhì)激素對血液與造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等也有廣泛的影響。知識鏈接共一百二十五頁結(jié)構(gòu)特征糖皮質(zhì)激素類藥物(yàowù)具有孕甾烷的基本母核，具有21個碳原子A環(huán)上有4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)C17位上有α-構(gòu)型的醇酮側(cè)鏈，多數(shù)藥物在C17位上還有α-構(gòu)型的羥基C11位上有羥基或酮基有些在C1位上有雙鍵，在C6位、C9位上有鹵素原子，C6位、C12位、C16位上有甲基等共一百二十五頁

C21位的修飾(xiūshì)糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾

氫化可的松C-21位羥基與醋酐反應(yīng)，得到前藥醋酸氫化可的松，穩(wěn)定性增加，作用時間延長。共一百二十五頁

可的松和氫化可的松脫氫，在C1-2位形成(xíngchéng)雙鍵，分別得到潑尼松和潑尼松龍，抗炎作用增加，而副作用降低。

C1位的修飾(xiūshì)共一百二十五頁

在6α位引入氟原子，抗炎作用(zuòyòng)大大增加，但鹽皮質(zhì)激素作用(zuòyòng)也大副增加，如醋酸氟輕松。

C6位的修飾(xiūshì)共一百二十五頁課堂(kètáng)活動：本書中引入氟元素后藥物療效發(fā)生明顯改變的藥物有哪些？其藥效是增強(qiáng)還是減弱了？共一百二十五頁

在氫化可的松合成過程中，發(fā)現(xiàn)9α-氟化物作用(zuòyòng)最強(qiáng)，但鹽皮質(zhì)激素活性也大大增強(qiáng)。后發(fā)現(xiàn)16α-羥基代謝物，其糖皮質(zhì)激素作用保留，鹽皮質(zhì)激素作用明顯降低。此基礎(chǔ)上合成得到曲安西龍，鹽皮質(zhì)激素作用降低。將曲安西龍的16α-羥基和17α-羥基與丙酮縮合后得到曲安奈德，作用更強(qiáng)。

C9和C16位的修飾(xiūshì)共一百二十五頁

用甲基替換16α-羥基，不僅(bùjǐn)減弱了側(cè)鏈的降解，還進(jìn)一步增強(qiáng)了抗炎的活性和降低了鹽皮質(zhì)激素作用。如引入16α-甲基的地塞米松和16β-甲基的倍他米松。

C9和C16位的修飾(xiūshì)共一百二十五頁6

位引入甲基能增加皮質(zhì)激素活性，引入

-F增加糖皮質(zhì)激素的活性C1,C2位引入雙鍵能增加糖皮質(zhì)激素活性，不增加鹽皮質(zhì)激素活性＝O轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

-OH時才具有活性

-OH，

-CH3或

-CH3時，增加糖皮質(zhì)激素活性，降低鹽皮質(zhì)激素活性引入-F，既增加糖皮質(zhì)激素活性，又增加鹽皮質(zhì)激素活性構(gòu)效關(guān)系共一百二十五頁醋酸(cùsuān)地塞米松DexamethasoneAcetate16α-甲基-11β,17α，21-三羥基(qiǎngjī)-9α-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-醋酸酯又名醋酸氟美松。

典型藥物C1-2：雙鍵9-位：氟11-位：羥基16-位：甲基17位：α-醇酮基共一百二十五頁醋酸(cùsuān)地塞米松DexamethasoneAcetate具有17α-醇酮基，具有還原性，能與斐林試劑反應(yīng)生成磚紅色(hóngsè)沉淀。具有醋酸酯結(jié)構(gòu)，能與醇制氫氧化鉀、硫酸反應(yīng)生成醋酸乙酯的香氣。

具有有機(jī)氟，有機(jī)破壞后能發(fā)生無機(jī)F-的鑒別反應(yīng)。

用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病，嚴(yán)重的支氣管哮喘，皮炎等過敏性疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等。

