第二十四章抗動脈粥樣硬化藥

AS是動脈硬化血管病中最常見、最重要的一種。動脈內(nèi)膜上由于脂質沉著，單核和淋巴細胞的侵潤而形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變，引起血管壁硬化，管腔狹窄和血栓形成。由于在動脈內(nèi)膜上積聚的脂質外觀呈黃色粥樣，因此稱為動脈粥樣硬化。主要累及大中型動脈，其臨床表現(xiàn)主要以受累器官的病象為主。本病為多病因疾病，其危險因素包括：血脂異常，高血壓，吸煙，糖尿病等，年齡因素，性別因素，遺傳因素等。動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS

）當前1頁，共38頁，星期日。第一頁，共三十八頁。1.穩(wěn)定型斑塊：纖維帽較厚而脂質池較小2.不穩(wěn)定型(易損型)斑塊：纖維帽較薄，脂質池較大易于破裂。就是這種斑塊的破裂導致了心血管急性事件的發(fā)生。當前2頁，共38頁，星期日。第二頁，共三十八頁。當前24頁，共38頁，星期日。通常Ⅱ~Ⅳ型易發(fā)冠心病。多烯脂肪酸:n-3型（EPA,DHA）,n-6型（月見草油，亞油酸）高LP（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。對心肌梗死患者的預后有明顯改善。當前34頁，共38頁，星期日。③抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移，早期或輕癥患者多采用飲食療法，低膽固醇和低動物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當?shù)捏w力勞動和體育鍛煉；貝特類：吉非貝齊，苯扎貝特，菲諾貝特第三十七頁，共三十八頁。第二十七頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥家族性異常β脂蛋白血癥1．調(diào)血脂作用及作用機制②主要降低TG及VLDL的藥物脂肪浸潤學說：脂質代謝紊亂，血漿中的膽固醇、三酰甘油、磷脂等脂質沉積在動脈內(nèi)膜，與其他成分一起形成粥樣斑塊，造成動脈管腔狹窄，同時動脈壁增厚、硬化。血小板聚集和血栓形成學說內(nèi)皮損傷反應學說：各種主要危險因素最終都損傷動脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成是動脈對內(nèi)膜損傷作出的炎癥-纖維增生性反應的結果。當前3頁，共38頁，星期日。第三頁，共三十八頁。2、促進肝臟攝取脂肪酸，并抑制TG的合成，使含TG的脂蛋白減少。當前37頁，共38頁，星期日。能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變脂代謝失常除高脂蛋白血癥外，還包括HDL降低和Lp(a)增加等，也是動脈粥樣硬化的危險因素。當前17頁，共38頁，星期日。多烯脂肪酸:n-3型（EPA,DHA）,n-6型（月見草油，亞油酸）三、降低LP（a）的藥物普伐他汀（pravastatin）1．調(diào)血脂作用及作用機制家族性高脂蛋白血癥，包括雜合子家族性高脂蛋白血癥和純合子家族性高脂蛋白血癥第一節(jié)調(diào)血脂藥降低血漿LP（a）水平，可防治動脈粥樣硬化。具有抗AS作用的藥物統(tǒng)稱為抗動脈粥樣硬化藥。適用于高TG性高脂血癥。②偶見有無癥狀性轉氨酶升高，停藥后即恢復正常；

早期或輕癥患者多采用飲食療法，低膽固醇和低動物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當?shù)捏w力勞動和體育鍛煉；

上述療法無效或較重患者可應用藥物、介入療法、外科手術或基因治療等手段。

具有抗AS作用的藥物統(tǒng)稱為抗動脈粥樣硬化藥。目前常用的主要是調(diào)血脂藥（通過調(diào)整血漿脂質或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及產(chǎn)生抗AS作用）。AS的治療當前4頁，共38頁，星期日。第四頁，共三十八頁。

血脂脂蛋白高脂血癥當前5頁，共38頁，星期日。第五頁，共三十八頁?？偰懝檀迹╰otalcholesterol,TC）游離膽固醇（freecholesterol,FC）

膽固醇酯（cholesterolester,CE）三酰甘油（triglyceride,TG）磷脂（phospholipid,PL）：卵磷脂，神經(jīng)磷脂，腦磷脂游離脂肪酸血脂：血漿中所含脂類的總稱當前6頁，共38頁，星期日。第六頁，共三十八頁。

血脂與載脂蛋白（apoprotein,apo）結合形成脂蛋白(LP)

脂蛋白（

lipoprotein,LP）乳糜微粒(CM,chylomicron)極低密度脂蛋白(VLDL,verylowdensitylipoprotein)中密度脂蛋白(IDL,intermediacedensitylipoprotein)低密度脂蛋白(LDL,lowdensitylipoprotein)高密度脂蛋白(HDL,highdensitylipoprotein)脂蛋白(a)

