糖尿病性神經(jīng)病變

糖尿病性神經(jīng)病變及其治療上海長(zhǎng)征醫(yī)院劉志民國(guó)內(nèi)報(bào)道的糖尿病性神經(jīng)病變的發(fā)生率WangShaoChung等Wang等首都醫(yī)院鐘等(1937)(1955)(1962)(1960)(1977)(1978)(1982)糖尿病患者數(shù)糖尿病性神經(jīng)病變(%)周?chē)窠?jīng)病(%)自主神經(jīng)病(%)10792217510001771504.63.76.1904021.849.185215.438.556因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，并發(fā)神經(jīng)損害率報(bào)道不一。若以周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度或臨床判斷，糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病損害幾乎可占糖尿病患者的47%~91%。流行率為40%。3Partanen等（1995）2型糖尿病患者1隨訪10年，由電生理為異常評(píng)估的神經(jīng)病2糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變的分類(lèi)1.對(duì)稱性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病(1)感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病:麻木型、疼痛型、麻木-疼痛型(2)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病(3)急性或亞急性運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病2.非對(duì)稱性單一或多根周?chē)窠?jīng)病(1)肢體或軀干的單神經(jīng)病(2)顱神經(jīng)病(3)神經(jīng)根病(?)(4)近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(proxi-marymotorneuropathy)(5)自主神經(jīng)病神經(jīng)癥狀常見(jiàn)于40歲以上血糖未能很好控01制和病程較長(zhǎng)的糖尿病人。02無(wú)明顯性別差異。03癥狀的程度與血糖水平、病程長(zhǎng)短、糖尿04病的治療等情況不一定平行，有時(shí)發(fā)生于05病史不長(zhǎng)和治療良好的病人或作為糖尿病06首發(fā)癥狀。07對(duì)稱性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病最為常見(jiàn)。08可發(fā)生于任何類(lèi)型的糖尿病。09糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病01以女性為多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為58.7歲。均大于30歲，糖尿病病程大于15年。麻木型占79.6%，疼痛型占5.6%，麻木-疼痛型為14.8%。02糖尿病性感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病03糖尿病麻木型感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病肢遠(yuǎn)端對(duì)稱（尤其以雙下肢遠(yuǎn)端為多見(jiàn)的麻、木、蟻?zhàn)吒小l(fā)冷等異樣感覺(jué)。麻木型主要為四肢。糖尿病疼痛型感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病疼痛型為下肢肢端、大腿內(nèi)側(cè)、小腹和會(huì)陰部自發(fā)性灼痛，手部和全身者少見(jiàn)，呈閃電樣疼痛，活動(dòng)后疼痛加劇，十分難以忍受，夜間、撫摸等可使疼痛加重。糖尿病麻木-疼痛型感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病有手套、襪子樣感覺(jué)障礙，四肢腱反射減低或消失，其中以髁反射最重要。下肢振動(dòng)覺(jué)障礙或消失。有感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)步態(tài)和Romberg征陽(yáng)性。Simoneau等（1994）通過(guò)站立時(shí)位置的不穩(wěn)定性來(lái)判斷其深感覺(jué)的障礙。肌肉萎縮一般不明顯。