肝豆狀核變性課件

肝豆狀核變性Hepatolenticulardegeneration，HLDWilson病WD肝豆狀核變性定義是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。1912年由Wilson首先報道和描述。臨床表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K－F環(huán)）。肝豆狀核變性病因及發(fā)病機制正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結合，然后進入肝細胞。在肝細胞中，銅與α－2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深藍色而得名。循環(huán)中的銅90％～95％結合在CP上，約70％CP存在于血液中，其余部分存在血管外。肝豆狀核變性銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。肝豆狀核變性WD基因有多種突變型，常涉及P類ATP結合區(qū)。由于90％以上患者血清CP量明顯減少，而生化研究表明，肝內前銅藍蛋白含量和結構均正常，表明肝內合成的前銅藍蛋白與銅結合存在障礙，因而認為CP合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。肝豆狀核變性其它因素入膽道排銅障礙、細胞內異常蛋白存在、溶酶體缺陷也可能起一定作用。由于銅不能與銅結合蛋白結合，過量銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織而致病。肝豆狀核變性病理WD呈特殊分布的組織病理學改變，主要累及肝、腦、腎、角膜等處。肝臟外表及切面均可見大小不等的結節(jié)或假小葉，病變明顯者像壞死后性肝硬化，肝細胞常有脂肪變性，并含有銅顆粒。肝豆狀核變性電鏡下可見肝細胞內線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內質網(wǎng)斷裂。腦部以殼核最明顯，其次為蒼白球及尾狀核，大腦皮質亦可受侵。角膜邊緣后彈力層及內皮細胞漿內，有棕黃色的細小顆粒沉積。肝豆狀核變性臨床表現(xiàn)青少年期起病,少數(shù)可持至成年期,發(fā)病年齡4~50歲.以肝臟癥狀起病者平均年齡約11歲,以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡約19歲,若未經(jīng)治療最終都會出現(xiàn)肝臟和神經(jīng)損害癥狀。起病多較緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病。肝豆狀核變性1、神經(jīng)癥狀突出表現(xiàn)是錐體外系癥狀，舞蹈樣或手足徐動樣動作，肌張力障礙，靜止性、意向性和姿勢性震顫，肌強直，運動遲緩，構音障礙，吞咽困難，屈曲姿勢及慌張步態(tài)。20歲以前起病常以肌張力障礙、帕金森綜合癥為主；年齡更大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作。肝豆狀核變性此外可有廣泛的神經(jīng)損傷：皮質功能損傷，智力減退、思維遲鈍、情感行為性格異常，情緒失控，晚期可有器質性精神病癥狀。小腦損傷，共濟失調和語言障礙。錐體系損傷，腱反射亢進、病理征和假性球麻痹。下丘腦損傷，肥胖、持續(xù)高熱及高血壓。少數(shù)患者可有癲癇。肝豆狀核變性2、肝臟癥狀約80％患者發(fā)生。大多表現(xiàn)非特異性慢性肝病癥狀群，如倦怠、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功亢進、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷。10％～30％WD患者發(fā)生慢活肝。少數(shù)患者表現(xiàn)無癥狀性肝、脾腫大，或轉氨酶持續(xù)升高而無任何肝癥狀。肝臟損傷還可使體內激素代謝異常，導致內分泌紊亂。極少數(shù)患者以急性肝衰竭和急性溶血性貧血起病，多于短期內死亡。肝豆狀核變性3、眼部癥狀K－F環(huán)是本病最重要的體征，95％～98％患者有K－F環(huán)。由于銅沉積在角膜后彈力層所致，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼。有神經(jīng)癥狀時亦可見此環(huán)，位于角膜與鞏膜交界處，在角膜內表面上，呈綠褐色或金褐色，寬約1.3mm，光線斜照時最清楚，早期需用裂隙燈。肝豆狀核變性4、其它患者可有皮膚色素沉著，尤以面部及小腿伸側明顯。銅離子在近端腎小管和腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、尿酸尿、高鈣尿、蛋白尿等。少數(shù)患者可發(fā)生腎小管性酸中毒，產(chǎn)生骨質疏松，骨和軟骨變性。肝豆狀核變性輔助檢查

