腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制課件

腫瘤的病因?qū)W與

發(fā)病學(xué)機(jī)制

一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物

(1)原癌基因(proto-oncogene):

正常細(xì)胞中存在的編碼促進(jìn)細(xì)胞生

長(zhǎng)的基因序列.(2)細(xì)胞癌基因(cellularoncogene):

正常細(xì)胞中存在的與病毒癌基因相

同的DNA序列,又稱原癌基因.(3)癌基因(oncogene):

由原癌基因衍生而來(lái)的具有轉(zhuǎn)化細(xì)

胞能力的基因.(一)癌基因(oncogene)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制(4)原癌基因產(chǎn)物和正常功能:

①生長(zhǎng)因子:VEGF、FGF、PDGF

②信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白:ras(GTP結(jié)合蛋白)

③核調(diào)節(jié)蛋白:myc(轉(zhuǎn)錄活化蛋白)

④細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白:cyclin、CDK

(周期素依賴激酶)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制2、原癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變:基因結(jié)構(gòu)改變,產(chǎn)生具有異常功

能的癌蛋白.

基因過度表達(dá):基因結(jié)構(gòu)未變,由于調(diào)

節(jié)水平的改變所致.

腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制(2)突變(mutation):

①點(diǎn)突變(pointmutation):

ras基因→結(jié)腸癌、肺癌

②染色體重排(chromosomalrearrangements):

染色體易位、染色體倒轉(zhuǎn)

③基因擴(kuò)增(amplification):N-myc→神經(jīng)母細(xì)胞瘤腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制主要癌基因,其活化方式和相關(guān)人類腫瘤分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤生長(zhǎng)因子

PDGF-β鏈sis

過度表達(dá)星形細(xì)胞瘤,骨肉瘤

FGF

hst-1

過度表達(dá)胃癌

int-2擴(kuò)增

膀胱癌,乳腺癌

生長(zhǎng)因子受體

EGF受體家族e(cuò)rb-B1過度表達(dá)肺鱗癌

erb-B2擴(kuò)增乳腺癌,胃癌

CSF-1受體

fms點(diǎn)突變

白血病

ret點(diǎn)突變甲狀腺癌

腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

GTP結(jié)合蛋白ras點(diǎn)突變肺癌,結(jié)腸癌

酪氨酸激酶abl易位白血病

核調(diào)節(jié)蛋白

轉(zhuǎn)錄活化因子myc易位

Burkitt淋巴瘤

N-myc擴(kuò)增神經(jīng)母細(xì)胞瘤

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白

周期素cyclinD擴(kuò)增乳腺癌,肝癌

周期素依賴激酶CDK4擴(kuò)增黑色素瘤分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤主要癌基因,其活化方式和相關(guān)人類腫瘤腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制主要抑癌基因和相關(guān)人類腫瘤

細(xì)胞表面

TGF-β生長(zhǎng)抑制結(jié)腸癌

E-cadherin細(xì)胞粘附胃癌,乳腺癌

漿膜下

NF-1神經(jīng)鞘瘤

細(xì)胞骨架

NF-2不明神經(jīng)鞘瘤,腦膜瘤

胞漿

APC抑制信號(hào)傳導(dǎo)胃癌,胰腺癌

細(xì)胞核

Rb

調(diào)節(jié)細(xì)胞周期骨肉瘤,乳腺癌

p53大多數(shù)人類腫瘤

WT-1核轉(zhuǎn)錄腎母細(xì)胞瘤

p16抑制CDK胰腺癌,食管癌抑制ras信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和調(diào)亡亞細(xì)胞定位基因功能體細(xì)胞相關(guān)腫瘤腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制(3)癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制:

生長(zhǎng)因子↑

生長(zhǎng)因子受體↑

產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

轉(zhuǎn)錄因子↑

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子改變腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制（二）腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)

1.正常細(xì)胞內(nèi)存在的編碼抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因序列。腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制2.常見腫瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

功能→調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

失活→受累細(xì)胞進(jìn)入S期持續(xù)增生

(2)p53基因:

p53蛋白(野生型):核結(jié)合蛋白→DNA修復(fù)

p53基因突變:細(xì)胞不能進(jìn)入G1期和DNA

修復(fù)→惡變.

腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制正常p53和突變p53基因作用腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制

NF-1:抑制ras信號(hào)傳遞

p16:調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

APC:抑制細(xì)胞傳導(dǎo)

WT-1:核轉(zhuǎn)錄(3)其它腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制bcl-2:抑制細(xì)胞凋亡

bax

p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

(三)凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA的修復(fù)調(diào)節(jié)基因

腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制1.端粒:染色體末端的DNA重復(fù)序列，

其長(zhǎng)短與細(xì)胞壽命有關(guān)。

2.端粒酶:使縮短的端粒得以恢復(fù)。

體細(xì)胞:無(wú)端粒酶,復(fù)制50-70次。

生殖細(xì)胞

惡性瘤細(xì)胞（四）端粒及端粒酶和腫瘤：端粒酶活性復(fù)制能力很強(qiáng)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制單個(gè)基因改變→不能導(dǎo)致惡變

幾個(gè)癌基因激活

兩個(gè)以上抑癌基因失活

凋亡調(diào)節(jié)基因改變

DNA修復(fù)基因改變

（五）多步癌變的分子基礎(chǔ):惡性轉(zhuǎn)化→腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormalepitheliumHyperproliferativeepitheliumEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaCarcinomaLossormutationofAPClocusonchromosome5qLossofDNAmethylationMutationofrasgeneonchromosome12pLossoftumorsuppressoronchromosome18qLossofp53geneonchromosome17pMolecularmodelfortheevolutionofcolorectalcancersthroughtheadenoma-carcinomasequence.(BasedonstudiesofFearonER,VogelsteinB:Ageneticmodelofcolorectalcarcinogenesis.Cell61:759,1990.Copyright1990,CellPress.)腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制二、環(huán)境致癌因素與致癌機(jī)制（一）化學(xué)致癌因素

腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤橡膠工人染料工人礦工

農(nóng)藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細(xì)胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細(xì)胞性肝癌腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制INITIATIONMetabolicactivationDetoxificationExcretionElectrophilicIntermediatesBindingtoDNA:AdductformationDetoxificationDNArepairNormalcellCelldeathPermanentDNAlesion:InitiatedcellCellproliferation:AltereddifferentiationPRENEOPLASTICCLONEProliferationAdditionalmutationsMALIGNANTNEOPLASMPROMOTIONFigure8-42腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制（二）物理致癌因素1.離子輻射:x、γ射線→染色體易位

點(diǎn)突變→白血病.2.紫外線照射:皮膚癌腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制（三）病毒和細(xì)菌致癌

1.RNA致瘤病毒:HTLV-1→淋巴瘤

HPV:生殖器區(qū)域鱗癌

EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

HBV:肝細(xì)胞性肝癌

3.幽門螺桿菌:胃惡性淋巴瘤2.DNA致瘤病毒:腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制(一)遺傳因素

1.常染色體顯性遺傳:腎母細(xì)胞瘤

2.常染色體隱性遺傳:Bloom綜合癥

→易發(fā)生白血病.腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制3.作用

(1)環(huán)境因素起協(xié)同作用，

環(huán)境因素更為重要。

(2)對(duì)致癌因子易感性。

(3)家族史:乳腺癌、胃腸癌、肝癌、

白血病。腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制1.腫瘤抗原:

(1)特異性抗原

腫瘤胚胎抗原:AFP

腫瘤分化抗原:PSA

（二)宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)—腫瘤免疫(2)相關(guān)抗原:腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)機(jī)制2.抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制

(1)細(xì)胞免疫為主:

CTL:對(duì)抗病毒所致腫瘤作用明顯