典型藥物本品作用強(qiáng)而持久，具顯著的抗炎抗過敏作用，抗炎作用比可的松強(qiáng)30倍。共一百二十五頁課堂(kètáng)活動：黃體酮和醋酸地塞米松結(jié)構(gòu)上有什么顯著差異？如何用化學(xué)方法區(qū)別這兩種藥物？共一百二十五頁醋酸(cùsuān)氫化可的松HydrocortisoneAcetate11β,17α,21-三羥基(qiǎngjī)孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。加硫酸溶解后，即顯黃至棕黃色，并帶綠色熒光。加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。

用于搶救危重病人如中毒性感染、過敏性休克、嚴(yán)重的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、結(jié)締組織病、嚴(yán)重的支氣管哮喘等過敏性疾病，并可用于預(yù)防和治療移植物急性排斥反應(yīng)。具有醋酸酯結(jié)構(gòu)，能與醇制氫氧化鉀、硫酸反應(yīng)生成醋酸乙酯的香氣。

典型藥物共一百二十五頁曲安奈德TriamcinoloneAcetonide9α-氟-11β,21-二羥基(qiǎngjī)-16α,17α-[(1-甲基亞乙基)雙（氧）]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。又名曲安縮松。

主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹(mázhěn)、急性扭傷、肩周炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性腰腿痛、各種皮膚?。ㄈ缟窠?jīng)性皮炎、溫疹、牛皮癬、疤痕疙瘩、肥厚性疤痕等）。長效的糖皮質(zhì)激素藥物，抗炎、抗過敏作用較強(qiáng)且持久，肌注后數(shù)小時內(nèi)生效，經(jīng)1～2日內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)，作用可維持2～3周。典型藥物共一百二十五頁甾體激素藥物的分類可按照藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)分類。其中按藥理作用可分為腎上腺皮質(zhì)激素與性激素，性激素又可分為(fēnwéi)雌激素、雄激素（蛋白同化激素）、孕激素。各類激素藥物典型的結(jié)構(gòu)特征雌激素：A環(huán)為苯環(huán)，C3位為酚羥基。代表藥物有雌二醇、己烯雌酚、炔雌醇；雄激素及蛋白同化激素：A環(huán)上有4-烯-3-酮。代表藥物有甲睪酮、苯丙酸諾龍；孕激素：A環(huán)上有4-烯-3-酮，且黃體酮C17位上有甲基酮結(jié)構(gòu)。代表藥物有黃體酮、炔孕酮、炔諾酮；腎上腺皮質(zhì)激素：A環(huán)上有4-烯-3-酮，C17有α-醇酮基。代表藥物有地塞米松、氫化可的松。學(xué)習(xí)小結(jié)甾體激素(jīsù)共一百二十五頁甾體激素藥物的分類可按照藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)分類。其中按藥理作用可分為腎上腺皮質(zhì)激素與性激素，性激素又可分為雌激素、雄激素（蛋白同化激素）、孕激素。各類激素藥物典型的結(jié)構(gòu)特征雌激素：A環(huán)為苯環(huán)，C3位為酚羥基。代表(dàibiǎo)藥物有雌二醇、己烯雌酚；雄激素及蛋白同化激素：A環(huán)上有4-烯-3-酮。代表藥物有甲睪酮、苯丙酸諾龍；孕激素：A環(huán)上有4-烯-3-酮，且黃體酮C17位上有甲基酮結(jié)構(gòu)。代表藥物有黃體酮；腎上腺皮質(zhì)激素：A環(huán)上有4-烯-3-酮，C17有α-醇酮基。代表藥物有地塞米松、氫化可的松。學(xué)習(xí)小結(jié)共一百二十五頁學(xué)以致用(xuéyǐzhìyòng)

