治療膽結(jié)石新藥牛磺熊去氧膽酸膠囊-滔羅特

滔羅特

Taurolite

——?；切苋パ跄懰岣文懠膊∫痪€藥物新一代利膽溶石藥物8008865892四川恒泰醫(yī)藥有限公司專利產(chǎn)品 全球獨(dú)家大利貝斯迪大藥廠，成立于1910年，其產(chǎn)品行銷歐洲、亞洲、南美洲和非洲。

滔羅特，作為意大利貝斯迪大藥廠的專利產(chǎn)品，1991年獲準(zhǔn)生產(chǎn)，1993獲美國專利。

國外用于臨床十余年，療效顯著，無明顯副作用。

2007年在中國上市。分子式：C26H45NO6S·2H2O?；切苋パ跄懰幔═UDCA)是一種天然的親水性膽汁酸，是由熊去氧膽酸（UDCA）和?；撬幔═aurine）結(jié)合的產(chǎn)物TUDCA是UDCA在膽汁中的生

理活性形式，具有溶解膽固醇

和保護(hù)肝細(xì)胞等多種生理功能粒膠囊含

?；切苋パ跄懰幔═UDCA） 250mg?；切苋パ跄懰幔═UDCA）

溶解膽固醇結(jié)石的藥理作用1.

增加膽汁酸的分泌總量;改變了膽汁親水親油組成比例，增加了親水性膽汁酸，從而降低了膽汁的疏水性。2.

抑制膽固醇的合成，使內(nèi)源性的膽固醇減少;降低腸道膽固醇的吸收，使外源性的膽固醇減少;通過雙通道從而降低了膽汁中膽固醇的量。兩大機(jī)理，四大作用，破解三大難題膽囊舒張、收縮功能障礙膽汁膽固醇絕對或相對過飽和成核抗成核體系失衡不可溶膽固醇結(jié)晶可溶膽固醇分泌過多疏水性膽酸帶來外源性膽固醇疏水性的DCA降低膽汁酸的膽固醇溶解能力TUDCA抑制合成降低疏水性減少增加分泌降低疏水性減少吸收增加親水性膽汁酸疏水性膽酸膽囊分泌成核蛋白成核蛋白濃度（粘蛋白、IgG等）TUDCA替代疏水性膽酸刺激膽囊研究認(rèn)為：膽汁酸疏水性增加利于成核

膽汁酸親水性增加延緩成核膽囊收縮疏水性膽酸TUDCA替代疏水性膽酸抑制與濃度成正比極高濃度TUDCA，僅輕度抑制膽囊收縮膽囊收縮運(yùn)動(dòng)功能障礙膽汁膽固醇絕對或相對過飽和成核抗成核體系失衡膽固醇結(jié)晶可溶不可溶TUDCA主要適應(yīng)癥在膽囊或膽管存在1個(gè)或多個(gè)X-射線可見的直徑小于2cm的膽固醇結(jié)石1十二指腸插管膽汁檢查證實(shí)膽固醇過飽和3拒絕手術(shù)治療或不適合手術(shù)治療2溶解膽固醇結(jié)石適宜患者人群（膽石癥）215患有膽固醇結(jié)石，但不愿手術(shù)或不能耐受手術(shù)的。在體檢中，發(fā)現(xiàn)的膽固醇結(jié)石，但無其他臨床表現(xiàn)的（無癥狀結(jié)石）。手術(shù)后，或碎石、排石治療后的患者，用于預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)。4在體外碎石前后服用，提高碎石效果。3患有膽固醇結(jié)石，癥狀輕，非手術(shù)治療有效，易緩解，不頻繁發(fā)作。鵝去氧膽酸（CDCA）熊去氧膽酸（UDCA）牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）與其他口服膽汁酸的對比均為疏水性膽酸，不能改善膽汁的毒性產(chǎn)生石膽酸（疏水）—肝毒性大肝臟利用率低：小于62%鵝去氧膽酸（CDCA）疏水性的初級膽汁酸，對膽固醇型膽結(jié)石有很好的溶解作用。CDCA在臨床上應(yīng)用的不良反應(yīng)主要使ALT增高、腹瀉和肝毒性。作為第一代口服膽汁酸，由于安全性不佳，在臨床上已基本淘汰。在腸肝循環(huán)中的主要存在形式：?；蛆Z去氧膽酸 （GCDCA）甘氨酸鵝去氧膽酸 （TCDCA）熊去氧膽酸（UDCA）親水性的第三級膽汁酸，可溶解膽固醇型結(jié)石，但溶石率有限。臨床應(yīng)用中，安全性較好，副作用較少。作為第二代口服膽汁酸，已被臨床廣泛接受。在腸肝循環(huán)中的主要存在形式：甘氨熊去氧膽酸 >90% （GUDCA）?；切苋パ跄懰?/p>

