第十五章原發(fā)性肝癌

第十五章原發(fā)性肝癌優(yōu)選第十五章原發(fā)性肝癌

病因和發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療

講授主要內(nèi)容概述

定義：由肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤。

90%為肝細胞癌（HCC)也稱肝癌。發(fā)病率：居惡性腫瘤第五位全球超過62.6萬/年，新增5.7%。病死率：腫瘤相關(guān)死亡的第三位，全球死亡59.8萬/年。男：女=2.67：1。中位年齡：40-60歲（中國）。地區(qū)：82%的病例在發(fā)展中國家，中國占55%。CTPA（經(jīng)動脈門靜脈成像）—<0.陽性，35歲以上）的定期隨訪:AFP+超聲顯像檢查每年1～2次（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN）發(fā)病率：居惡性腫瘤第五位腫瘤位于肝門部大血管附近胞核：大，深染，可見多核分裂過去認為3～6月生長抑素及其類似物：對肝癌具有抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管新生的功能。肝血管造影：數(shù)字減影選擇性腹腔動脈或肝動脈造影（DSA)為有創(chuàng)性，是肝癌診斷的重要補充手段，對直徑1-2cm的小肝癌，往往能更精確地作出診斷，并可同時給予肝動脈栓塞化療。應(yīng)用：適用于不能手術(shù)切除的中晚期肝癌，明顯提高患者3年生存率，成為肝癌非手術(shù)室治療的首選。小肝癌：單個直徑<3cm、相鄰兩個癌結(jié)節(jié)之和<3cm了解肝癌在肝內(nèi)及鄰近器官播散、浸潤情況或B級經(jīng)短期護肝治療后恢復(fù)到A級III期：有黃疸、腹水、遠處轉(zhuǎn)移或惡病質(zhì)之一者或ALT明顯增高遺傳因素：有家族聚集現(xiàn)象，是否與遺傳有關(guān)，還待進一步研究病因和發(fā)病機制病因尚未確定，可能因素有：病毒性肝炎：乙肝（90％HBV感染）、丙肝（5-8％HCV+）肝硬化：肝炎后（中）、酒精性肝硬化（歐）肥胖、糖尿?。河袛?shù)個流行病學(xué)研究證實是肝癌發(fā)生的危險因素黃曲霉毒素：黃曲霉毒素B1型有強烈的致癌作用飲用水污染：池（溝）塘中藍綠藻產(chǎn)生的微囊藻毒素遺傳因素：有家族聚集現(xiàn)象，是否與遺傳有關(guān)，還待進一步研究其他：煙、酒；亞硝胺；偶氮芥、避孕藥

病理大體形態(tài)分型：結(jié)節(jié)型：肝臟多有結(jié)節(jié)性肝硬化改變，結(jié)節(jié)一般3-5cm,與周圍界限不清。塊狀型：最多見，>10cm為巨塊型,單個、多個或由多個融合成塊，右葉多見，質(zhì)地較軟，中心出血壞死彌漫型：最少見，癌結(jié)節(jié)較小，彌漫分布全肝，不易與肝硬化區(qū)分小肝癌：單個直徑<3cm、相鄰兩個癌結(jié)節(jié)之和<3cm胸腔等處,可產(chǎn)生相應(yīng)癥狀發(fā)病率：居惡性腫瘤第五位橫膈抬高）超聲顯像：臨床應(yīng)用最廣泛、最經(jīng)濟的篩選方法。種植轉(zhuǎn)移：少見，腹膜、橫膈、卵巢、胸腔肝非癌性占位性病變：肝血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、肝腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生、肝內(nèi)炎性假瘤滿足下列三項中的任意一項即可診斷肝癌：肝病史、不明原因肝區(qū)疼痛、消瘦、進行性肝腫大者，不清。肝非癌性占位性病變：肝血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、肝腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生、肝內(nèi)炎性假瘤陽性，35歲以上）的定期隨訪:AFP+超聲顯像檢查每年1～2次（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN）膽管細胞癌（CCC）：癌細胞由膽管細胞發(fā)展而來原理：肝癌血供主要來源于肝動脈，將栓塞材料注入滋養(yǎng)腫瘤的血管內(nèi)，阻斷腫瘤的主要供血動脈，可引起腫瘤組織缺血性壞死。肝組織活檢或細胞學(xué)檢查：超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮活檢組織學(xué)檢查或細針穿刺行細胞學(xué)檢查，是獲得小肝癌確診的有效方法，適用于經(jīng)各種檢查仍不能確診，但臨床又高度懷疑或已不適合手術(shù)而需定性診斷以指導(dǎo)下一步治療者。肝硬化：反復(fù)檢測血清ＡＦＰ及異質(zhì)體，密切隨訪病情組織學(xué)類型：肝細胞癌（HCC）：癌細胞由肝細胞發(fā)展而來（90%）膽管細胞癌（CCC）：癌細胞由膽管細胞發(fā)展而來