單項選擇題1.黃體酮屬于(shǔyú)哪一類甾體藥物A.雌激素B.雄激素C.孕激素D.鹽皮質(zhì)激素2.睪酮在17α位增加一個甲基，其設(shè)計的主要考慮是A.可以口服B.蛋白同化作用增強(qiáng)C.雄激素作用增強(qiáng)D.雄激素作用降低CA共一百二十五頁多項選擇題1.以下能用硝酸銀試劑鑒別的結(jié)構(gòu)有A.鹽酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽B.巴比妥類藥物C.苯妥英鈉D.異煙肼E.炔雌醇、炔諾酮；2.下列甾體類藥物中具有4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)的是A.雌二醇B.黃體酮C.甲睪酮D.苯丙酸諾龍E.醋酸(cùsuān)可的松3.下列藥物中哪些不屬于雄激素與蛋白同化激素類A.炔諾酮B.甲睪酮C.米非司酮D.苯丙酸諾龍E.曲安奈德4.甾類藥物按其結(jié)構(gòu)特點可分為A.性激素B.腎上腺皮質(zhì)激素C.雌甾烷D.孕甾烷E.雄甾烷5.以下能用三氯化鐵試劑鑒別的藥物有A.雌二醇B.炔雌醇C.己烯雌酚D.甲睪酮E.炔雌醇醚ABCDEBCDEACECDEABC共一百二十五頁簡答題1.如何用化學(xué)方法(fāngfǎ)區(qū)別黃體酮和炔諾酮？共一百二十五頁藥品柜臺上分別有1瓶外觀相似的己烯雌酚片與甲睪酮片。由于受潮，兩瓶藥的標(biāo)簽掉在了地上。

1.如果(rúguǒ)你是藥師，你將如何用化學(xué)方法來區(qū)分出兩瓶藥物？

2.你區(qū)分兩瓶藥物的依據(jù)是什么？案例(ànlì)分析二共一百二十五頁

糖尿病是一種常見病。它是以血糖增高為特征

的代謝紊亂性內(nèi)分泌疾病,可出現(xiàn)“三多一少”（多尿、多飲、多食、體重減少出現(xiàn)疲乏和消瘦）等癥狀，嚴(yán)重時可發(fā)生酮癥酸中毒，并能誘發(fā)多種并發(fā)癥。降血糖藥通過減少機(jī)體對糖的攝取或加快糖代謝，從而(cóngér)使血糖下降。簡介

胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥概述升高水平：空腹大于6.1mmol/l餐后兩小時大于7.8mmol/l正常血糖：3.9-6.1mmol/l共一百二十五頁共一百二十五頁

年齡(niánlíng)T1DM—青少年T2DM—中年(zhōngnián)誘因肥胖飲食不合理感染共一百二十五頁共一百二十五頁共一百二十五頁糖尿病與胰島素Ⅰ型糖尿病多發(fā)生于青少年，病人胰島素絕對(juéduì)缺乏，必須依賴胰島素治療維持生命。Ⅱ型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低甚至還偏高，主要病因是機(jī)體對胰島素不敏感（即胰島素抵抗）。病人胰島素相對缺乏，以口服降血糖藥治療為主。胰島素抵抗是指體內(nèi)組織對胰島素的敏感性降低，外周組織如肌肉、脂肪對胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取的作用發(fā)生了抵抗。胰島素是由人體胰腺β細(xì)胞分泌的身體內(nèi)惟一的降血糖激素。糖尿病目前不能根治，但可以良好的控制。如果在醫(yī)師的指導(dǎo)下，正確運用好現(xiàn)在的三類基本療法，包括飲食、運動、降糖藥物的綜合療法，而進(jìn)行終生治療，絕大多數(shù)患者可以同正常人一樣生活和工作。知識鏈接共一百二十五頁降糖藥胰島素類：胰島素等口服(kǒufú)降糖藥磺酰脲類：甲苯(jiǎběn)磺丁脲格列本脲等雙胍類：二甲雙胍等α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖等促進(jìn)胰島素分泌劑：瑞格列奈等噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮等分類共一百二十五頁是胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。1926年，科學(xué)家首次從動物胰臟中提取分離得到胰島素結(jié)晶，1955年闡明其全部(quánbù)氨基酸序列的一級結(jié)構(gòu)，1965