病程長(zhǎng)久者四肢遠(yuǎn)端常有皮膚發(fā)冷、色素沉著、干燥等營(yíng)養(yǎng)障礙。晚期嚴(yán)重病例有神經(jīng)源性關(guān)節(jié)、缺血性壞疽和足部潰瘍。0.3%患者足部潰瘍和壞疽可以致死.糖尿病性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病四肢遠(yuǎn)端有感覺(jué)異常（見(jiàn)糖尿病性感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病）、同時(shí)合并有四肢遠(yuǎn)端的肌力減退及肌肉萎縮、腱反射消失或明顯減退、四肢遠(yuǎn)端振動(dòng)覺(jué)和位置覺(jué)障礙，這就成為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病。12急性或亞急性運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病本型十分罕見(jiàn)。以四肢遠(yuǎn)端，尤其是下肢的急性或亞急性起病的肌無(wú)力和肌萎縮，也可伴有輕的感覺(jué)障礙。二.非對(duì)稱性單一或多根周?chē)窠?jīng)病區(qū)別點(diǎn)多發(fā)性神經(jīng)病單或多根周?chē)窠?jīng)病發(fā)病類(lèi)型預(yù)后大多起病慢或隱匿四肢對(duì)稱的感覺(jué)和/或運(yùn)動(dòng)障礙差,很難恢復(fù).大多只有不發(fā)展,但也有病情惡化大多急起單或多根神經(jīng)支配區(qū)內(nèi)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙大多在6月內(nèi)恢復(fù).(一)糖尿病性顱神經(jīng)病組別病例數(shù)(例)平均隨訪(年)顱神經(jīng)損害(例)百分率(%)糖尿病組19617.75190.97*對(duì)照組38216.5050.13心臟病19786.5030.15胃腸病18436.5220.10糖尿病性顱神經(jīng)病的發(fā)病率Watanase等(1990)*<0.01多見(jiàn)于老年人，平均年齡60.2±9.0起病急，數(shù)天即發(fā)病。單根和單側(cè)為主。單側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)多見(jiàn)，其次是展神經(jīng)（總共10/19）。面神經(jīng)（9/19），三叉神經(jīng)。Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ十分少見(jiàn)。多根和雙側(cè)損害少見(jiàn)。復(fù)發(fā)者少見(jiàn)。恢復(fù)時(shí)間約為16.5±13.1周(2~52)。伴發(fā)病高血壓（7/19）、高血脂（6/19）。對(duì)照組高血壓僅為4/10。常伴有多發(fā)性神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病或腎病。顱神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)糖尿病性顱神經(jīng)麻痹的臨床分析臨床Ⅶ麻痹(9)Ⅲ、Ⅵ、Ⅲ+Ⅵ(10)糖尿病病程10.4±5.420.6±15.8空腹血糖141.4±42.8143.0±40.9治療飲食控制40口服藥37胰島素23高血壓52總膽固醇(mg/dl)219.6±31.1197.4±38.9三酸甘油(mg/dl)121.6±68.4159.9±98.4視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化69ECG心肌缺血23X線片顱頸動(dòng)脈鈣化29糖尿病性顱神經(jīng)病患者常伴有動(dòng)脈硬化和其它并發(fā)癥顱神經(jīng)病腎病、慢性神經(jīng)病視網(wǎng)膜病(%)動(dòng)脈硬化Ⅶ11.1(1/9)*66.7(6/9)Ⅲ、Ⅵ、Ⅲ+Ⅵ70.0(7/10)*90.0(9/10)*P<0.05下肢以坐骨神經(jīng)及股神經(jīng)多見(jiàn)。01上肢以臂叢、正中神經(jīng)多見(jiàn)。02腓神經(jīng)、尺神經(jīng)、同上、胸長(zhǎng)、閉孔等均可累及。0333%有腕管綜合征、胰島移植后1.7年后發(fā)生(Mu-04ller.1993)。05Dupuytren病——糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病、手關(guān)節(jié)06活動(dòng)受累、屈肌腱鞘炎、腕管綜合征。07(二)肢體或干單神經(jīng)病本病又稱糖尿病性肌萎縮或糖尿病性腰叢病。01老年患者。2型比1型多。02神經(jīng)癥狀往往早發(fā)現(xiàn)于糖尿病。