人工肝治療全析

人工肝臟匯報人：醫(yī)學(xué)生文獻學(xué)習(xí)人工肝臟概述肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。肝衰竭屬臨床危急重癥，常規(guī)內(nèi)科治療效果很不理想。為了攻克肝衰竭高病死率的難題，應(yīng)用人工肝（artificialliver，AL）治療肝衰竭的手段應(yīng)運而生。學(xué)習(xí)人工肝有關(guān)知識，不僅有助于引導(dǎo)醫(yī)學(xué)生注重寬口徑、多學(xué)科潛能的專業(yè)培養(yǎng)，也是我國傳染病學(xué)科發(fā)展的要求。人工肝臟人工肝概念人工肝血液凈化系統(tǒng)（artificialliverbloodpurificationsystem），簡稱人工肝，是根據(jù)肝衰竭患者體內(nèi)的病理生理和代謝紊亂特點而設(shè)計的、替代肝臟部分功能的體外血液凈化支持系統(tǒng)。人工肝以清除因肝衰竭產(chǎn)生或增加的各種有害物質(zhì)，補充需肝臟合成或代謝的蛋白質(zhì)等必需物質(zhì)，改善患者水、電解質(zhì)、酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境，暫時輔助或替代肝臟相應(yīng)的主要功能，直至自體肝細胞再生、肝功能得以恢復(fù)，從而提高患者的生存率；而對肝細胞再生不良的晚期肝病患者，人工肝臟則能改善癥狀，成為肝移植的“橋梁”。人工肝臟人工肝分型AL有三大類型：非生物型人工肝（non-bioartificialliver，NBAL）生物型人工肝（bioartificialliver，BAL）混合型人工肝（hybridartificialliver，HAL）臨床應(yīng)用的類型是NBAL，BAL和HAL還處在臨床前或臨床研究階段人工肝臟人工肝分型從1986年起，李蘭娟團隊從臨床出發(fā)，針對肝衰竭病死率高的難題，開始研究人工肝治療肝衰竭原理，設(shè)計各種人工肝方案。30余年來，創(chuàng)建了一系列具有暫時替代肝臟主要功能、改善肝衰竭并發(fā)癥、明顯提高患者生存率的李氏人工肝系統(tǒng)（Li’sartificialliversystem，Li’s-ALS）注：Li-NBAL，李氏非生物型人工肝（Li’snon-bioartificialliver）；MARS，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（Molecularadsorbentrecyclingsystem）；Li-BAL，李氏生物型人工肝（Li’sbioartificialliver）；ELAD，體外肝臟支持系統(tǒng)（ExtracorporealLiverAssistDevice）；BLSS，生物人工肝支持系統(tǒng)（BioartifialLiverSupportSystem）；RFB，輻射狀流式生物反應(yīng)器（RadialFlowBioreactor）；Li-HAL，李氏混合型人工肝（Li’sHybridartificialliver）；AMC，學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心生物人工肝系統(tǒng)（AcademicMedicalCenter）；MELS，模塊化體外肝支持系統(tǒng)（ModularExtracorporealLiverSupport）。人工肝的分型分型主要技術(shù)和裝置功能非生物型系統(tǒng)地應(yīng)用和發(fā)展了血漿置換、血漿灌流、白蛋白透析、血液濾過、血液透析等血液凈化技術(shù)的Li-BAL、MARS和普羅米修斯系統(tǒng)等以清除有害物質(zhì)為主，其中血漿置換還能補充凝血因子等必需物質(zhì)生物型以體外培養(yǎng)肝細胞為基礎(chǔ)所構(gòu)建的體外生物反應(yīng)裝置，主要有Li-BAL系統(tǒng)、ELAD系統(tǒng)、BLSS系統(tǒng)、RFB系統(tǒng)等具有肝臟特異性解毒、生物合成及轉(zhuǎn)化功能混合型將非生物型和生物型人工肝臟裝置結(jié)合應(yīng)用，主要有Li-HAL系統(tǒng)、HepatAssist系統(tǒng)、MELS系統(tǒng)、AMC系統(tǒng)等兼具非生物型人工肝臟高效的解毒功能和生物型人工肝臟的代謝功能生物人工肝（BAL）生物人工肝的主要部分

細胞來源生物反應(yīng)器裝置包括李氏生物人工肝（Li-BAL），BLSS，ELAD，RFB等非生物人工肝（NBAL）優(yōu)點清除毒素補充白蛋白、凝血因子等缺點代謝功能不足血漿不足包括李氏非生物人工肝系統(tǒng)（LI-NBAL），MARS，Prometheus等混合型人工肝

