乙肝基礎知識課件

乙肝基礎知識乙肝基礎知識乙肝基礎知識2主要內容一.乙型肝炎流行病學情況二.乙型肝炎病毒概述

三.乙型肝炎疾病進展及相關臨床觀察指標四.慢性乙型肝炎治療概述

乙肝基礎知識3乙型肝炎－－導言

乙型肝炎是一種高傳染性的肝臟疾病，可以導致嚴重并發(fā)癥，如肝纖維化、肝硬化及肝衰竭。該疾病通常分為兩類：急性肝炎，一般持續(xù)少于六個月慢性肝炎，即炎癥過程持續(xù)超過六個月大多數(shù)嚴重并發(fā)癥都與慢性乙型肝炎有關乙肝基礎知識4在全世界范圍內由于乙型肝炎病毒感染導致的急性、慢性肝臟疾病及肝細胞癌，每年死亡人數(shù)可達到一百萬。

乙肝的流行病學乙型肝炎病毒感染的流行病學

在全球感染乙型肝炎病毒的二十億人群中，超過三億五千萬人屬于慢性感染乙型肝炎病毒的慢性感染率在東南亞、撒哈拉以南非洲、中國、太平洋島嶼及美國阿拉斯加州等最高

要點

在全球有超過二十億人群感染乙型肝炎病毒，其中超過三億五千萬人屬于慢性感染

乙肝基礎知識5注：自1992年乙肝疫苗接種納入我國兒童計劃免疫管理以來，全國HBsAg陽性率有所下降，2008年最新流行病學調查數(shù)據顯示我國1－59歲人群的HBsAg陽性率降為7.18%。乙肝基礎知識6在亞洲，乙型肝炎病毒的感染率在世界上是最高的僅在中國，慢性乙型肝炎感染者就達到9300萬在一些東南亞國家的成人中，既往及當前發(fā)生乙型肝炎病毒感染者接近100％在這些國家中，乙型肝炎病毒的高發(fā)生率被認為與這些區(qū)域的肝細胞癌發(fā)生率極高有關在日本，這一亞洲乙型肝炎病毒感染率最低的國家，其大多數(shù)肝細胞癌病例被認為與丙型肝炎有關亞洲乙肝基礎知識7長期患病的個體可以由他們開放性的傷口向周圍環(huán)境排放大量的病毒顆粒含乙型肝炎病毒的血液及血液污染的體液都具有傳染性在唾液、精液、人乳、陰道分泌物、以及羊水中都可以找到HBV，但只有唾液和精液中的HBV具有傳染性。乙型肝炎病毒傳播：模式及危險因素乙型肝炎病毒傳播：模式及危險因素

·乙型肝炎病毒具有高傳染性·乙型肝炎病毒的傳播途徑分為垂直型（母嬰傳播）或水平型（密切接觸患病人群或他們的血液及組織）圍產期傳播是母嬰傳播的主要方式，在一些乙肝高發(fā)的地區(qū)是最常見的傳播途徑

乙肝基礎知識8乙型肝炎病毒傳播的水平模式

途徑

描述

性接觸

非性接觸的與患病個體的密切接觸

污染物經皮膚的血液或組織傳播在美國及大多數(shù)發(fā)達國家中最常見的傳播途徑可能頻繁接觸到存在血性分泌物或唾液的皮膚和粘膜的結果

無生命的物質可能被乙型肝炎病毒污染，故稱作污染物接觸這些物品就可能導致乙型肝炎病毒的傳播，包括傳播給兒童

任何采用血液污染的器械進行皮下或粘膜注射都是潛在的乙型肝炎病毒傳播途徑最常見的經皮膚傳播的途徑就是靜脈注射毒品，其他經皮膚傳播的途徑就是輸血及移植乙肝基礎知識9乙型肝炎病毒傳播的高危人群

地中海國家、撒哈拉以南非洲、大多數(shù)亞洲國家以及太平洋島嶼的居民或移民HBsAg陽性母親的嬰兒非法靜脈注射毒品者有很多性伴侶者（同性戀或異性戀）接觸過患者血液或體液的醫(yī)務人員腎衰、癌癥、輸血、器官移植以及接受血液透析的患者使用共用設施的同住者在發(fā)育障礙機構的患者及工作人員收養(yǎng)了流行區(qū)域兒童的家庭

乙肝基礎知識10乙肝基礎知識11肝臟的生理功能特點:重要生命器官人體第二大器官唯一可以再生的器官分泌膽汁參與多種物質代謝產生血漿蛋白和凝血因子解毒和排泄代謝產物協(xié)助機體防御儲存維生素和礦物質乙肝基礎知識12乙型肝炎病毒是包膜病毒

乙型肝炎病毒包膜的糖蛋白是乙型肝炎病毒的表面抗原

(HBsAg).