03急性起病，亞急性地進(jìn)展。04常為急性一側(cè)大腿部的疼痛或雙側(cè)大腿部疼痛，05逐漸在數(shù)周內(nèi)加重，出現(xiàn)不對(duì)稱的下肢近端肌06萎縮。07以股四頭肌萎縮明顯。髂腰肌、內(nèi)收和外側(cè)肌08群均可影響。09膝反射消失。10（三）糖尿病性近端神經(jīng)病感覺(jué)正常。早期一側(cè)下肢近端萎縮。半數(shù)以上雙下肢近端受累。也可合并上肢近端肌萎縮。腦脊液蛋白增多。肌電圖示失神經(jīng)支配。腓和股神經(jīng)傳導(dǎo)延遲。6~18月后1/5患者完全恢復(fù)。1/5患者可復(fù)發(fā)。糖尿病性近端肌病可能是一種炎性微01020304血管病(inflammatorymicrovascul-opathy)造成缺血性糖尿病性腰骶神經(jīng)和叢的神經(jīng)病變。05用糖類(lèi)皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療。幾乎所有糖尿病患者有不同的自主神經(jīng)病可與神經(jīng)病、腦病、脊髓病合并發(fā)生。三.糖尿病性自主神經(jīng)病280例2型糖尿病患者中神經(jīng)病的癥狀和體癥流行率癥狀和體癥例數(shù)流行率麻木13949.6針刺痛覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)喪失10738.2感覺(jué)過(guò)敏176.1腹瀉9132.5尿失禁5620.0男性ED2735.7瞳孔：面積小、對(duì)光反應(yīng)潛伏期、遲鈍、1擴(kuò)瞳藥物作用緩慢。2心血管系統(tǒng)：血管張不全、低血壓、暈厥。心率3變異大等。4胃腸道紊亂：食管蠕動(dòng)慢、腹脹、胃排空慢、胃5張力低、便泌或腹瀉。6尿路：男性ED、神經(jīng)源性膀胱、尿失禁等。7汗腺分泌障礙：腰下部下汗、上半身多汗。8關(guān)節(jié)病。9神經(jīng)電生理檢查1——亞臨床神經(jīng)病變2——臨床神經(jīng)病變3診斷01拇指振動(dòng)覺(jué)02位置覺(jué)03冷熱覺(jué)0410g尼龍絲05腱反射診斷01同一發(fā)病機(jī)制02共同土壤學(xué)說(shuō)發(fā)病機(jī)制01氧化應(yīng)激與糖尿病微血管并發(fā)癥02973子課題大鼠尾神經(jīng)神經(jīng)電生理檢查組別例數(shù)(n)潛伏期(ms)MCV(m/s)波幅（mV）NC89.5±1.315.1±2.02.37±0.61DM811.6±0.5＃＃12.1±1.2＃＃1.35±0.44＃ALA810.2±1.0△13.8±1.2△1.97±0.52△TLR89.9±1.2△14.4±1.8△2.30±0.78△MEL810.4±0.9△13.8±1.0△2.04±0.57△16周后各組大鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)指標(biāo)比較注:與正常對(duì)照組比較,＃P<0.05,＃＃P<0.01;與模型組比較,△P<0.05組別例數(shù)(n)潛伏期(ms)SCV(m/s)波幅(μV）NC86.9±0.620.7±1.711.7±2.1DM88.2±0.5＃＃16.8±1.1＃＃6.8±2.0＃ALA87.6±0.5?！?8.5±1.4＃△9.9±2.4△TLR87.0±0.7△△※20.2±1.9△△※11.6±2.6△MET87.4±0.7?！?9.3±1.1?！?0.3±2.0△16周后各組大鼠感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)指標(biāo)比較注:與正常對(duì)照組比較,＃P<0.05,＃＃P<0.001;與模型組比較,△P<0.05,△△P<0.001;與小劑量比較,※P<0.05組別nMDA(U/ml)SOD(U/ml)GSH(U/ml)T-AOC(U/ml)CAT(U/ml)NC82.42±0.89169.53±11.96293.37±21.509.81±1.2823.27±0.78DM89.99±1.70＃＃52.99±14.60＃＃123.31±13.12＃＃5.25±0.84＃13.39±1.79＃ALA75.59±0.73△101.83±7.41△202.22±16.47△7.43±0.95△18.75±2.85△TLR84.58±0.74△99.89±8.40△226.22±15.48△8.43±0.96△19.75±2.84△MEL83.62±1.62△108.66±6.83△241.40±18.16△9.07±0.94△20.51±1.48△各組大鼠坐骨神經(jīng)氧化應(yīng)激指標(biāo)變化注:與正常對(duì)照組比較,＃P<0.05,＃＃P<0.01;與模型組比較,△P<0.05正常大鼠

坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)（×3000）正常大鼠

神經(jīng)滋養(yǎng)血管超微結(jié)構(gòu)（×4000）糖尿病大鼠

坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)（×3000）糖尿病大鼠

滋養(yǎng)血管超微結(jié)構(gòu)（×3000）α-硫辛酸治療組

坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)（×2000）α-硫辛酸治療組

滋養(yǎng)血管超微結(jié)構(gòu)（×4000）通絡(luò)方藥治療組

坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)（×2500）通絡(luò)方藥治療組

滋養(yǎng)血管超微結(jié)構(gòu)（×4000）糖尿病周?chē)窠?jīng)病變普通病理改變CNDMTLR糖尿病大鼠血漿和坐骨神經(jīng)中丙二醛（MDA）含量明顯增加超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性顯著降低擺尾閾值提高，坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低坐骨神經(jīng)出現(xiàn)脫髓鞘以及軸突萎縮等病理變化小結(jié)與DM大鼠相比，α硫辛酸、褪黑素和通絡(luò)方藥可以增加還原性物質(zhì)GSH的含量，增強(qiáng)抗氧化酶SOD的活性，提高T-AOC能力α硫辛酸、褪黑素和通絡(luò)方藥可在一定程度上清除過(guò)氧化物，降低高糖引起的氧化損傷，同時(shí)增加機(jī)體的抗氧化能力小結(jié)DPN藥物治療的療效和安全性評(píng)價(jià)0102030405血管擴(kuò)張藥物神經(jīng)修復(fù)劑抗氧化劑抗凝抑制血小板聚集聯(lián)合用藥治療藥物選擇確診糖尿病，18歲≤年齡≤70歲，男女不限；空腹血糖≤8mmol/L，穩(wěn)定至少一個(gè)月。糖化血紅蛋白≤10%；具有以下一種或一種以上神經(jīng)病變癥狀者：如燒灼感、麻木感、針刺感、異樣感、電擊感和痙攣性疼痛，或伴有難以區(qū)分冷熱水、手足干燥、發(fā)冷、夜間疼痛加重或直立性低血壓、多汗、餐后飽脹、腹瀉、便秘、排尿困難、陽(yáng)痿等入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)電生理檢查：測(cè)定正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度和腓淺神經(jīng)、正中神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度，二項(xiàng)或二項(xiàng)以上減慢；入選者對(duì)藥物治療有良好的依從性；獲得患者的知情同意書(shū)病例選擇SYDNEYTRIAL：TSS評(píng)分評(píng)估的癥狀包括：刀割樣痛、燒灼感、針刺樣疼痛和麻木TSS＝Σ癥狀評(píng)分（Range：0~14.64）癥狀:刀割樣痛程度頻度無(wú)輕度中度重度偶發(fā)01.002.003.00經(jīng)常01.332.333.33持續(xù)01.662.663.66癥狀:燒灼感程度頻度無(wú)輕度中度重度偶發(fā)01.002.003.00經(jīng)常01.332.333.33持續(xù)01.662.663.66癥狀:針刺樣疼痛程度頻度無(wú)輕度中度重度偶發(fā)01.002.003.00經(jīng)常01.332.333.33持續(xù)01.662.663.66癥狀:麻木程度頻度無(wú)輕度中度重度偶發(fā)01.002.003.00經(jīng)常01.332.333.33持續(xù)01.662.663.66SYDNEYTRIAL：NSC評(píng)分Ref:DanZiegleretal.DiabetesCare2003;26:770-6癥狀數(shù)目(Number)癥狀嚴(yán)重度(Severity)總嚴(yán)重度=數(shù)目×癥狀嚴(yán)重程度（1=輕，2=中，3=重）癥狀變化(Change)未變化：0有好轉(zhuǎn)：1=輕微好轉(zhuǎn)、2=中度好轉(zhuǎn)、3=明顯好轉(zhuǎn)惡化：分別為-1、-2、-301040203凱時(shí)10μgIV1/日×15天保達(dá)欣20μgVD1/日×15天潘通100mgVD1/日×15天尼莫通10mgVD1/日×15天各組30例(男15例，女15例)，平均年齡52±9歲(一)血管擴(kuò)張藥物療效及安全性(一)血管擴(kuò)張藥物療效及安全性組別治療前治療后pA凱時(shí)9.5±1.65.4±1.1＜0.05B保達(dá)欣8.9±1.46.1±0.7＜0.05C潘通9.1±1.55.5±0.9＜0.05D尼莫通9.3±2.05.4±1.2＜0.05各組TSS評(píng)分

