藥理學(xué)抗惡性腫瘤藥物課件

抗惡性腫瘤藥物AntineoplasticAgents學(xué)習(xí)目標(biāo)：機(jī)制及共同的不良反應(yīng)。熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)及其臨床意義。掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制。熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)癥及用藥原則。ANTINEOPLASTICDRUGS放療01生物治療03化療藥對(duì)癌細(xì)胞選擇性低、毒性大05化療02基因治療04cancerchemotherapeuticagents06主要方法：手術(shù)從單一治療-------綜合治療從單一藥物-------聯(lián)合用藥從姑息治療-------根治治療從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物靶向治療藥物抗惡性腫瘤藥的三大發(fā)展趨勢(shì)0120世紀(jì)40年代鹽酸氮芥治療淋巴瘤0320世紀(jì)70年代順鉑、阿霉素0521世紀(jì)初靶向治療0220世紀(jì)50年代環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶0420世紀(jì)90年代紫衫類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抗腫瘤藥物發(fā)展歷史傳統(tǒng)化療藥物細(xì)胞毒類藥物新型藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（亞砷酸）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物新生血管生成抑制藥（Avastin）阿瓦斯丁（貝伐單抗）腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）12化療藥物-與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活01-與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制02藥物作用機(jī)制：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化抑制腫瘤細(xì)胞增殖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、死亡03腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制04一、抗腫瘤藥作用機(jī)制腫瘤細(xì)胞的組成：1.增殖細(xì)胞群---治療靶向增長(zhǎng)迅速的腫瘤,其GF較大接近1,對(duì)藥物敏感。2.非增殖細(xì)胞群

GF

(growthfraction)生長(zhǎng)比率:增殖細(xì)胞群在全細(xì)胞群中的比率?！綮o止（G0）期細(xì)胞（復(fù)發(fā)的根源）◆無增殖力或已分化的細(xì)胞◆死亡細(xì)胞

DNA合成前期（G1期):DNA的合成準(zhǔn)備時(shí)期

DNA合成期（S期）:DNA復(fù)制的時(shí)期

DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準(zhǔn)備

絲狀分裂期（M期）：細(xì)胞一分為二1增殖周期中的細(xì)胞分期2G1---S---G2---M細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸的生物合成：阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。logo體外無效第三代產(chǎn)品：奧沙利鉑結(jié)腸直腸癌具有顯著活性3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。周期非特異性藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。藥物可通過補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。01如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、選擇性雌激素受體拮抗藥----他莫昔芬025.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡周期非特異性藥物對(duì)增殖周期各期,選擇特異性不強(qiáng),其量效曲線呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。----根據(jù)作用周期或時(shí)相分二、抗腫瘤藥物的分類烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素。周期非特異性藥物特異性地作用于增殖周期中某一時(shí)相的腫瘤細(xì)胞,量效曲線呈漸進(jìn)線型。作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇周期特異性藥物其它全身性腫瘤如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤01某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌。02作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療03晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法04三、抗腫瘤藥的適應(yīng)征?耐藥性?毒性反應(yīng)大四、化療的存在的問題01天然耐藥性（naturalresistance）：對(duì)藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如：處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。02獲得性耐藥性（acquiredresistance）：有的腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。五、耐藥性及耐藥機(jī)制多藥耐藥性/多向耐藥性multidrugresistance，MDR/pleiotropicdrugresistance腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。多出現(xiàn)在天然來源的抗腫瘤藥物，如長(zhǎng)春堿、放線菌素D等。五、耐藥性及耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制：01改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：02產(chǎn)生特殊的膜蛋白03如Ｐ-糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。04改變代謝途徑：使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗代謝作用。產(chǎn)生耐藥基因：其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA，阻礙腫瘤細(xì)胞凋亡。0102耐藥機(jī)制：近期毒性之一共有的毒性反應(yīng)骨髓毒性——白細(xì)胞、血小板減少特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶胃腸毒性—惡心、嘔吐（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見）毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)1234六、抗腫瘤藥的不良反應(yīng)（二）近期毒性之二特有的毒性反應(yīng)01?心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿02?呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX03?肝臟毒性：甲氨蝶呤(MTX)、羥基脲、CTX、04鬼臼毒素類05?腎和膀胱毒性：CTX、順鉑06?神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶07?過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇遠(yuǎn)期毒性不育、致突變、致畸、致癌：第二原發(fā)性腫瘤一般原則：根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。七、抗惡性腫瘤藥的用藥原則根據(jù)作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，設(shè)計(jì)出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。相反，對(duì)生長(zhǎng)比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效。從藥物的毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長(zhǎng)春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。貳胃腸道腺癌---宜用氟尿嘧啶、塞替派、壹肉瘤---環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。肆鱗癌---博來霉素、甲氨蝶呤等。叁4．從抗瘤譜考慮

