第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥物抗精神病藥抗憂郁藥物鎮(zhèn)痛藥物中樞興奮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物對中樞神經(jīng)活動分別起到抑制或興奮的作用第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

Ｓedative-hypnotics

催眠藥：引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜藥：使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)。無明顯區(qū)別，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠，大劑量麻醉、抗驚厥作用。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12一、催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系小劑量中等劑量大劑量過量鎮(zhèn)靜催眠深度抑制死亡麻醉自殺苯巴比妥的用法第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12二、鎮(zhèn)靜催眠藥分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類：巴比妥類苯二氮卓類其它類無共同結(jié)構(gòu)特征第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物1265421311224535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione化學(xué)命名Amobarbital1.巴比妥類典型藥異戊巴比妥典型藥添加氫嘧啶藥物結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)命名順序排列：“立體構(gòu)型+取代基+基本骨架+官能團(tuán)”離子化合物和中性配位化合物的名稱總放在最后。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的氫添加氫的定義-不是結(jié)構(gòu)位置上的氫-由定位號和H，加上圓括號-緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面添加氫有三種形式取代基引入形成的加氫官能團(tuán)引入形成的加氫鍵飽和形成的加氫第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12取代基引入形成的加氫由取代基的引入而產(chǎn)生的額外氫稱為加氫，用此氫所在的位次加“hydro”表示，如：米力農(nóng)系統(tǒng)命名中的1，6-dihydro-，中文譯為1，6-二氫。1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-3，4′-二吡啶-5-甲腈1，6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-3，4′-bipyridin-5-carbonitrile米力農(nóng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名在選擇5位氰基作為官能團(tuán)后，羰基作為取代基在6位引入，使1、6位加二氫，書寫為：1，6-二氫-6-氧代米力農(nóng)定義加氫原則：1623454′加氫第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12官能團(tuán)引入形成的加氫由官能團(tuán)的引入而產(chǎn)生的額外氫也稱為加氫或者稱為新標(biāo)氫，用官能團(tuán)的位次加括號，括號內(nèi)用此氫所在的位次后跟斜體大寫H表示，如：氨力農(nóng)系統(tǒng)命名中的6（1H）-酮。氨力農(nóng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名5-氨基-3，4′-二吡啶-6（1H）-酮5-Amino-3，4′-bipyridin-6(1H)-one氨力農(nóng)定義加氫原則：羰基作為官能團(tuán)在6位引入，使1位加氫，書寫為：6（1H）-酮加氫第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12鍵飽和形成的加氫基本骨架上雙鍵飽和形成加氫。也用此氫所在的位次加“hydro”表示，如：硝苯地平系統(tǒng)命名中的1，4-dihydro-，中文譯為1，4-二氫。硝苯地平化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester6242351硝苯地平定義加氫原則：基本骨架為吡啶環(huán)，其中一個雙鍵被飽和，在1，4位各加一個氫，書寫為：1，4-二氫吡啶。加氫第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12

典型反應(yīng)法是采用丙二酸二乙酯合成異戊巴比妥的合成方法關(guān)環(huán)123α丙二酸二乙酯催化α催化縮合第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12內(nèi)酰亞胺醇

內(nèi)酰亞胺醇-內(nèi)酰胺的互變異構(gòu)體，呈弱酸性內(nèi)酰胺第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12內(nèi)酰亞胺醇苯巴比妥鈉第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12異戊巴比妥H+異戊巴比妥第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12H+22-異戊基丁酰脲異戊巴比妥鈉與水接觸分解成2-異戊基丁酰脲而失去活性第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12注射劑使用注意：

為避免注射劑水解失效-不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌-須制成粉針劑，臨用時溶解第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12

與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的紫藍(lán)色絡(luò)合物（與金屬離子銅、汞、銀）理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)紫藍(lán)色絡(luò)合物解離2個吡啶絡(luò)合硫酸銅巴比妥類含硫則顯綠色水溶液第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12

與硝酸汞作用產(chǎn)生白色膠狀沉淀，溶于過量試劑和氨中白色膠狀沉淀溶解第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12

與硝酸銀作用產(chǎn)生白色二銀鹽沉淀白色二銀鹽沉淀溶液絡(luò)合碳酸鈉溶液中單銀鹽沉淀單銀鹽沉淀巴比妥藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12酸性水解性鑒別反應(yīng)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物125肝臟葡萄糖醛酸硫酸酯結(jié)合物551235-（3-羥基-3-甲基丁基）5-乙基巴比妥易溶于水，可從腎臟消除氧化4因?yàn)楫愇彀捅韧椎?位側(cè)鏈上有支鏈，具叔碳原子，叔碳上的氫比仲碳和伯碳上的氫易被氧化成羥基，在體內(nèi)氧化也有這個傾向。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12其它巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥根據(jù)藥效作用時間長短分4類短時超短時中時長時1234523451第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12甲基取代起效快硫取代起效快若R、R1為氫則無活性應(yīng)有2-5碳鏈取代，或有一為苯環(huán)取代R、R1的總碳數(shù)為4-8最好異戊巴比妥硫噴妥鈉解離常數(shù)脂水分配系數(shù)體內(nèi)代謝過程巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系＞99%以上被解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用。R1為直鏈烴或芳烴：長效；支鏈烴或不飽和烴：短效第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12