（HAL）解毒合成代謝分泌整合兩者優(yōu)勢——未來研究方向包括:李氏混合型人工肝（Li-HAL），HepatAssist，MELS.AMC等人工肝的分型人工肝臟人工肝分型（一）?非生物型人工肝非生物型人工肝是指在肝衰竭治療中能清除有害物質(zhì)，補充有益物質(zhì)，暫時替代肝臟主要功能的各類血液凈化裝置。隨著對肝衰竭、人工肝治療研究的深入，NBAL也不斷迭代更新。國內(nèi)主要應(yīng)用的是不斷迭代的Li-NBAL。除此之外，NBAL還有白蛋白透析系統(tǒng)等，具體方法包括分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecularadsorbentsrecirculatingsystem，MARS）、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)、單次白蛋白通過透析以及近期發(fā)展的DIALIVE肝臟透析系統(tǒng)等，在國外比較常用的是MARS。人工肝臟人工肝分型（二）?生物型人工肝生物型人工肝的基本原理是：將培養(yǎng)的外源性肝細胞放置或繼續(xù)培養(yǎng)于體外生物反應(yīng)器中，當(dāng)患者血液或血漿流經(jīng)反應(yīng)器時，通過半透膜或直接接觸的方式與培養(yǎng)的肝細胞進行物質(zhì)交換，其中的肝細胞發(fā)揮清除毒素和中間代謝產(chǎn)物、參與生物合成和生物轉(zhuǎn)化以及分泌具有促進肝細胞生長的活性物質(zhì)等功能，從而達到暫時的支持作用。生物型人工肝臟研究的核心部分是細胞源和生物反應(yīng)器。人工肝臟人工肝分型（二）?生物型人工肝自1987年以來，有30多種生物型人工肝系統(tǒng)的設(shè)計和治療結(jié)果得以報道。目前，主要有以下幾種生物型人工肝：Li-BAL系統(tǒng)體外肝臟支持系統(tǒng)（extracorporealliverassistdevice，ELAD）生物人工肝支持系統(tǒng)（bioartifialliversupportsystem）輻射狀流式生物反應(yīng)器（radicalflowbioreactor，RFB）等。人工肝臟人工肝分型（二）?生物型人工肝總的來說，各種生物型人工肝裝置在細胞來源、細胞用量、血漿或全血的應(yīng)用、灌注率、治療所需時間（持續(xù)或間斷）等方面各不相同。細胞量從每柱100～500g不等，流速為20～200ml/min。每種以細胞為基礎(chǔ)的生物型人工肝系統(tǒng)均存在相應(yīng)優(yōu)點和缺點。雖然看來都安全，但沒有任何一種系統(tǒng)被FDA批準在美國應(yīng)用。有關(guān)人工肝和生物型人工肝支持系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)總結(jié)認為，這些系統(tǒng)對ALF患者生存率的影響有待進一步證實。人工肝臟人工肝分型（三）?混合型人工肝混合型人工肝指將非生物型人工肝和生物型人工肝裝置結(jié)合的系統(tǒng)。理想的人工肝臟應(yīng)該與原來的生物器官接近或類似，基本上能夠擔(dān)任及完成正常肝臟的解毒、合成、生物轉(zhuǎn)化三項基本功能。因此，將血液透析濾過、血漿交換、血液灌流等偏重于解毒作用的裝置與生物型人工肝相結(jié)合，組成混合型人工肝臟，有望能更好地代替肝臟功能。目前，主要的混合型人工肝系統(tǒng)有Li-HAL系統(tǒng)、HepatAssist系統(tǒng)、模塊化體外肝支持系統(tǒng)（modularetracorporealliversupport，MELS）和學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心生物人工肝系統(tǒng)（academicmedicalcenterbioartificialliver，AMC-BAL）等。（一）?Li-NBAL的發(fā)展和應(yīng)用李蘭娟團隊從20世紀80年代開始運用血漿置換、活性炭灌流等治療肝衰竭，創(chuàng)建了Li-NBAL1.0，取得了較好的療效。邁入21世紀后，李蘭娟團隊對人工肝技術(shù)進行不斷創(chuàng)新，創(chuàng)建了根據(jù)不同病情進行不同組合的個體化治療新方案，ALSS（Li-NBAL2.0）。人工肝臟原理和療法李氏非生物人工肝2.0