當前7頁，共38頁，星期日。第七頁，共三十八頁。當前8頁，共38頁，星期日。第八頁，共三十八頁。

某些血脂或脂蛋白高出正常范圍（主要是指血漿中CM、VLDL和LDL高于正常值）

1970年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。通常Ⅱ~Ⅳ型易發(fā)冠心病。

脂代謝失常除高脂蛋白血癥外，還包括HDL降低和Lp(a)增加等，也是動脈粥樣硬化的危險因素。高脂血癥或高脂蛋白血癥

hyperlipemiahyperlipoproteinemia原發(fā)性繼發(fā)性當前9頁，共38頁，星期日。第九頁，共三十八頁。高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質變化Ⅰ型原發(fā)性高乳糜微粒血癥CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血癥，包括雜合子家族性高脂蛋白血癥和純合子家族性高脂蛋白血癥LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性異常β脂蛋白血癥IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血癥VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血癥CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性復合型高脂蛋白血癥VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑當前10頁，共38頁，星期日。第十頁，共三十八頁。

1.調(diào)血脂藥①主要降低TC和LDL的藥物

他汀類：洛伐他汀，阿伐他汀，瑞舒伐他汀膽汁酸結合樹脂：考來烯胺?；o酶A膽固醇?；D移酶抑制藥：甲亞油酰胺

②主要降低TG及VLDL的藥物

貝特類：吉非貝齊，苯扎貝特，菲諾貝特煙酸③降低LP(a)的藥物：煙酸，阿西莫司，新霉素等

2.抗氧化劑：普羅布考，維生素E3.多烯脂肪酸:n-3型（EPA,DHA）,n-6型（月見草油，亞油酸）4.黏多糖和多糖類：伊諾肝素，硫酸軟骨素等

AS的藥物治療當前11頁，共38頁，星期日。第十一頁，共三十八頁。

羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA還原酶抑制劑）第一節(jié)調(diào)血脂藥

通過調(diào)整血漿脂質或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及產(chǎn)生抗AS作用。一、他汀類洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）普伐他?。╬ravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他?。╝torvastatin）瑞舒伐他?。╮osuvastatin）人工合成品降低TC和LDL當前12頁，共38頁，星期日。第十二頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥【藥理作用】

1．調(diào)血脂作用及作用機制

①他汀類與HMG-CoA的化學結構相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。當前13頁，共38頁，星期日。第十三頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥【藥理作用】

1．調(diào)血脂作用及作用機制

②細胞內(nèi)TG降低：負反饋調(diào)節(jié)導致肝細胞表面LDL受體代償性增加或活性增強。③VLDL及TG減少：LDL降低導致VLDL代謝加快，再加上肝合成及釋放VLDL減少。④HDL升高：VLDL減少的間接結果?？偟慕Y果：TC降低，LDL-C降低，TG降低，HDL-C升高LDL受體受膽固醇下降的調(diào)節(jié)當前14頁，共38頁，星期日。第十四頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥

2．非調(diào)血脂作用(多效性作用)①改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質的反應性。②減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小。③抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進VSMCs凋亡。④降低血漿C-反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應。⑤降低脂蛋白對氧化的敏感性。⑥抑制血小板聚集和提高纖溶活性等。當前15頁，共38頁，星期日。第十五頁，共三十八頁。當前16頁，共38頁，星期日。第十六頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥【臨床應用】1.主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb

和Ⅲ型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。預防心腦血管急性事件，腎病綜合征血管成形術后再狹窄，緩解器官移植后的排異反應和治療骨質疏松癥等。當前17頁，共38頁，星期日。第十七頁，共三十八頁。高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質變化Ⅰ型原發(fā)性高乳糜微粒血癥CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血癥，包括雜合子家族性高脂蛋白血癥和純合子家族性高脂蛋白血癥LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性異常β脂蛋白血癥IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血癥VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血癥CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性復合型高脂蛋白血癥VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑當前18頁，共38頁，星期日。第十八頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥【不良反應及注意事項】少而輕①大劑量應用時患者偶可出現(xiàn)胃腸反應、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應；②偶見有無癥狀性轉氨酶升高，停藥后即恢復正常；③偶有橫紋肌溶解癥。

孕婦及有活動性肝?。ɑ蜣D氨酶持續(xù)升高）者禁用。原有肝病史者慎用。當前19頁，共38頁，星期日。第十九頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥

此類藥物進入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復利用，從而大量消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。常用考來烯胺和考來替泊。二、膽汁酸結合樹脂降低TC和LDL當前20頁，共38頁，星期日。第二十頁，共三十八頁。⑤降低脂蛋白對氧化的敏感性。乳糜微粒(CM,chylomicron)總膽固醇（totalcholesterol,TC）游離膽固醇（freecholesterol,FC）內(nèi)皮損傷反應學說：各種主要危險因素最終都損傷動脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成是動脈對內(nèi)膜損傷作出的炎癥-纖維增生性反應的結果。煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血漿LP（a）。此類藥物進入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復利用，從而大量消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。具有抗AS作用的藥物統(tǒng)稱為抗動脈粥樣硬化藥。當前37頁，共38頁，星期日。家族性異常β脂蛋白血癥通過調(diào)整血漿脂質或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及產(chǎn)生抗AS作用。①大劑量應用時患者偶可出現(xiàn)胃腸反應、肌痛、氟伐他汀（fluvastatin）第二節(jié)抗氧化劑血脂與載脂蛋白（apoprotein,apo）結合形成脂蛋白(LP)當前7頁，共38頁，星期日?？紒硐┌罚簭妷A性陰離子交換樹脂考來替泊：弱堿性陰離子交換樹脂阻止膽汁酸和膽固醇從腸道吸收，但對體內(nèi)合成無影響當前21頁，共38頁，星期日。第二十一頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥【藥理作用】

能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變對TG和VLDL的影響較小。

【臨床應用】

適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥，對純合子家族性高膽固醇血癥無效。肝細胞表面缺乏LDL受體當前22頁，共38頁，星期日。第二十二頁，共三十八頁。高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質變化Ⅰ型原發(fā)性高乳糜微粒血癥CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血癥，包括雜合子家族性高脂蛋白血癥和純合子家族性高脂蛋白血癥LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性異常β脂蛋白血癥IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血癥VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血癥CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性復合型高脂蛋白血癥VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑當前23頁，共38頁，星期日。第二十三頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥【不良反應】應用劑量較大時，考來烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹脹、噯氣和食欲減退等；偶可出現(xiàn)短時的轉氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等。當前24頁，共38頁，星期日。第二十四頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥氯貝丁酯：少用吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）四、苯氧酸類（貝特類，fibrates）降低TG、VLDL當前25頁，共38頁，星期日。第二十五頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥貝特類(fibrates）【體內(nèi)過程】餐時口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結合，不易分布到外周組織。最后大部分在肝與葡萄糖醛酸結合，少量以原形經(jīng)腎排出。當前26頁，共38頁，星期日。第二十六頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥【藥理作用及機制】一、調(diào)血脂作用

1、激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶增殖激活受體α（PPARα），調(diào)節(jié)LPL、ApoCⅢ等基因的表達，增加LPL的生成，降低ApoCⅢ轉錄，促進CM、VLDL、IDL中TG水解。2、促進肝臟攝取脂肪酸，并抑制TG的合成，使含TG的脂蛋白減少。3、促進HDL合成和膽固醇的逆轉運4、促進LDL的清除當前27頁，共38頁，星期日。第二十七頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥1.原發(fā)性高TG血癥，對Ⅲ型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效。2.可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥?！九R床應用】當前28頁，共38頁，星期日。第二十八頁，共三十八頁。高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質變化Ⅰ型原發(fā)性高乳糜微粒血癥CM↑TC↑↑TG↑↑↑Ⅱa型家族性高脂蛋白血癥，包括雜合子家族性高脂蛋白血癥和純合子家族性高脂蛋白血癥LDL↑TC↑↑Ⅲ型家族性異常β脂蛋白血癥IDL↑TC↑↑TG↑↑Ⅳ型家族性高三酰甘油血癥VLDL↑TG↑↑Ⅴ型混合性高三酰甘油血癥CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑Ⅱb型家族性復合型高脂蛋白血癥VLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑當前29頁，共38頁，星期日。第二十九頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥1.主要為消化道反應，如食欲不振、惡心、腹脹等2.其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。3.偶有肌痛、尿素氮加、轉氨酶升高，停藥后可恢復?；几文懠膊?、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應用，可能增加肌病的發(fā)生?！静涣挤磻慨斍?0頁，共38頁，星期日。第三十頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥

（二）煙酸（nicotinicacid）

【藥理作用及機制】煙酸降低細胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，減少VLDL的合成和釋放,使LDL來源減少。煙酸還抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴張血管的作用。降低血漿TG和VLDL，降低LP(a)

維生素B族之一

當前31頁，共38頁，星期日。第三十一頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥

【臨床應用】廣譜調(diào)血脂藥，對Ⅱb和Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥。

【不良反應及注意事項】皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。當前32頁，共38頁，星期日。第三十二頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥阿西莫司（acipimox）作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2

升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用

高LP（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。當前33頁，共38頁，星期日。第三十三頁，共三十八頁。第一節(jié)調(diào)血脂藥

三、降低LP（a）的藥物

煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育