各組治療前后肝功、腎功、血尿常規(guī)均正常(一)血管擴(kuò)張藥物療效及安全性組別治療前治療后變化A凱時(shí)18-1114B保達(dá)欣19-913C潘通19-1014D尼莫通18-1112各組NSC變化

各組治療前后肝功、腎功、血尿常規(guī)均正常

彌可保

A500μgIM1/隔日×30天

B500μgIV1/日×30天

C2500μgVD1/日×15天(二)神經(jīng)修復(fù)劑各組30例(男15例，女15例)，平均年齡51±8歲(二)神經(jīng)修復(fù)劑組別n平均年齡治療前治療后pA3054±7歲8.4±1.67.8±1.1>0.05B3051±9歲8.1±1.46.4±0.7<0.05C3057±7歲8.5±2.05.0±1.2<0.01各組TSS評(píng)分

各組治療前后肝功、腎功、血尿常規(guī)均正常奧力寶治療對(duì)象男40例女35例02年齡58±9歲01各組治療前后肝腎功、血尿常規(guī)均正常06治療方案600mgVD1/日×15天03TSS計(jì)分治療前7.9±1.504治療后4.3±0.805（三)抗氧化劑

依帕司他年齡55±8歲治療方案50mgPO3/日×30天TSS計(jì)分治療前8.2±1.3治療后5.1±1.0各組治療前后肝腎功、血尿常規(guī)均正常治療對(duì)象男35例女35例（三）抗氧化劑治療對(duì)象男40例女35例年齡60±8歲治療方案6支VD1/日×15天TSS計(jì)分治療前8.2±1.6治療后5.1±1.7各組治療前后肝腎功、血尿常規(guī)均正常010302040506銀杏達(dá)莫（四）抗凝及抑制血小板凝集聯(lián)合用藥A凱時(shí)＋彌可保奧力寶＋銀杏達(dá)莫奧力寶＋銀杏達(dá)莫＋凱時(shí)彌可保＋凱時(shí)，奧力寶＋銀杏達(dá)莫（五）聯(lián)合用藥A1、凱時(shí)＋彌可保治療對(duì)象男40例女20例年齡56±7歲治療方案凱時(shí)10μIV1/日彌可保6支VD1/日×15天TSS計(jì)分治療前8.3±1.5治療后4.1±0.7治療對(duì)象男24例女20例年齡52±4歲治療方案奧力寶600mgVD1/日銀杏達(dá)莫6支VD1/日×15天TSS計(jì)分治療前8.1±1.6治療后5.1±1.1奧力寶＋銀杏達(dá)莫(五)聯(lián)合用藥A治療對(duì)象男24例女20例1年齡55±3歲2治療方案奧力寶600mgVD1/日3銀杏達(dá)莫6支VD1/日×15天4凱時(shí)10μIV1/日5TSS計(jì)分治療前8.3±1.56治療后3.1±0.77奧力寶＋銀杏達(dá)莫＋凱時(shí)（五）聯(lián)合用藥A治療15天后7.3±2.1奧力寶＋銀杏達(dá)莫×15天年齡52±6歲治療30天后4.0±1.2TSS計(jì)分治療前9.4±3.1治療對(duì)象男15例女15例治療方案彌可保＋凱時(shí)彌可保＋凱時(shí)，奧力寶＋銀杏達(dá)莫（五）聯(lián)合用藥A彌可保500μg口服3/日×3個(gè)月依帕司他50mg口服