中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南

神經(jīng)指南：中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南簡介:定義:定義:定義:定義:概念的演變過程:傳統(tǒng)概念:病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn):多分布于室管膜周圍AQP4高表達(dá)區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。NMOSD:臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽性，例如單發(fā)或復(fù)發(fā)性O(shè)N、單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM、伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM等，它們具有與NMO相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)镹MO。2007年Wingerchuk等將其命名為NMOSD。2015年國際NMO診斷小組:NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。流行病學(xué)特征:NMOSD的患病率約為（1-5）/（10萬人·年）,但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。NMOSD的患病率約為（1-5）/（10萬人·年）,但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。NMOSD的患病率約為（1-5）/（10萬人·年）,但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。NMOSD的患病率約為（1-5）/（10萬人·年）,但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。NMOSD的患病率約為（1-5）/（10萬人·年）,但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。流行病學(xué)特征:NMOSD的患病率約為（1-5）/（10萬人·年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。性別構(gòu)成上:NMOSD女性明顯高發(fā)，女男患病比例高達(dá)（9-11）:1。首次發(fā)病年齡:見于各年齡階段，以青壯年居多，中位數(shù)年齡為39歲。NMOSD常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，90％以上患者為多時(shí)相病程；約60％的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90％的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，多數(shù)患者遺留有嚴(yán)重的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙。臨床表現(xiàn)及分型（1）疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征ON可為單眼、雙眼同時(shí)或者相繼發(fā)病，多起病急，進(jìn)展迅速，視力多顯著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可發(fā)生嚴(yán)重視野缺損。部分病例治療效果不佳，殘余視力<0.1更易累及視神經(jīng)后段及視交叉，病變節(jié)段可大于1/2視神經(jīng)長度。急性期可表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗、強(qiáng)化，部分伴有視神經(jīng)鞘強(qiáng)化等，慢性期可以表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，形成雙軌征。（2）疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征急性脊髓炎多起病急，癥狀重，急性期多表現(xiàn)為嚴(yán)重截癱或四肢癱，尿便障礙，脊髓損害平面常伴有根性疼痛或Lhermitte睜，高頸髓病變嚴(yán)重者可累及呼吸機(jī)導(dǎo)致呼吸衰竭?；謴?fù)期較易發(fā)生陣發(fā)性痛性或非痛性痙攣，長時(shí)間瘙癢、頑固性疼痛等。脊髓病變多較長，縱向延伸的脊髓長節(jié)段橫貫性損害是其特征性影像表現(xiàn)，矢狀位多表現(xiàn)為連續(xù)病變，其縱向延伸往往超過3個(gè)椎體節(jié)段以上，少數(shù)病例可縱貫全脊髓，頸髓病變可向上與延髓最后區(qū)病變相連。軸位病變多累及中央灰質(zhì)和部分白質(zhì)，呈圓形或H型，脊髓后索易累及。急性期，病變可以出現(xiàn)明顯腫脹，呈長T1長T2表現(xiàn)，增強(qiáng)后部分呈亮斑樣或斑片樣、線樣強(qiáng)化，相應(yīng)脊膜亦可強(qiáng)化。慢性恢復(fù)期：可見脊髓萎縮、空洞，長節(jié)段病變可轉(zhuǎn)變?yōu)殚g斷、不連續(xù)長T2信號(hào)。少數(shù)脊髓病變首次發(fā)作可以小于2個(gè)椎體節(jié)段，急性期多表現(xiàn)為明顯腫脹及強(qiáng)化。臨床表現(xiàn)及分型

（3）疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征延髓最后區(qū)綜合征可為單一首發(fā)癥狀。表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，不能用其他原因解釋延髓北側(cè)為主，主要累及最后區(qū)域，呈片狀或線狀長T2信號(hào)，可與頸髓病變相連。疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征急性腦干綜合征頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等，部分病變無明顯臨床表現(xiàn)腦干背蓋部、四腦室周邊、彌漫性病變疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征急性間腦綜合征嗜睡、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn)、低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)異常等。部分病變無明顯臨床表現(xiàn)。位于丘腦、下丘腦、三腦室周邊彌漫性病變疾病臨床表現(xiàn)MRI影像特征