（TUDCA）使脫氧膽酸（疏水）形成增加使石膽酸（疏水）濃度增加肝臟利用率低：小于70%親水性：GUDCA<TUDCA加速結(jié)石鈣化，導(dǎo)致溶石無效?；切苋パ跄懰幔═UDCA）為熊去氧膽酸與?；撬岬墓曹楏w，其親水性較UDCA更強(qiáng)。作為最新的第三代口服膽汁酸，較UDCA溶石速度更快，全部溶解率提高，安全性更好。在腸肝循環(huán)中的主要存在形式：甘氨熊去氧膽酸

（GUDCA）?；切苋パ跄懰?>95% （TUDCA）親水性：GUDCA<TUDCA使脫氧膽酸（疏水）濃度不變使石膽酸（疏水）濃度不變肝臟利用率高：>95%無結(jié)石鈣化風(fēng)險(xiǎn)1996年衛(wèi)生部頒布執(zhí)行的熊膽粉正式標(biāo)準(zhǔn),在試行標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行修改為含牛磺熊去氧膽酸（TUDCA)不得少于23%。衛(wèi)生部1989年6月1日起頒布執(zhí)行的熊膽粉試行標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定規(guī)定熊去氧膽酸(UDCA)和鵝去氧膽酸(CDCA)的總量不得少于30%。三代膽酸的比較作用途徑CDCAUDCATUDCA抑制膽固醇合成抑制抑制作用最強(qiáng)增加膽汁酸分泌增加增加增加減少外源性膽固醇吸收減少減少作用最強(qiáng)減小膽汁疏水性替代DCA增加膽汁酸的膽固醇溶解能力不能能作用最強(qiáng)減少膽囊蛋白分泌不能能作用最強(qiáng)拮抗疏水膽酸對膽囊收縮的抑制不能能作用最強(qiáng)結(jié)論：TUDCA溶石途徑最多，作用最強(qiáng)結(jié)論：TUDCA能明顯減少膽汁膽固醇的分泌口服給予7mg/kg/天TUDCA，7.5mg/kg/天UDCA,膽汁膽固醇的分泌量對比。抑制膽固醇吸收——臨床研究口服給予20mg/kg/天TUDCA，15mg/kg/天UDCA,腸道內(nèi)膽固醇的吸收量對比。01結(jié)論：TUDCA能明顯減少腸道內(nèi)膽固醇吸收02mg/h03代謝利用指標(biāo)CDCAUDCATUDCA生理活性非結(jié)合型前體藥物非結(jié)合型前體藥物結(jié)合型具天然活性生物轉(zhuǎn)化過程與血漿蛋白結(jié)合，攝取緩慢，肝臟內(nèi)結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合，攝取慢，肝臟內(nèi)結(jié)合攝取迅速無需結(jié)合肝臟利用率62%70%>95%腸道溶解完全溶解微酸環(huán)境下部分不可溶完全溶解腸道吸收小腸、結(jié)腸被動(dòng)吸收小腸、結(jié)腸被動(dòng)吸收回腸遠(yuǎn)端，主動(dòng)吸收，生物利用度高結(jié)論：TUDCA生物利用度更高，起效更迅速TUDCA通過與?；撬峤Y(jié)合，比UDCA更快地被轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌入肝臟和膽汁中。TUDCA作用更快安全指標(biāo)CDCAUDCATUDCA毒性試驗(yàn)（LD50）疏水肝毒性TUDCA（LD50）劑量是UDCA的近10倍溶血發(fā)生率高TUDCA溶血發(fā)生率是UDCA的1/3～1/4胃粘膜損傷高發(fā)，嚴(yán)重較少無損傷石膽酸濃度（疏水毒性）明顯增高增高無變化脫氧膽酸濃度（疏水毒性）增高增高無變化肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高減低明顯減低效果為UDCA2倍結(jié)論：TUDCA安全性明顯優(yōu)于前兩代膽酸TUDCA親水性更強(qiáng)TUDCA由于與?；撬岬慕Y(jié)合，它比UDCA和它的代謝物甘氨熊去氧膽酸的親水性高，毒性低。TUDCA更安全對比項(xiàng)目TUDCAUDCA安全性毒性試驗(yàn)TUDCA安全高于UDCA近十倍TUDCA更安全TUDCA濃度增高對紅細(xì)胞溶血率更低對比項(xiàng)目TUDCAUDCA安全性溶血率TUDCA發(fā)生率為UDCA的1/3~1/4TUDCA更安全TUDCA對胃粘膜無損傷對比項(xiàng)目TUDCAUDCA安全性胃粘膜損傷水溶性，不易損傷胃粘膜損傷胃粘膜療效指標(biāo)CDCAUDCATUDCA膽石完全溶解率13%17%30%膽石部分溶解率35%37%40%膽石無變化/35.4%30%結(jié)石進(jìn)一步鈣化率/19.6%0%劑量（/天）250mg×1～2粒250mg×3～4粒250mg×2粒療程12個(gè)月12個(gè)月6個(gè)月結(jié)論：TUDCA療效明顯優(yōu)于前兩代膽酸，

