藥物化學(xué)擬膽堿藥

藥物化學(xué)擬膽堿藥第一頁(yè)，共28頁(yè)掌握:擬膽堿藥物的類(lèi)型;膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系;乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn);氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉:毒蕈堿、尼古丁的結(jié)構(gòu)及作用;毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)和用途。了解:膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。第三章外周神將系統(tǒng)藥物第一節(jié)擬膽堿藥物第二頁(yè)，共28頁(yè)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥一、膽堿受體激動(dòng)劑第三頁(yè)，共28頁(yè)乙酰膽堿受體的分類(lèi)M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2第四頁(yè)，共28頁(yè)M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。第五頁(yè)，共28頁(yè)膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑

氯貝膽堿

BethanecholChloride

（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

第六頁(yè)，共28頁(yè)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造

ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。

第七頁(yè)，共28頁(yè)膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定第八頁(yè)，共28頁(yè)膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑名稱(chēng)結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用

乙酰膽堿Acetylcholine

—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑

卡巴膽堿Carbachol

青光眼；縮瞳

氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留第九頁(yè)，共28頁(yè)Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體

第十頁(yè)，共28頁(yè)生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑

毛果蕓香堿

Pilocarpine

叔胺類(lèi)化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。第十一頁(yè)，共28頁(yè)P(yáng)ilocarpine的穩(wěn)定性第十二頁(yè)，共28頁(yè)P(yáng)ilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類(lèi)似物：長(zhǎng)效第十三頁(yè)，共28頁(yè)選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林

Cevimeline（M1/M3

）

2000年上市，口腔干燥癥

呫諾美林

Xanomeline（M1

）阿爾茨海默病

第十四頁(yè)，共28頁(yè)二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(了解)乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑(了解)第十五頁(yè)，共28頁(yè)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體（Ser-His-Glu）。

AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域第十六頁(yè)，共28頁(yè)乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

第十七頁(yè)，共28頁(yè)乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

第十八頁(yè)，共28頁(yè)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類(lèi)：毒扁豆堿季銨類(lèi)：溴新斯的明（重點(diǎn)學(xué)習(xí)）第十九頁(yè)，共28頁(yè)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

溴新斯的明

NeostigmineBromide3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留第二十頁(yè)，共28頁(yè)NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第二十一頁(yè)，共28頁(yè)NeostigmineBromide的代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性

第二十二頁(yè)，共28頁(yè)NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)第二十三頁(yè)，共28頁(yè)NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明

NeostigmineBromide

溴吡斯的明

PyridostigmineBromide

芐吡溴銨

BenzpyriniumBromide

地美溴銨

DemecariumBromide

第二十四頁(yè)，共28頁(yè)非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林

Tacrine

多奈哌齊

Donepezil

卡巴拉汀

Rivastigmine

第二十五頁(yè)，共28頁(yè)非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏

Galantamine

石杉?jí)A甲

HuperzineA

美曲膦酯

Metrifonate

敵敵畏

Dichlorvos，DDVP第二十六頁(yè)，共28頁(yè)一、單項(xiàng)選擇題3-1、下列哪種敘述與膽堿受體激動(dòng)劑不符乙酰膽堿的乙?；糠譃榉辑h(huán)或較大分子量的基團(tuán)時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)槟憠A受體拮抗劑B.乙酰膽堿的亞乙基橋上

位甲基取代，M樣作用大大增強(qiáng)，成為選擇性M受體激動(dòng)劑C.Carbachol作用較乙酰膽堿強(qiáng)而持久D.Bethanecholchloride的S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體E.中樞M受體激動(dòng)劑是潛在的抗老年癡呆藥物第二十七頁(yè)，共28頁(yè)3-2、下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲?；?，水解釋出原酶需要幾分鐘B.Neostigminebromide結(jié)構(gòu)中N,