大腦綜合征意識(shí)水平下降、認(rèn)知語言等高級(jí)皮層功能減退、頭痛等，部分病變無明顯臨床表現(xiàn)。不符合典型MS影像特征，幕上部分病變體積較大，呈彌漫云霧狀，無邊界，通常不強(qiáng)化?？梢猿霈F(xiàn)散在點(diǎn)狀、潑墨狀病變。胼胝體病變多較為彌漫，縱向可大于1/2胼胝體長度。部分病變可沿基底節(jié)、內(nèi)囊后支、大腦腳錐體束走行，呈長T2、高Flair信號(hào)。少部分病變亦表現(xiàn)為類急性播散性腦脊髓炎、腫瘤、脫髓鞘或可逆性后部腦部樣特征。（（（4）實(shí)驗(yàn)室檢查（1）腦脊液:多數(shù)患者急性期CSF白細(xì)胞＞10×10^6/L，約1/3患者急性期CSF白細(xì)胞＞50×10^6/L，但很少超過500×10^6/L。部分患者CSF中性粒細(xì)胞增高，甚至可見嗜酸粒細(xì)胞；CSF寡克隆區(qū)帶（OB）陽性率＜20％CSF蛋白多明顯增高，可大于1g/L。（2）血清及CSFAQP4-IgG:公認(rèn)的特異度和靈敏度均較高的方法有細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（CBA）及流式細(xì)胞法，其特異度高達(dá)90％以上，敏感度高達(dá)70％。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定（ELISA）AQP4-IgG較敏感，但有假陽性，用其滴定度對(duì)疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)尚有爭議。推薦采用CBA法檢測(cè)AQP4-IgG或兩種以上方法動(dòng)態(tài)反復(fù)驗(yàn)證。（3）血清其他自身免疫抗體檢測(cè):約近50％NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷。

（4）NMOSD是否存在異質(zhì)性一直存在爭議:臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有20％-30％的NMOSD患者AQP4-IgG陰性。最近報(bào)道AQP4-IgG陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體陽性較高。這些病例發(fā)病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累，臨床過程相對(duì)較輕，復(fù)發(fā)不頻繁，臨床上亦有腫瘤合并AQP4-IgG陽性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽性的病例報(bào)道，仍需要進(jìn)一步觀察研究。（5）NMOSD的視功能相關(guān)檢查

（1）視敏度:視力下降，部分患者殘留視力小于0.1。嚴(yán)重者僅存在光感甚至全盲。（2）視野:可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。（3）視覺誘發(fā)電位:多表現(xiàn)為P100波幅降低及潛伏期延長，嚴(yán)重者引不出反應(yīng)。（4）OCT檢查:多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù)。1894年首次提出NMO的概念（Devic）1999年第一個(gè)NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)（Wingerchuk）2004年AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn),NMO是不同于MS的獨(dú)立疾?。↙ennon）2007年NMOSD概念提出（Wingerchuk）2015年最新的NMOSD診斷共識(shí)NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變第一個(gè)NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)主要診斷條件：①視神經(jīng)炎；②急性脊髓炎；③沒有神經(jīng)系統(tǒng)受累的其他癥狀和體征。次要診斷條件：①疾病發(fā)生時(shí)腦MRI正?；驘oMS典型病灶；②脊髓病灶超過3個(gè)椎體節(jié)段；③腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50/ml或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5/ml診斷：同時(shí)滿足3個(gè)主要診斷條件和至少1個(gè)次要診斷條件；或2個(gè)次要診斷條件加上伴嚴(yán)重視力下降的雙側(cè)視神經(jīng)炎或嚴(yán)重肢體無力的脊髓炎。對(duì)NMO是MS亞型提出質(zhì)疑和挑戰(zhàn)1999年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)2004年發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG,確認(rèn)NMO是不同于MS的一個(gè)獨(dú)立疾病NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)（2006）必要條件：①視神經(jīng)炎；②急性脊髓炎支持條件：①脊髓MRIT2序列顯示病灶超過3個(gè)椎體節(jié)段；②頭顱MRI不符合MS影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血清AQP4-IgG陽性診斷：所有必要條件，加上至少2個(gè)支持條件以血清AQP4-IgG為標(biāo)志，NMOSD包括1.NMO2.NMO限定形式：①原發(fā)性單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性長節(jié)段橫貫性脊髓炎（r/LETM）；②復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生的視神經(jīng)炎（RON/BON）；③亞洲視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化（OSMS）；④伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或長節(jié)段橫貫性脊髓炎；⑤伴有NMO特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經(jīng)炎或脊髓炎2007年提出的NMOSD概念提出基礎(chǔ)NMO與NMOSD在疾病生物學(xué)特性和治療方面無顯著差異絕大部分血清AQP4-IgG陽性局限性NMO最終發(fā)展為NMO將NMO納入NMOSD，并制定了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)2015版NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)NMOSDdiagnosticcriteriaforadultpatients核心癥狀1.