特別是全溶率大幅度提高，療程縮短。膽固醇結(jié)石溶解臨床研究應(yīng)用TUDCA與UDCA治療1cm以下膽固醇結(jié)石的雙盲對比試驗(yàn)（93例）1結(jié)論：TUDCA總有效率為70%,UDCA為54%2應(yīng)用TUDCA與UDCA治療1cm以下膽固醇結(jié)石的雙盲對比試驗(yàn)（93例）結(jié)論：TUDCA不會(huì)導(dǎo)致膽固醇結(jié)石鈣化環(huán)0102TUDCA與UDCA經(jīng)濟(jì)性比較零售價(jià)：約310～330元20粒/盒日處方價(jià)：31～49.5元成人：口服，500-750mg/天。（2～3粒）TUDCAUDCA膽固醇結(jié)石：2X250mg每天6個(gè)月3~4X250mg每天12個(gè)月每日處方價(jià)31元42～56元療程價(jià)格約5580元約15120～20160元TUDCA溶石途徑最多，作用最強(qiáng)。01TUDCA生物利用度更高，起效更迅速。02TUDCA安全性明顯優(yōu)于前兩代膽酸。03TUDCA療效明顯優(yōu)于前兩代膽酸，特別是全溶率大幅度提高，療程縮短。04結(jié)果表明：通用名:?；切苋パ跄懰崮z囊商品名:滔羅特英文名:Taurolite規(guī)格:250mg/粒20粒/盒疾病劑量療程溶解膽固醇結(jié)石，促進(jìn)膽石排出，預(yù)防結(jié)石形成500mg/日（8～10mg/kg/日）6個(gè)月滔羅特的注意事項(xiàng)對藥物成分過敏者禁用消化性潰瘍活動(dòng)期禁用懷孕婦女禁用禁忌癥：頻繁發(fā)作膽絞痛，膽道感染，影響膽汁酸腸肝循環(huán)的疾病患者慎用避免與抑制小腸吸收膽汁酸及增加腸道膽固醇清除率的藥物合用注意事項(xiàng)：本品推薦劑量范圍內(nèi)有良好耐受性，無明顯不良反應(yīng)不良反應(yīng)：滔羅特（TUDCA）——第三代口服膽汁酸01代表著分泌到膽汁中的UDCA的生理活性形式01機(jī)理更先進(jìn)、更安全、生物利用度更高、作用更快、療效更好、更加經(jīng)濟(jì)