年我國科學(xué)家首次將胰島素人工合成成功。胰島素Insulin典型藥物共一百二十五頁胰島素Insulin

人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個氨基酸組成(zǔchénɡ)。分成兩個肽鏈：

A鏈含21個氨基酸；

B鏈含30個氨基酸。

共一百二十五頁化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)：共一百二十五頁某糖尿病患者需要長期使用胰島素注射劑。他每次到醫(yī)院門診藥房取藥后不管天氣是否炎熱都喜歡將藥物握在手中，經(jīng)過幾里路到家后將藥物放在抽屜里。請問:1.該患者的做法對嗎？為什么？

2.如果你是藥師(yàoshī)，你將建議該患者如何運輸和貯存胰島素注射劑？

3.胰島素注射劑可以放在冰箱冷凍室嗎？為什么？課堂(kètáng)活動共一百二十五頁性質(zhì)(xìngzhì)

酸堿兩性，易溶于稀酸或稀堿溶液，在微酸性（pH2.5～3.5）中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞。

對熱不穩(wěn)定，在冷處（2～10℃）保存(bǎocún)，但要防止凍結(jié)。

可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破壞，故口服無效，必須注射。共一百二十五頁【用途】

主要用于治療胰島素依賴型糖尿病、糖尿病婦女妊娠期與分娩期、糖尿病合并重度感染(gǎnrǎn)，有嚴(yán)重并發(fā)癥以及非胰島素依賴型糖尿病經(jīng)口服降糖藥足夠劑量治療一段時間后，血糖仍很高者。共一百二十五頁典型藥物超短效：注射后15分鐘起作用，高峰濃度1～2小時；短效(速效)：注射后30分鐘起作用，高峰濃度2～4小時，持續(xù)5～8小時；中效(低魚精蛋白鋅胰島素)：注射后2～4小時起效，高峰濃度6～12小時，持續(xù)24～28小時；長效(魚精蛋白鋅胰島素)：注射后4～6小時起效，高峰濃度4～20小時，持續(xù)24～36小時；預(yù)混：即將短效與中效預(yù)先混合，可一次注射，且起效快(30分鐘)，持續(xù)時間長達(dá)16～20小時。市場(shìchǎng)常見的有30%短效和70%中效預(yù)混和短、中效各占50%的預(yù)混兩種。共一百二十五頁主要(zhǔyào)的胰島素類似物賴脯胰島素（insulinlispro）：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴氨酸對換，重組成一種新的人胰島素類似物。門冬胰島素（insulinaspart）：將胰島素B28位的脯氨酸替換成門冬氨酸，其生物活性沒有改變，但自我聚合能力低于人胰島素。甘精胰島素（insulinglargine）：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個精氨酸。地特胰島素（insulindetemir）：是將胰島素B29位賴氨酸的N上14-碳肉豆蔻?；?，該脂肪酸側(cè)鏈與血漿(xuèjiāng)清蛋白結(jié)合從而產(chǎn)生長效作用。知識鏈接共一百二十五頁口服(kǒufú)降血糖藥

1.磺酰脲類如甲苯(jiǎběn)磺丁脲、格列本脲等；2.雙胍類如二甲雙胍等；3.α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖等；4.促進(jìn)胰島素分泌劑如瑞格列奈等；5.噻唑烷二酮類胰島素增敏劑如吡格列酮、羅格列酮等。共一百二十五頁1.磺脲類甲磺丁脲

D860，為第一代磺脲類口服降糖藥。格列苯脲優(yōu)降糖，第二代脲類口服(kǒufú)降糖藥，作用強(qiáng)、持久。格列齊特達(dá)美康，第二代脲類口服降糖藥

。共一百二十五頁磺酰脲類主要是通過刺激胰島素分泌，減少肝臟對胰島素的清除，降低血糖，對正常人及糖尿病人均(rénjūn)有降糖作用。餐前30min服用。共一百二十五頁甲苯(jiǎběn)磺丁脲Tolbutamide4-甲基-N