（10%）混合型：罕見（既有肝細胞癌又有膽管細胞癌成分）病理肝細胞癌（HCC）癌細胞：呈多邊形，條索狀或巢狀排列

其間血竇豐富，無間質(zhì)成分胞質(zhì)：豐富，呈顆粒狀胞核：大，深染，可見多核分裂血竇：毛細血管化血供：雙重血供肝動脈供血動靜脈瘺：嚴(yán)重影響治療效果及患者預(yù)后膽管細胞癌（CCC）癌細胞：呈立方或柱狀，腺樣排列（腺癌、單純癌）

其間血竇豐富，無間質(zhì)成分胞質(zhì)：淡染或透明胞核：?。ò┘毎^?。┭]：少，間質(zhì)多轉(zhuǎn)移途徑肝內(nèi)轉(zhuǎn)移：最早、最常見門靜脈、肝靜脈、膽管（癌栓）肝外轉(zhuǎn)移：占50%

血行轉(zhuǎn)移：肺、腎上腺、骨、腎、腦淋巴轉(zhuǎn)移：肝門、主動脈旁、胰、脾、鎖骨上種植轉(zhuǎn)移：少見，腹膜、橫膈、卵巢、胸腔臨床表現(xiàn)起病隱匿，一旦出現(xiàn)癥狀大多已進入中晚期亞臨床肝癌：無任何癥狀和體征，經(jīng)AFP普查發(fā)現(xiàn)自然病程：過去認為3～6月現(xiàn)在認為至少24個月

AFP

亞臨床臨床癥狀晚期死亡

10月8月4月2月癥狀肝區(qū)疼痛：最常見，多呈持續(xù)性脹痛或鈍痛（肝包膜

被牽拉）；右葉右季肋區(qū)，左葉劍突

下，侵犯膈肌，牽涉右肩或右背；如破裂

出血，產(chǎn)生急腹癥肝大：進行性，質(zhì)堅硬，表面凹凸不平，有大小不等

的結(jié)節(jié)，邊緣鈍而不整，常有壓痛（局部隆起

橫膈抬高）黃疸：肝癌晚期，多為阻黃，因癌腫（淋巴結(jié)）壓迫或侵犯膽道所致肝硬化征象：在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)病者有基礎(chǔ)

病的臨床表現(xiàn),腹水迅速增加且難治癥狀惡性腫瘤的全身表現(xiàn)：進行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振、乏力、營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)轉(zhuǎn)移灶癥狀:轉(zhuǎn)移至肺、骨、腦、淋巴結(jié)、

胸腔等處,可產(chǎn)生相應(yīng)癥狀伴癌綜合癥：自發(fā)性低血糖癥、紅細胞增多

癥、高血鈣、高血脂、類癌

綜合征臨床分期

I期：無癥狀和體征（亞臨床期）

II期：介于I期與III期之間III期：有黃疸、腹水、遠處轉(zhuǎn)移或惡病質(zhì)之一者臨床分型單純型：臨床和化驗檢查無肝硬化表現(xiàn)硬化型：有明顯肝硬化的臨床和化驗結(jié)果炎癥型：有或無肝硬化，但伴有持續(xù)性癌性高熱或ALT明顯增高并發(fā)癥肝性腦病：終末期最嚴(yán)重的并發(fā)癥，占死因1/3上消化道出血:占死因15%。

原因:門脈高壓(肝硬化、門靜脈、肝靜脈癌栓)

食管胃靜脈曲破裂；晚期胃腸道黏膜糜爛合并凝血功能障礙肝癌結(jié)節(jié)破裂出血：發(fā)生率9%～14%，約占肝癌死因的10%繼發(fā)感染：如肺炎、敗血癥、腸道感染等實驗室和其他檢查肝癌血清標(biāo)記物的檢測1.血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）：◆廣泛用于普查（早于癥狀出現(xiàn)前8～11月）、診斷（特異性）、療效判斷、預(yù)測復(fù)發(fā)◆檢測方法：放射免疫法，單克隆抗體酶免疫快速法正常值：<20μg/LAFP◆診斷標(biāo)準(zhǔn)：●AFP>500μg/L持續(xù)4周●AFP>200μg/L持續(xù)8周●AFP由低濃度逐漸升高不降●排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤◆假陰性：PHC分化程度、分泌時相、類型等（30%）◆假陽性：生殖腺胚胎瘤、少數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤、妊娠、活動性肝炎、肝硬化炎癥活動期◆甲胎蛋白異質(zhì)體（FucAFP)：用扁豆凝集素（LCA）親和雙向放射免疫電泳法，人體血清AFP可分成LCA結(jié)合型和LCA非結(jié)合型兩種AFP異質(zhì)體，兩者占總量的比值因病而異，PHC結(jié)合型比值高于25%，良性肝病低于25%