是替代UDCA的最佳溶石治療藥物！01滔羅特——保肝篇降低膽汁酸毒性增加膽汁酸的親水性轉(zhuǎn)化，降低其毒性抑制肝腸循環(huán)中疏水性的膽汁酸，減少其分泌和重吸收降低血清膽紅素增加膽管上皮的膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低膽紅素TUDCA增加抗細(xì)胞凋亡?；切苋パ跄懰?/p>

（TUDCA）調(diào)節(jié)線粒體途徑鹽皮質(zhì)激素受體

（MR）糖皮質(zhì)激素受體

（GR）從而阻斷細(xì)胞凋亡TUDCAToxicolPathol.2007;35(4):495-516保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能調(diào)節(jié)細(xì)胞膜磷脂組成，從細(xì)胞表面穩(wěn)定細(xì)胞膜競爭疏水性膽汁酸受體，防止疏水性膽汁酸引起的細(xì)胞損傷保護(hù)肝細(xì)胞膜，降低肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝酶升高01阻斷caspase-9的活性穩(wěn)定線粒體外膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)通過對細(xì)胞信號途徑p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制進(jìn)行保護(hù)線粒體膜02保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能明顯降低血清透明質(zhì)酸（HA），層粘連蛋白（LN），降低肝羥脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前膠原含量抑制TGF-β1及TNF-α的表達(dá)抗肝細(xì)胞纖維化TUDCA是Ca2+增效劑，可刺激肝細(xì)胞Ca2+內(nèi)流TUDCA能介導(dǎo)α-PKC由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜易位，從而使蛋白激酶C(PKC)激活TUDCA還能使細(xì)胞內(nèi)PKC激活物二酸基甘油的聚集增加，進(jìn)一步激活所有易位至細(xì)胞膜的PKC，促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖和分化過程。促進(jìn)肝細(xì)胞再生和肝臟的組織形態(tài)學(xué)改變抗炎，免疫調(diào)節(jié)抑制HLA的異常表達(dá)抑制T淋巴細(xì)胞生成IL-2、IL-4，從而抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的溶解作用抑制IL-1,IL-6，從而抑制B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體產(chǎn)生減少肝內(nèi)淋巴細(xì)胞分泌免疫蛋白，降低膽管上皮的免疫應(yīng)答，提高Kupffer細(xì)胞的免疫應(yīng)答抑制主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子表達(dá)01040203胰島素抵抗(InsulinResistance，IR)：是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：是指由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理狀態(tài)。胰島素抵抗是導(dǎo)致非酒精性脂肪肝，II型糖尿病等代謝性疾病的主要病因。研究表明TUDCA可以提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抗應(yīng)激能力,降低胰島素抵抗，使實(shí)驗(yàn)小鼠高血糖正常化，恢復(fù)胰島素敏感性，治療脂肪性肝臟疾病以及使胰島素在肝臟、肌肉和脂肪組織中活性的增強(qiáng)。慢性膽汁淤積性肝病原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）自身免疫性肝病慢性病毒性肝炎非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)酒精性肝?。ˋLD）藥物性肝損傷肝移植術(shù)后滔羅特溶解膽固醇結(jié)石——臨床試驗(yàn)TUDCAⅢ期臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)人數(shù)：112例時(shí)間：6個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u價(jià)TUDCA對膽固醇結(jié)石的溶石效果和安全性。實(shí)驗(yàn)方法：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，患者（膽固醇結(jié)石直徑<20mm）口服TUDCA或安慰劑750mg/

天，4個(gè)月揭盲，對照組（50例）終止試驗(yàn)，試驗(yàn)組（62例）繼續(xù)服藥2個(gè)月。結(jié)論：TUDCA為治療膽囊膽固醇結(jié)石安全有效的藥物。