包膜包著20面的核殼體或核，內有遺傳物質乙型肝炎病毒的核包括蛋白激酶，可以給特殊的蛋白質加磷酸基。核還包含以下蛋白：附著在DNA上的乙肝病毒DNA多聚酶，對病毒復制很重要乙肝病毒核心蛋白，也稱核心抗原(HBcAg)乙肝病毒e抗原DNA：大型雙螺旋結構的核酸分子，包含由核苷酸序列構成的遺傳信息編碼乙肝DNA依賴的多聚酶：與制造DNA有關的酶激酶：可以給受體分子加一個磷酸基的酶乙型肝炎病毒的結構:乙肝基礎知識13乙肝病毒通過HBsAg糖蛋白介導黏附于肝細胞上乙肝病毒進入細胞后核殼即釋放入胞漿部分雙螺旋的病毒DNA變成超螺旋的cccDNA以cccDNA作為模板轉錄出病毒mRNA病毒mRNA從細胞核進入胞漿部分mRNA分子被翻譯成病毒蛋白來組裝核殼和非感染性亞病毒顆粒；最大的分子（pgRNA）通過病毒DNA多聚酶進行逆轉錄，制造出新部分雙螺旋的病毒DNA病毒DNA被裝入核殼后再被覆包膜釋放出細胞或再循環(huán)成cccDNA乙肝病毒復制的步驟乙肝基礎知識14乙肝病毒的復制感染性乙肝毒粒無感染性的亞病毒顆粒受體核cccDNAmRNA前核心區(qū)/核心區(qū)HBcAgHBsAgHBeAg隨雙鏈DNAHBVDNA依賴的多聚酶將pgRNA轉化為部分雙鏈DNApgRNA乙肝基礎知識15乙肝病毒是怎么損傷肝臟的乙肝病毒本身并不直接引起肝臟損傷肝細胞的破壞實際上由機體對病毒的免疫應答所造成乙肝病毒持續(xù)復制、免疫應答持續(xù)存在、肝細胞就持續(xù)受到破壞乙肝病毒的持續(xù)復制

是造成肝臟疾病進展的最主要危險因素乙肝基礎知識16乙肝病毒復制是導致疾病進展的主要原因HBV復制疾病進展肝衰竭肝癌死亡肝移植ChenC-J,etal.JAMA2006;295:65–73GanemD&PrinceAM.NEngJMed2004;350:1118–1129FattovichG.SeminLiverDis2003;23:47–58組織學惡化炎癥壞死纖維化肝硬化肝臟炎癥宿主免疫應答乙肝基礎知識17乙型肝炎一般分為兩種情況：急性肝炎，一般持續(xù)少于六個月，且結局一般為痊愈或快速進展為致命性肝衰竭，約有90%至95%感染乙肝病毒的患者屬于急性病程慢性肝炎，即炎癥過程持續(xù)超過六個月

乙型肝炎感染的臨床病程要點

急性肝炎的病程一般持續(xù)少于六個月；而慢性肝炎，即炎癥過程持續(xù)超過六個月

發(fā)生慢性肝炎的可能性感染年齡 慢性肝炎的感染率新生兒90%1到5歲25%-50%成人1%-5%乙肝基礎知識18成人感染乙肝病毒后的慢性化更易發(fā)生于有免疫損害的個體的持續(xù)暴露，包括下述的患者：

晚期腎臟疾病腫瘤性疾病，特別是需要服用免疫抑制劑的患者器官移植HIV感染營養(yǎng)不良酒精或其他原因引起的肝臟疾病乙型肝炎感染的臨床病程

乙肝基礎知識19

cccDNA為共價閉合環(huán)狀DNA

cccDNA是乙肝病毒復制中重要的中間產物，一旦它在肝細胞核內形成，就具有了高度的穩(wěn)定性，可長期存在于肝細胞內，而且對目前的治療藥物耐受盡管cccDNA并非常規(guī)檢測指標，僅在臨床研究中檢測，但持續(xù)和穩(wěn)定的cccDNA是長期維持HBV慢性感染的關鍵因素。cccDNA的檢測