1、血清CP及銅氧化酶活性測定正常人CP值為0.26～0.36g／L，WD患者顯著降低，甚至為零。血清CP降低是診斷WD重要依據(jù)之一，但血清CP值與病情、病程及驅銅治療效果無關。肝豆狀核變性血清銅氧化酶活性強弱與血清CP含量呈正比，故測定銅氧化酶活性可間接反映血清CP含量，其意義與直接測定血清CP相同。但應注意血清CP降低還見于腎病綜合征、慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白－熱量不足性營養(yǎng)不良。肝豆狀核變性2、人體微量銅測定（1）血清銅：正常人血清銅為14.7～20.5μmol／L，WD患者90％降低。（2）尿銅：大多數(shù)患者24小時尿銅含量顯著增加，未經(jīng)治療時增加數(shù)倍至數(shù)十倍，服用排銅藥物后尿銅進一步增加，待體內蓄積銅大量排出后，尿銅量又見降低，這些變化可作為臨床排銅藥物劑量調整的參考指標。肝豆狀核變性正常人尿銅排泄量小于50μg／24小時，未經(jīng)治療者多為200～400μg／24小時，個別高達1200μg／24小時。青霉胺負荷試驗：正常人和未經(jīng)治療患者口服青霉胺后，尿銅均增高，但患者比正常人更明顯。肝豆狀核變性（3）肝銅量：是診斷WD的金標準。需經(jīng)肝穿刺檢查，絕大多數(shù)患者肝銅含量在250μg／g肝重以上（正常50μg／g）。肝豆狀核變性3、肝腎功能以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)的WD患者，早期可無肝功異常。以肝損害為主要表現(xiàn)者可表現(xiàn)不同程度肝功能異常，如血清總蛋白降低、γ－球蛋白增高。以腎功損害為主者可出現(xiàn)尿素氮、肌酐。增高肝豆狀核變性4、骨關節(jié)X線檢查最常見雙腕關節(jié)以下，骨質疏松、骨關節(jié)炎、骨軟化、自發(fā)性骨折等。肝豆狀核變性5、頭顱CT及MRI可見腦萎縮、基底節(jié)低密度灶、特別是雙側豆狀核區(qū)低密度灶。肝豆狀核變性6、基因診斷肝豆狀核變性診斷及鑒別診斷臨床診斷主要根據(jù)4條標準：（1）肝病史或肝病征／錐體外系病癥；（2）血清CP顯著降低和／或肝銅升高；（3）角膜K-F環(huán)；（4）陽性家族史。符合（1）（2）（3）或（1）（2）（4）可確診WD；肝豆狀核變性符合（1）（3）（4）很可能為典型WD；符合（2）（3）（4）很可能為癥狀前WD；符合4條中的2條則可能是WD。肝豆狀核變性須鑒別的疾病有急、慢型肝炎，肝硬化，小舞蹈病，亨廷頓舞蹈病，扭轉痙攣，帕金森病和精神病。肝豆狀核變性治療基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排泄；治療愈早愈好，對癥狀前期患者也需及早治療。肝豆狀核變性1、低銅飲食因盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類、蜜糖、動物肝和血。高氨基酸、高蛋白飲食能促進尿銅排泄。肝豆狀核變性2、藥物治療（1）D-青霉胺（D-Penicillamine）：治療WD的首選藥物，可絡合血液及組織中的過量游離銅從尿中排出，還能與銅在肝中形成無毒的復合物而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。成人1～1。5g／d，兒童20mg／kg／d，Tid，需終生服藥。首次使用應作青霉素皮試。肝豆狀核變性（2）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，增加糞銅排泄。常用硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅。鋅元素50～150mg／d，Tid或Qid，口服。肝豆狀核變性（3）硫化鉀：可使銅在腸道內形成不溶性硫化銅排出，抑制銅的吸收。20～40mg，Tid，口服。肝豆狀核變性（4）三乙基四