根據(jù)兩型異質(zhì)體的比值可鑒別良惡性肝病，且診斷不受AFP濃度、腫瘤大小和病期早晚的影響AFP2.GGT及GGT2：與AFP無關(guān)，在小肝癌陽性率為78.6%3.異常凝血酶原（APT）：放免法，≥250μg/L（+），PHC67%（+），良性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌少數(shù)（+），對亞臨床肝癌有早期診斷價值4.-L-巖藻糖苷酶（AFu)：AFP（－）肝癌及小肝癌（+）>70%5.其他：酸性同工鐵蛋白（AIF）、醛縮酶A（ALD-A）、堿性磷酸酶同工酶I（ALP-I）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-抗胰蛋白酶(AAT)其他肝癌標(biāo)志物超聲顯像：臨床應(yīng)用最廣泛、最經(jīng)濟的篩選方法。特點：方便易行、價格低廉、準(zhǔn)確、無創(chuàng)傷作用：肝癌定位鑒別肝內(nèi)占位性病變性質(zhì)了解肝癌在肝內(nèi)及鄰近器官播散、浸潤情況顯示肝內(nèi)門靜脈及其分支是否有癌栓彩色多普勒超聲可顯示進出腫瘤的血液，推測腫瘤性質(zhì)超聲造影（CEUS）技術(shù)可實時動態(tài)顯示HCC微小血管和血液灌

注情況，更有助于定性診斷影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查CT：檢出肝癌最敏感的方法之一。特點：分辨率高，兼定性與定位的診斷價值。方法：平掃—示低密度占位，部分有暈圈征

動態(tài)增強掃描—呈“快進快出”表現(xiàn)。CTA（CT+血管造影CT-Angiography)—小

于1cm小肝癌

CTPA（經(jīng)動脈門靜脈成像）—<0.3cm影像學(xué)檢查MRI：能多方位成像，可通過其豐富的技術(shù)參數(shù)對肝臟腫瘤的診斷與鑒別診斷提供非常準(zhǔn)確和很有價值的影像資料。增強掃描可進一步提高診斷的準(zhǔn)確性(對肝癌結(jié)節(jié)與肝硬化結(jié)節(jié)的鑒別較CT有優(yōu)勢)。肝血管造影：數(shù)字減影選擇性腹腔動脈或肝動脈造影（DSA)為有創(chuàng)性，是肝癌診斷的重要補充手段，對直徑1-2cm的小肝癌，往往能更精確地作出診斷，并可同時給予肝動脈栓塞化療。B超CTMRIDSA其他檢查肝組織活檢或細胞學(xué)檢查：超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮活檢組織學(xué)檢查或細針穿刺行細胞學(xué)檢查，是獲得小肝癌確診的有效方法，適用于經(jīng)各種檢查仍不能確診，但臨床又高度懷疑或已不適合手術(shù)而需定性診斷以指導(dǎo)下一步治療者。腹腔鏡檢查剖腹探查診斷肝病史、不明原因肝區(qū)疼痛、消瘦、進行性肝腫大者，應(yīng)作AFP測定和選作其他檢查，爭取早期診斷肝癌高危人群（肝炎5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標(biāo)記陽性，35歲以上）的定期隨訪:AFP+超聲顯像檢查每年1～2次（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN）AFP持續(xù)低濃度增高但轉(zhuǎn)氨酶正常系亞臨床期肝癌的主要表現(xiàn)具有典型臨床表現(xiàn)的HCC，診斷難度不大，但因處于疾病中晚期，基本傷失根治性治療機會。歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足下列三項中的任意一項即可診斷肝癌：具在兩種典型影像學(xué)（超聲、增強CT、MRI或DSA）表現(xiàn)，病灶＞2ｃｍ一種典型的影像學(xué)表現(xiàn)，病灶＞2ｃｍ，ＡＦＰ＞400ｕｇ/Ｌ肝臟活檢陽性。鑒別診斷繼發(fā)性肝癌：大多為多發(fā)性結(jié)節(jié)，以原發(fā)癌表現(xiàn)為主，