視神經(jīng)炎2.急性脊髓炎3.最后區(qū)綜合征：其他原因不能解釋的頑固性呃逆、惡心、嘔吐4.急性腦干綜合征5.有癥狀的發(fā)作性睡病或急性間腦臨床綜合征，MRI有典型的NMOSD間腦病灶6.有癥狀的大腦綜合征，MRI有典型的NMOSD大腦病灶NMOSD成人患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)AQP4-IgG陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.至少1項(xiàng)臨床核心臨床癥狀2.可靠方法檢測(cè)AQP4-IgG陽性（推薦細(xì)胞水平檢測(cè)）3.排除其他診斷AQP4-IgG陰性或未檢測(cè)AQP4-IgG的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.至少2個(gè)核心癥狀，且符合以下至少1項(xiàng)條件：a.至少一個(gè)包括視神經(jīng)炎、急性長節(jié)段橫貫性脊髓炎或最后區(qū)綜合征的核心癥狀；b.空間多發(fā)（2個(gè)或以上的核心癥狀）；c.滿足附加的MRI診斷的必要條件2.應(yīng)用最佳方法檢測(cè)AQP4-IgG陰性或AQP4-IgG未檢測(cè)3.排除其他診斷NMOSD成人患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)AQP4-IgG陰性或未檢測(cè)AQP4-IgG的MRI改變1.急性視神經(jīng)炎：腦部正常或非特異性白質(zhì)病變，或視神經(jīng)T2高信號(hào)病灶或T1增強(qiáng)病灶長度大于視神經(jīng)1/2或包括視交叉2.急性脊髓炎：髓內(nèi)病灶連續(xù)3個(gè)節(jié)段以上（LETM），或有急性脊髓炎病史的患者3個(gè)相鄰節(jié)段中有局部脊髓萎縮3.最后區(qū)綜合征：延髓背部或后部損傷4.急性腦干綜合征：腦室管膜周的腦干損害NMOSD成人患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)脊髓,急性期脊髓,急性期NMOSD的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)脊髓,慢性期脊髓,慢性期NMOSD的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)視神經(jīng)單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)、視交叉T2序列高信號(hào)、T1序列增強(qiáng)有強(qiáng)化，病灶累及視神經(jīng)后部，長度大于眼眶至視交叉距離的1/2腦部：典型的NMOSD損傷表現(xiàn)（一般只需要T2序列高信號(hào)即可，除非有特殊要求）延髓背側(cè)（尤其是最后區(qū)），一般為雙側(cè)局限性、靠近上頸段的小病灶四腦室周圍腦干或小腦丘腦、下丘腦、三腦室周圍融合成片的皮質(zhì)下白質(zhì)或深部白質(zhì)胼胝體沿長軸不均勻、彌漫性水腫，長度大于胼胝體的1/2內(nèi)囊、大腦腳縱向皮質(zhì)脊髓束NMOSD的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查神經(jīng)功能惡化癥狀持續(xù)進(jìn)展，考慮多發(fā)性硬化癥狀持續(xù)時(shí)間小于4小時(shí)，考慮脊髓TIA或梗死；大于4周考慮腫瘤部分橫貫性脊髓炎表現(xiàn)，尤其是MRI不符合LETM時(shí)，考慮多發(fā)性硬化腦脊液寡克隆帶（20%ofNMOVS80%ofMS）類NMOSD的神經(jīng)綜合征結(jié)節(jié)病：如有縱隔淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、血ACE或IL-2受體升高腫瘤：警惕淋巴瘤、副腫瘤綜合征，如抗腦衰蛋白-5相關(guān)的視神經(jīng)脊髓病、抗Ma受體間腦綜合征慢性感染：如HIV、神經(jīng)梅毒警示指標(biāo)以下影像學(xué)提示MS腦部側(cè)腦室周圍病灶垂直于側(cè)腦室長軸（Dowsonfingers）顳葉病灶與側(cè)腦室相連皮質(zhì)下U型纖維受損皮質(zhì)受損脊髓病灶＜3個(gè)椎體節(jié)段（矢狀位）脊髓外周部分受損為主（橫軸位，＞70%）病灶模糊、彌漫性脊髓病灶強(qiáng)化時(shí)間＞3個(gè)月，NMO與MS均不支持警示指標(biāo)鑒別診斷其他炎性脫髓鞘病MS、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等系統(tǒng)性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等血管性疾病缺血性視神經(jīng)病、脊髓硬脊膜動(dòng)靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等感染性疾病結(jié)核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等代謝中毒性疾病中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernick腦病、缺血缺氧性腦病等遺傳性疾病Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等其他顱底畸形、脊髓壓迫癥等治療NMOSD的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗(yàn)、回顧性研究、以及專家共識(shí)并借助其他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗(yàn)而得出。NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對(duì)癥治療和康復(fù)治療。