（Li-NBAL2.0）（一）?Li-NBAL的發(fā)展和應(yīng)用由于肝臟功能復(fù)雜多樣，依靠單一的血液凈化方法很難完全代替其功能，這促使非生物人工肝從早期的單一治療模式向現(xiàn)在的多種模式有機組合的方向發(fā)展。為此，李蘭娟團隊基于現(xiàn)代血液凈化的原理，根據(jù)肝衰竭不同病因、發(fā)病機制和臨床特征，將血漿置換、持續(xù)透析濾過吸附等一系列血液凈化技術(shù)有機結(jié)合和系統(tǒng)集成，發(fā)展和創(chuàng)建了技術(shù)日臻完善的新型李氏人工肝Li-ALS（Li-NBAL3.0），實現(xiàn)了臨床治療方案系統(tǒng)化、技術(shù)操作標(biāo)準化、治療模塊集成化。人工肝臟原理和療法人工肝臟原理和療法（一）?Li-NBAL的發(fā)展和應(yīng)用Li-NBAL3.0結(jié)合了血漿置換、吸附和濾過三大功能，能有效地替代主要肝臟功能，發(fā)揮血液凈化的作用，使人工肝治療更加規(guī)范化、標(biāo)準化，簡便了臨床治療流程，減少了血漿用量，提高了臨床治療效果，拓寬人工肝適應(yīng)證和技術(shù)推廣的適宜性。不僅如此，近年來隨著研究的深入，Li-NBAL3.0在清除炎癥介質(zhì)、阻遏細胞因子風(fēng)暴方面取得了良好的效果，在人感染H7N9禽流感、新冠病毒感染以及膿毒癥等重癥患者的救治上得到了較為廣泛的應(yīng)用。人工肝臟原理和療法（二）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的工作原理患者血液通過血漿分離器分離血漿，分離出的血漿先丟棄一部分，同時補充相應(yīng)的新鮮血漿；等置換量剩余500ml左右開始將分離的血漿收集在雙腔儲液袋，繼續(xù)補充新鮮血漿直至血漿置換治療模塊結(jié)束。雙腔儲液袋由一大一小兩個袋體嵌套組成，形成了兩個分離的腔體（內(nèi)腔和外腔）用來儲存血漿。外腔用來收集分離出來的肝衰竭血漿，內(nèi)腔用來收集經(jīng)血漿濾過和吸附凈化后的血漿，解決了復(fù)雜治療方式聯(lián)合后體外循環(huán)容量過大這一問題，使得治療更便捷、安全。人工肝臟原理和療法（二）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的工作原理兩個腔體之間通過從內(nèi)到外的單向活瓣連接，以避免外腔待凈化血漿進入內(nèi)腔。在雙腔儲液袋外腔收集的血漿用于血漿吸附濾過的循環(huán)介質(zhì)，血漿通過高通量血濾器進行血漿濾過，濾過采用后稀釋模式，然后依次經(jīng)過血漿吸附器（大孔樹脂、陰離子樹脂、活性炭等），最終回到雙腔儲液袋的內(nèi)腔，即為凈化后的血漿。這部分血漿與同速率從內(nèi)腔返回到主循環(huán)的血細胞匯合后再回到患者體內(nèi)。人工肝臟原理和療法（二）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的工作原理因雙腔儲液袋在使用時保持懸掛狀態(tài)，內(nèi)腔儲存的凈化后血漿在重力作用下部分會自然地通過溝通內(nèi)外腔的單向活瓣流到外腔，以保證內(nèi)、外腔液面高度的基本一致。從內(nèi)腔中流出的凈化后血漿將與新分離的血漿混合，再次經(jīng)過濾過及吸附過程，實現(xiàn)血漿的反復(fù)多次凈化。因血漿凈化循環(huán)的流速可達10倍于血漿分離的速度，所以通過液體流速差的機制構(gòu)建，實現(xiàn)了患者的血漿在體外多次吸附濾過凈化循環(huán)，形成高效循環(huán)通路，避免無效循環(huán)，使得血漿的凈化效率大大提高，從而發(fā)揮更好的治療效果。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能Li-NBAL3.0系統(tǒng)以小劑量血漿置換為基礎(chǔ)，通過對置換過程中分離的血漿進行血漿吸附（陰離子樹脂、活性炭等）、血漿濾過多次循環(huán)，補充少量新鮮血漿及白蛋白，同時全面清除血漿中各種毒素物質(zhì)，能實現(xiàn)合成、解毒代謝和平衡功能。各功能介紹如下:人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能1.?合成功能通過離心式血漿分離法或膜式血漿分離法選擇性地從循環(huán)血液中除去病理血漿或血漿中的某些大分子致病物質(zhì)同時補充白蛋白和凝血因子等有益物質(zhì)，提高機體膠體滲透壓、物質(zhì)轉(zhuǎn)運載體水平，改善凝血因子水平。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能2.?解毒代謝功能通過血漿吸附、血液/血漿濾過分別清除炎性介質(zhì)、膽紅素、血氨、芳香族氨基酸、內(nèi)毒素等多種有害物質(zhì)。