血清ＡＦＰ檢測一般為陰性肝硬化：反復(fù)檢測血清ＡＦＰ及異質(zhì)體，密切隨訪病情活動性肝炎：定期測定ＡＦＰ和ＡＬＴ，兩者動態(tài)曲線平行或同步升高，或ＡＬＴ持續(xù)增高至正常的數(shù)倍，肝炎可能大；兩者曲線分離，ＡＦＰ持續(xù)升高超過400ｕｇ/Ｌ，而ＡＬＴ正?；蛳陆担是€分離，則多考慮肝癌肝膿腫：發(fā)熱，肝區(qū)疼痛，壓痛明顯，肝臟表面平滑無結(jié)節(jié)，WBC

鑒別診斷肝局部脂肪浸潤：多見于肝硬化早期或糖尿病脂肪浸潤時鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤：膽囊、腎、腎上腺、胰腺、結(jié)腸等，腹膜后軟組織腫瘤肝非癌性占位性病變：肝血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、肝腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生、肝內(nèi)炎性假瘤治療常用方法手術(shù)切除肝移植血管介入（TAE/TACE）射頻消融術(shù)（RFA）經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇（PEI）其他：物理療法、放射治療、全身化療、生物及免疫治療、基因治療、導(dǎo)向治療、中醫(yī)中藥手術(shù)治療根治性切除術(shù)是目前治療HCC最有效的方法之一。我國目前一期手術(shù)前提條件：患者一般情況較好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變肝功能正常，或僅有輕度損害，Child分級A級；或B級經(jīng)短期護肝治療后恢復(fù)到A級肝儲備功能正常，能夠耐受肝切除術(shù)無廣泛肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤。手術(shù)治療手術(shù)切除應(yīng)充分考慮肝臟的儲備功能吲哚氰綠15分鐘滯留率（ICG-R15）是反映肝臟儲備功能的靈敏和準(zhǔn)確指標(biāo)ICG-R15<10%可切除兩個肝段或30%的肝組織ICG-R15=10%～20%僅能切除一個肝段或最多15%的肝組織ICG-R15＞20%即使切除一個肝段，手術(shù)風(fēng)險亦較大，術(shù)后容易發(fā)生肝衰竭。AFP持續(xù)低濃度增高但轉(zhuǎn)氨酶正常系亞臨床期肝癌的主要出血，產(chǎn)生急腹癥彩色多普勒超聲可顯示進出腫瘤的血液，推測腫瘤性質(zhì)出血，產(chǎn)生急腹癥經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇（PEI）食欲不振、乏力、營合并凝血功能障礙特點：方便易行、價格低廉、準(zhǔn)確、無創(chuàng)傷出血，產(chǎn)生急腹癥●AFP>200μg/L持續(xù)8周特點：安全性高、不良反應(yīng)輕微、可反復(fù)進行小肝癌：單個直徑<3cm、相鄰兩個癌結(jié)節(jié)之和<3cmCTA（CT+血管造影CT-Angiography)—小CT：檢出肝癌最敏感的方法之一。病毒性肝炎：乙肝（90％HBV感染）、丙肝（5-8％HCV+）肝移植肝癌合并肝硬化，肝移植可將整個病肝切除，術(shù)前必須對肝癌程度進行評估，選擇適合的病例。評估因素：腫塊的大小、數(shù)目、有無血管侵犯、有無遠處轉(zhuǎn)移等。1996年米蘭標(biāo)準(zhǔn)：肝內(nèi)單個腫瘤直徑≤5cm，或瘤灶數(shù)目≤3個，每個直系≤3cm,無大血管侵犯。經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇（PEI）特點：安全性高、不良反應(yīng)輕微、可反復(fù)進行適應(yīng)癥：腫瘤直徑3cm以下病灶不超過3個腫瘤位于肝門部大血管附近全身情況較差切除術(shù)后復(fù)發(fā)不能耐受手術(shù)者療效接近于手術(shù)切除，部分病例可獲得根治效果射頻消融術(shù)（RFA）原理：應(yīng)用電流熱效應(yīng)原位毀損病變組織適應(yīng)癥：腫瘤<3cm（直徑<5cm單發(fā)或最大直徑<3cm多發(fā)）病灶數(shù)目<3個無肝外轉(zhuǎn)移禁忌癥：患者已有腹水、惡病質(zhì)難以糾正的凝血功能障礙膽汁淤積性黃疸腫瘤部