（1）序貫抑制:使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化抑制:序貫使用周期特異性藥物。1.細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)機(jī)制：2.生化機(jī)制(互補(bǔ)抑制):核酸合成(Doxorubicin)+細(xì)胞毒(cyclophosphamide)DNA修復(fù)3.毒性反應(yīng):合用激素,長(zhǎng)春新堿,博來霉素骨髓抑制4.抗癌譜：消化道腺癌

5-FU;

鱗癌MTX

骨肉瘤Doxo（阿霉素）小結(jié)01細(xì)胞因子技術(shù)02過繼免疫療法03克隆抗體及其偶聯(lián)物技術(shù)04腫瘤疫苗的技術(shù)05基因治療腫瘤的生物治療單克隆抗體靶向蛋白酪氨酸激酶抑制藥多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥B-RAF抑制藥MEK抑制藥BRCA1/2抑制藥ALK抑制藥靶向腫瘤血管的抑制藥分子靶向抗腫瘤藥物12血管新生基質(zhì)金屬蛋白酶胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)蛋白酪氨酸激酶

絲/蘇氨酸蛋白激酶PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路細(xì)胞周期蛋白與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的新靶點(diǎn)細(xì)胞凋亡組蛋白去乙酰化酶（表觀遺傳修飾系統(tǒng)）泛素化蛋白酶體系統(tǒng)DNA損傷修復(fù)和端粒酶腫瘤代謝靶向表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制藥易瑞沙（Iressa，吉非替尼，gefitinib）表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制藥（EGFR-TKI）競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞TheEnd04030102腫瘤的免疫主要是細(xì)胞免疫。輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤殺傷細(xì)胞不僅可糾正細(xì)胞免疫功能低下，并且可以直接發(fā)揮抗腫瘤作用。輸注的細(xì)胞主要包括淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）。腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL細(xì)胞）及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL細(xì)胞）。目前應(yīng)用較多的是IL-2/LAK療法。目前臨床主要用于全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤和癌性胸水、頭頸部癌，肝癌，膀胱癌等。二．過繼免疫療法腫瘤的生物治療細(xì)胞因子是指一類由免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞等）和相關(guān)細(xì)胞（纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性多功能蛋白多肽。常見的細(xì)胞因子包括干擾素（IFN），白細(xì)胞介素（IL），腫瘤壞死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等。干擾素和白細(xì)胞介素是目前最常用的細(xì)胞因子。010203．胞因子技術(shù)腫瘤的生物治療0102“生物導(dǎo)彈”療法，利用單克隆抗體為特異性導(dǎo)向載體。將與之結(jié)合的放射性標(biāo)志?？拱┧幬?、毒物、酶等攜至腫瘤部位。選擇性的殺傷腫瘤組織而對(duì)正常組織影響很小或沒有。雙特異性抗體技術(shù)（BSAB），即將抗腫瘤細(xì)胞的單抗與抗免疫細(xì)胞的單抗結(jié)合。一方面可以自動(dòng)尋找腫瘤細(xì)胞，另一方面將免疫細(xì)胞帶到腫瘤處。可以提高腫瘤殺傷細(xì)胞的殺傷腫瘤作用。三．克隆抗體及其偶聯(lián)物技術(shù)腫瘤的生物治療用腫瘤細(xì)胞或其提取物對(duì)癌癥患者進(jìn)行主動(dòng)特異性免疫療法。01腫瘤免疫技術(shù)主要面臨的問題是腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞抗原特異性差,機(jī)體免疫系統(tǒng)難以識(shí)別。因此也很難將腫瘤作為“外來異物”排斥。這是腫瘤研究的難題，目前正在朝這方面努力。02四．