血漿吸附使用血液灌流器，利用其吸附原理，通過分子間的正負電荷或范德華力相互吸引，或特異性配基與目標(biāo)物質(zhì)結(jié)合來清除血漿中的有害物質(zhì)。灌流器填充物主要為陰離子樹脂、中性大孔樹脂、活性炭或樹脂炭等，用來清除膽紅素或芳香族氨基酸、酚類、短鏈脂肪酸等。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能2.?解毒代謝功能血液/血漿濾過是以對流方式清除血漿中的過量水分和有毒物質(zhì)。術(shù)中血漿通過一個高通量血濾器，并利用負壓泵造成一定的跨膜壓使之以對流的方式濾過血液/血漿中的水分和溶質(zhì)，尤其是以水溶性中分子物質(zhì)的清除率高。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能3.?平衡功能通過血液/血漿濾過保持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。血液/血漿濾過沒有再吸收功能，必須補充置換液維持水、電解質(zhì)平衡。補充的方式可在濾器前輸入（前稀釋法）或濾器后輸入（后稀釋法），兩者各有利弊。人工肝臟原理和療法（三）?Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能3.?平衡功能用各種血濾器進行對比研究發(fā)現(xiàn)：在相同的血流量和跨膜壓力下，后稀釋法的總?cè)苜|(zhì)清除率總是大于前稀釋法。前稀釋法經(jīng)過濾膜的血液已經(jīng)過稀釋，相對后稀釋法不容易堵膜，但前稀釋法所需的置換液的量要遠大于后稀釋法。因此，現(xiàn)在有多種血液/血漿濾過模式以交替或成比例的方法將前稀釋法和后稀釋法結(jié)合在一起。臨床上可根據(jù)各醫(yī)療單位的實際情況，結(jié)合患者病因、病情及并發(fā)癥，選擇上述功能單獨使用，也可以對各功能進行組合使用。人工肝臟原理和療法（四）?其他非生物型人工肝1.MARS系統(tǒng)MARS系統(tǒng)在歐洲于1999年正式進入臨床，是白蛋白透析、吸附以及普通透析的組合應(yīng)用。MARS系統(tǒng)包括3個循環(huán)，即血液循環(huán)、白蛋白再生循環(huán)和透析循環(huán)，當(dāng)血液流經(jīng)MARSFLUX透析器時，白蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素被轉(zhuǎn)運至白蛋白循環(huán)透析液；在白蛋白循環(huán)中，活性炭和樹脂吸附柱聯(lián)合吸附蛋白結(jié)合毒素和中、小分子毒素；最后通過透析循環(huán)糾正水、電解質(zhì)和酸堿紊亂。人工肝臟原理和療法（四）?其他非生物型人工肝2.普羅米修斯系統(tǒng)普羅米修斯系統(tǒng)是一個基于成分血漿分離吸附系統(tǒng)以及高通量血液透析的體外肝臟解毒系統(tǒng)。普羅米修斯系統(tǒng)采用Albuflow白蛋白可通透性膜，所有白蛋白及白蛋白結(jié)合毒物均經(jīng)過該膜分離并進入一個包含有中性樹脂吸附器及陰離子交換器的特殊吸附器進行解毒，解毒后的白蛋白再次入血并進入高通量血液透析器進行凈化后返回體內(nèi)。人工肝臟治療適應(yīng)證非生物人工肝治療適用于各類存在致病物質(zhì)或代謝障礙導(dǎo)致中間產(chǎn)物堆積的疾病患者。（1）各種病因引起的肝衰竭前、早、中期患者；晚期肝衰竭患者病情重、并發(fā)癥多，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重進行治療，同時積極尋求肝移植機會。（2）終末期肝病肝移植前等待肝源、肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)及移植肝無功能、ABO血型不合者肝移植圍術(shù)期脫敏治療的患者。（3）嚴重膽汁淤積性肝病經(jīng)內(nèi)科藥物治療效果欠佳者、各種原因引起的高膽紅素血癥。人工肝臟治療適應(yīng)證（4）存在免疫系統(tǒng)失衡相關(guān)的組織損傷和“細胞因子風(fēng)暴”的重癥患者。（5）其他自身免疫性疾病，且疾病危重或者沒有其他有效治療手段時可采用人工肝治療，如血栓性微血管病變、血栓性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)脊髓炎、自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病等導(dǎo)致器官功能衰竭的患者。（6）代謝異常疾病，如家族性遺傳性高膽固醇血癥、高脂血癥引起的急性重癥胰腺炎、妊娠期高脂血癥、妊娠急性脂肪肝等脂質(zhì)代謝異常所致疾病的患者。（7）化學(xué)物