共價閉合環(huán)狀DNA：自身環(huán)繞的DNA的環(huán)形分子。由于其磷酸鹽骨架無缺口以減輕內部張力，而允許DNA形成開放式的環(huán)狀乙肝基礎知識20HBVDNA水平可以用來監(jiān)測患者對治療的反應血清HBVDNA水平與疾病進展危險性正相關HBeAg陰性患者的HBVDNA水平常低于HBeAg陽性的患者HBeAg陰性患者，由于HBeAg在血清中不存在，或不能檢測到，故HBVDNA是重要的診斷工具當檢測到患者HBVDNA陽性時，其ALT水平可能正常或增高例如，一些出生時感染的患者，其ALT水平常保持正常直至成年后對于HBVDNA陽性的患者，其ALT水平常作為是否開始治療的決定因素之一HBVDNA

在HBeAg陰性的患者，由于HBeAg在血清中或存在，或不能檢測到，故HBVDNA是重要的診斷工具要點乙肝基礎知識21肝功能的檢測嚴格意義來說，肝功能紊亂定義為肝細胞活性的喪失。據此定義，肝功能就可以采用檢測血液中一些物質的水平來評估，這些指標包括：肝酶膽紅素白蛋白凝血因子乙肝基礎知識22肝酶

評估肝功能的關鍵酶包括丙氨酸氨基轉移酶ALT天冬氨酸氨基轉移酶AST

乙肝基礎知識23肝臟中AST的水平較ALT高，但與心臟及骨骼肌相比，肝臟中ALT占全身總ALT的比例很高大多數(shù)肝實質細胞疾病可以導致ALT水平升高的程度高于AST在早期乙型肝炎病毒感染時，ALT水平的升高程度與肝臟損害相關性較強患者康復后，ALT水平通常在1到4個月恢復正常肝酶

血清中ALT水平升高預測肝損害的特異性高于AST，也是常討論的一種檢測方法要點乙肝基礎知識24ALT水平常持續(xù)性增高超過6個月提示慢性感染及持續(xù)性肝損傷在一些病例中，ALT水平輕度或中度增高可能是慢性乙型肝炎患者的唯一異常的生化指標ALT的突然增高，亦稱為ALT爆發(fā)，常見于該病的驟然惡化，ALT爆發(fā)也可伴隨HBeAg血清轉化，這是由于免疫反應的突然增強引起肝臟損傷有時與血清中ALT水平的顯著性增高有關，但肝臟輕度損傷可能僅伴有ALT水平的輕度增高或不增高盡管ALT水平可以反映肝臟的損傷程度，但卻與預后無關而且，即使肝硬化已經發(fā)生，ALT水平也可能正常，因此并非肝臟進一步損傷的良好預測指標

肝酶HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的ALT水平常持續(xù)性或波動性增高

要點乙肝基礎知識25

ALT和AST水平指標

ALTAST輕到中度異常

<40IU/L（國際單位）正常范圍

顯著異常

<40IU/L<40(IU)/L-200IU/L(>5xULN)<40IU)/L-200IU/L(>5xULN)200IU/L(>5xULN)200IU/L(>5xULN)注意：美國肝病協(xié)會認為ALT水平<2ULN為升高的最低限度，這一指標常用于決定治療的依據。例如，根據美國肝病協(xié)會指導方針，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，當ALT水平<2ULN，不需治療，盡管一些專家并不同意這一原則