在生理PH7.4的條件下藥物在體內(nèi)解離常數(shù)

解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量

影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢①解離度與藥效關(guān)系由解離常數(shù)整理第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障

-進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微

-無鎮(zhèn)靜催眠作用第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12藥物應(yīng)有合適解離度

分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用

-苯巴比妥、海索巴比妥未解離的分子分別為50%和90.91%-海索巴比妥的作用比苯巴比妥快苯巴比妥海索巴比妥第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12②脂水分配系數(shù)化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后脂溶性和水溶性的相對大小P=C0/CW非水相常用正辛醇第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12藥物作用與脂水分配系數(shù)關(guān)系一定的脂水分配系數(shù)

-保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位

-溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)

-溶于脂透過細(xì)胞膜第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12Diazepam化學(xué)命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮7-Chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one典型藥2.苯二氮卓類典型藥地西泮3標(biāo)氫（定位氫或指示氫）第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12標(biāo)氫的定義環(huán)系中最大限度導(dǎo)入非累積雙鍵后所留下的“額外氫”稱為標(biāo)氫，用此氫所在位次后加斜體大寫H表示，如：1H、2H、3H。1231H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯標(biāo)氫書寫：如：-2H-置于環(huán)系前，表示環(huán)上飽和元素的位置，也可指示主要功能基。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12有標(biāo)氫的藥物結(jié)構(gòu)藥物結(jié)構(gòu)基本骨架標(biāo)氫-2H-地西泮地西泮2H-1，4-苯并二氮卓引入官能團(tuán)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12無標(biāo)氫的藥物結(jié)構(gòu)藥物結(jié)構(gòu)基本骨架標(biāo)氫無標(biāo)氫苯巴比妥嘧啶135246苯巴比妥135引入官能團(tuán)153第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合的母核

氯氮卓是第一個用于臨床的本類藥物又稱利眠靈苯二氮卓類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在母核上：1號位有甲基、7號位有氯、5號位有苯環(huán)內(nèi)酰胺亞胺第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12氧和脒結(jié)構(gòu)—不是活性的必要部分結(jié)構(gòu)簡化氯氮卓地西泮氯氮卓結(jié)構(gòu)簡化第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大幾乎完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮作用特點(diǎn)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12地西泮Diazepam地西泮N+３５２５２５3-苯-5-氯嗯呢12-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮鹽酸烏洛托品硫酸二甲酯N上甲基化還原氯乙酰氯?；h(huán)化第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12理化性質(zhì)-水解性12345678945氨基乙酸鈉２２２55

酰胺

亞胺2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮水解水解水解水解第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12可逆性水解在胃酸作用下，4、5位間開環(huán)，進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)。在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。如：-NO2或三唑環(huán)等。12457臨床用于安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，治療神經(jīng)官能癥。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12肝臟代謝奧沙西泮葡萄糖醛酸結(jié)合物N-1去甲基C-3羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外

藥物代謝體外３３地西泮活性第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12Oxazepam的作用很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性C-3為手性中心，具旋光性右旋體的作用>左旋體

D-奧沙西泮L-奧沙西泮第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物124，5雙鍵被飽和或并入四氫噁唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子基團(tuán)活性增強(qiáng)，如氟以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用時間引入吸電子基團(tuán)活性增強(qiáng)如：硝基構(gòu)效關(guān)系第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12Triazolam

1，2位并強(qiáng)吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)）增加了1，2位穩(wěn)定性

水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行

結(jié)構(gòu)改造增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，減少了七元環(huán)水解，增加了藥物生理活性。3.三唑侖典型藥1245７三唑侖催眠作用較強(qiáng)，為氟西泮30-40倍，硝西泮10倍第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12

第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥

為新結(jié)構(gòu)類型催眠藥，歐美國家主要鎮(zhèn)靜催眠藥N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1，2-a]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸鹽4.唑吡坦典型藥２４１２ａ１２化學(xué)命名Zolpidembcdef第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12稠雜環(huán)命名規(guī)則先確定基本環(huán)與附加環(huán)，命名時附加環(huán)在前，基本環(huán)在后。將基本環(huán)與附加環(huán)分別編號，基本環(huán)以a、b、c…標(biāo)示邊的位次，附加環(huán)以1、2、3…標(biāo)示原子的位次，編號時都盡可能使稠合邊和原子位次最小。稠合時附加環(huán)的原子編號順序若與基本環(huán)的a、b、c…各邊順序不同方向時，將附加環(huán)的原子編號順序倒置。兩者都放在括號內(nèi)，數(shù)字在前，字母在后。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12

稠雜環(huán)體系的編號從稠環(huán)的右上方一環(huán)的非駢原子開始，沿環(huán)按順時針方向依次編號，依O、S、NH、N的順序，盡可能使雜原子的編號最低。共用碳原子（角原子）的編號為前邊原子所在的位次后分別加下標(biāo)a、b、c…表示之，但共用雜原子予于編號。若有標(biāo)氫，則以最小位次標(biāo)出。第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物12雜環(huán)優(yōu)于芳環(huán)；大環(huán)優(yōu)于小環(huán)；環(huán)大小相同時雜原子數(shù)多者優(yōu)先；環(huán)大小、雜原子數(shù)相同時，按N、O