（一）急性期治療主要目標(biāo):NMOSD的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。適應(yīng)對(duì)象:為有客觀神經(jīng)功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復(fù)發(fā)期患者。主要藥物:（1）糖皮質(zhì)激素（A級(jí)推薦）治療原則推薦方法大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。甲潑尼松龍1g靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；500mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；240mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；120mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；潑尼松60mg口服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；順序遞減至中等劑量30-40mg/d時(shí)，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時(shí)效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg，至10-15mg口服，1次/d，長期維持。（2）血漿置換（PE）:B級(jí)推薦部分重癥NMOSD患者尤其是ON或老年患者對(duì)大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差，用PE治療可能有效，對(duì)AQP4-IgG陽性或抗體陰性NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應(yīng)用。建議置換5-7次，每次用血漿1-2L。（3）靜脈注射大劑量免疫球蛋白（iIVIg）:B級(jí)推薦對(duì)大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差的患者，可選用IVIg治療。免疫球蛋白用量為0.4g/（kg·d），靜脈點(diǎn)滴，連續(xù)5d為1個(gè)療程。（4）激素聯(lián)合免疫抑制劑在激素沖擊治療收效不佳時(shí)，因經(jīng)濟(jì)情況不能行IVIg或PE治療者，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。激素注意事項(xiàng):（1）心律失常:激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應(yīng)持續(xù)3-4h，以免引起心臟副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)心律失常應(yīng)及時(shí)處理，甚至停藥。（2）上消化道出血:應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防。（3）卒中預(yù)防:年齡較大或有卒中危險(xiǎn)因素的患者。（4）其他常見副作用:電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。激素治療中應(yīng)注意補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣，應(yīng)用維生素D，較長時(shí)間應(yīng)用激素可加用二膦酸鹽。（二）:序貫治療（免疫抑制治療）治療目的:為預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積。適應(yīng)對(duì)象:對(duì)于AQP4-IgG陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復(fù)發(fā)型NMOSD應(yīng)早期預(yù)防治療。一線藥物包括:硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等二線藥物包括:環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌定期IVIg:也可用于NMOSD預(yù)防治療，特別適用于不宜應(yīng)用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。妊娠和哺乳期藥物使用建議:妊娠各個(gè)時(shí)期均可以使用潑尼松龍（A級(jí)推薦）哺乳期可使用潑尼松龍妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍妊娠期可使用IVIg（A級(jí)推薦）哺乳期可使用IVIg（D級(jí)）整個(gè)妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需≤2mg/（kg·d）（B級(jí)推薦）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D級(jí)）整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量環(huán)孢素A（B級(jí)推薦）不應(yīng)阻止服用環(huán)孢素A的母親進(jìn)行哺乳（D級(jí)）整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司（D級(jí)）不應(yīng)阻止服用他克莫司的母親進(jìn)行哺乳（D級(jí)）妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物:環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,只有在孕婦具有生命危險(xiǎn)或器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用（C級(jí)推薦）環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,只有在孕婦具有生命危險(xiǎn)或器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用（C級(jí)推薦）環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,只有在孕婦具有生命危險(xiǎn)或器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考