最新的流行病學數(shù)據顯示ALT處于20－30IU/L的人群肝病死亡風險增高，因此很多專家認為應該降低ALT的正常上限值，美國消化病協(xié)會認為ALT的正常上限值應為男性<30IU/L，女性<19IU/L。國際單位：一些生物學指標的標準單位，如脂溶性維生素（A、D、E）一些激素、酶和疫苗乙肝基礎知識26膽紅素，一種膽汁中的色素，通常于紅細胞裂解后產生該色素作為一種非水溶性化合物，稱為間接或非結合膽紅素，由血液進入肝臟在肝臟，非結合膽紅素代謝后，水溶性增加。在分泌入膽汁前以結合膽紅素或直接膽紅素形式存在膽紅素水平升高常提示血液疾病或肝臟功能紊亂病毒性肝炎的患者體內，大多數(shù)膽紅素都是結合的膽紅素,如果肝臟不能將血液中的膽紅素清除，過多的色素就會產生黃疸，其特點為皮膚發(fā)黃、鞏膜發(fā)黃

膽紅素

直接膽紅素水平

范圍正常輕到中度異常顯著異常

水平

<1.2mg/dL1.2mg/dL-2.5mg/dL>2.5mg/dL乙肝基礎知識27肝損害時合成白蛋白能力下降。慢性肝病時，因肝臟屏障能力降低，來自門靜脈的各種抗原進入體循環(huán)刺激免疫系統(tǒng)，產生大量球蛋白。因此，白蛋白下降、球蛋白上升反映肝功能的顯著損害如果白蛋白降至非常低的水平，血管中的液體就會滲透至周圍組織中，稱為水腫

白蛋白只有當慢性肝臟損害持續(xù)超過1個月，血清白蛋白水平才會下降要點白蛋白水平

范圍正常輕到中度異常顯著異常

水平

3.5g/dL-4.5g/dL3g/dL-3.5g/dL<3g/dL乙肝基礎知識28肝臟合成很多蛋白質，以保持正常凝血功能凝血酶原時間是血液凝集所需要的時間,因此可以用來衡量血液中一些凝血因子的數(shù)量凝血酶原時間延長提示肝臟不能合成足量的凝血因子，因此血液需要更長時間才能凝固凝血因子

凝血酶原主要由肝臟合成，肝病時凝血酶原時間與肝損害程度成正比要點凝血時間范圍這些指標都是通用指南的標準，實際水平可因不同實驗室而異正常輕到中度異常顯著異常

水平

<14秒14-17秒>17秒乙肝基礎知識29肝臟影像學檢測

當診斷乙型肝炎時，醫(yī)生常常會給患者做一些非侵入性的影像檢測，以收集肝臟的信息。其中包括下表描述的一些檢測：肝臟影像學檢測檢測項目超聲波檢查法（B超）計算機斷層掃描

（CT）核磁共振為診斷肝臟腫瘤的首選檢查項目準確檢測肝臟大小及柔韌度，并可發(fā)現(xiàn)早期腫瘤

主要用于檢測肝癌乙肝基礎知識30肝活檢

活檢是肝臟疾病準確分級及分期的關鍵要點肝活檢也可以用于評估肝臟損傷的程度，有助于肝臟疾病的分級及分期，包括纖維化程度肝活檢為評估及確定治療的基本組成部分，可以使得醫(yī)生對患者肝臟情況有一個正確的了解和排除其他疾病在慢性乙型肝炎的患者中，分期常集中于肝硬化或纖維化的程度組織學分期包括評估肝臟損害及炎癥的嚴重性、確定其活性是輕度、中度還是重度乙肝基礎知識31肝纖維化肝硬化肝癌正常肝組織

肝活檢病理學檢查能準確判斷慢性肝炎的病變性質乙肝基礎知識32肝活檢

肝臟分級及分期的方案包括：Knodell評分及其改良版本Ishak評分法國科學家開發(fā)出來的METAVIR評分這些方案的應用因地區(qū)而異Knodell評分及Ishak評分Knodell評分是提示肝臟感染的嚴重程度的組織學活性指數(shù)Ishak評分是Knodell評分的改良版本乙肝基礎知識33乙型肝炎治療的目的

慢性乙型肝炎治療的主要是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復制、緩解肝臟疾病和改善臨床預后要點乙型肝炎治療的目的持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復制清除或最大限度持續(xù)抑制血清中HBVDNA至檢測不到的水平HBeAg向HBeAg抗體的血清轉化HBsAg向HBsAg抗體的血清轉化緩解肝臟疾病ALT水平正常肝活檢顯示炎癥減輕肝臟組織學改善改善臨床預后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危險提高生存率乙肝基礎知識34乙型肝炎治療的概述用于慢性乙型肝炎治療的藥物見下表治療慢性乙型