——傅賢波、邱德凱等中國微創(chuàng)外科雜志2007,12（7）:1159~1163實(shí)驗(yàn)人數(shù)：24名時(shí)間：6個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA對PBC患者新陳代謝的作用實(shí)驗(yàn)方法：分成3組，每日服用TUDCA500mg,1000mg,1500mg,連續(xù)使用6個(gè)月結(jié)論：TUDCA可以有效降低疏水性膽汁酸的分泌。TUDCA不會(huì)導(dǎo)致石膽酸的增加Acceptedforpublication7September19950102實(shí)驗(yàn)人數(shù)：24名時(shí)間：2個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模罕容^使用TUDCA和UDCA治療PBC患者的吸收，代謝和臨床反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方法：分成2組，服用TUDCA或UDCA750mg/天結(jié)論：服用TUDCA可以使膽汁中熊去氧膽酸總量的富集達(dá)到23%，而服用UDCA可以使該總量達(dá)到8%。給予TUDCA后十二指腸膽汁中總UDCA的相對百分比顯著高于給予UDCA(p<0.05)滔羅特治療慢性病毒性肝炎病毒性肝炎分型：甲型，乙型，丙型，戊型，己型，TTV（庚型）病毒性肝炎的治療：對癥支持，保肝，退黃，抗病毒，抗纖維化病毒性肝炎分類：急性肝炎，慢性肝炎，重癥肝炎實(shí)驗(yàn)人數(shù)：134名時(shí)間：3個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA對丙型肝炎患者血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平的影響實(shí)驗(yàn)方法：患者口服TUDCA500mg/天，連續(xù)3個(gè)月，檢測AST,ALT,GGT結(jié)論：TUDCA可以有效降低丙型肝炎患者轉(zhuǎn)氨酶和GGT，在第1個(gè)月作用最為明顯，降低率超過30%。Advancesintherapyvolume11No.5滔羅特應(yīng)用于慢性病毒性肝炎（2）01020304實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA做為干擾素α輔助用藥對慢性肝炎患者的作用。結(jié)論：聯(lián)合使用TUDCA具有“干擾素節(jié)省效果”。120例慢性丙型肝炎患者分2組，分別給予干擾素α(3megaUnits.)，或干擾素α+TUDCA（10mg/kg/日）。40例患者隨機(jī)分組，接受TUDCA2個(gè)月，接著聯(lián)合使用TUDCA和干擾素(6megaUnitst.i.w.)6個(gè)月；或者接受干擾素2個(gè)月，接著聯(lián)合使用TUDCA和干擾素6個(gè)月。05結(jié)論：先使用干擾素，接著聯(lián)合使用TUDCA和干擾素要優(yōu)于相反的次序組合。滔羅特應(yīng)用于慢性病毒性肝炎（3）實(shí)驗(yàn)方法：包括12個(gè)中心的162例慢性活動(dòng)性肝炎患者，其中134例HCV感染者，28例HBV感染者（HBsAg均為陽性）。所有患者ALT的基礎(chǔ)水平至少高于正常值2倍?；颊呓邮躎UDCA500mg/日，持續(xù)3個(gè)月，每月隨訪。結(jié)論：在HCV和HBV感染的患者中均發(fā)現(xiàn)了TUDCA引起的顯著的血清肝酶水平的改善（平均下降30%）。還觀察到血清膽紅素的下降?；颊哐迥懝檀己透视腿ニ降南陆?，以及HDL-膽固醇水平的輕微增加。Angelicoetal.52;R380102滔羅特應(yīng)用于慢性活動(dòng)性肝炎引起的消化不良53名慢性活動(dòng)性肝炎患者分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，實(shí)驗(yàn)組加用TUDCA500mg/天，治療3個(gè)月后消化不良癥狀明顯緩解。尤其對于腹痛和惡心作用明顯。EP=心口痛；AP=右上腹痛；NA=惡心；DD=消