第七章 合成抗菌藥及抗病毒藥課件

第七章合成抗菌藥及抗病毒藥第七章合成抗菌藥及抗病毒藥

抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。自從發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物和青霉素以來，抗菌藥得到迅速發(fā)展。本章將討論喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、抗真菌類、其他抗菌藥及抗病毒類藥物。學(xué)習(xí)要求授課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點難點第七章合成抗菌藥及抗病毒藥學(xué)習(xí)要求

掌握諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥物的結(jié)構(gòu)特點和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗、運輸、貯存的相關(guān)問題。

熟悉鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會認識這類藥物的結(jié)構(gòu)特點和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗、運輸、貯存的相關(guān)問題。

熟悉喹諾酮類藥物的發(fā)展、分類、作用機制和構(gòu)效關(guān)系；熟悉磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系；學(xué)會認識藥物的結(jié)構(gòu)及療效之間的關(guān)系。

第七章合成抗菌藥及抗病毒藥重點難點重點：掌握典型藥物：諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼、鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。難點：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。喹諾酮類藥物和磺胺類藥物的作用機制及構(gòu)效關(guān)系。第七章合成抗菌藥及抗病毒藥授課內(nèi)容第一節(jié)喹諾酮類藥物第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第三節(jié)抗結(jié)核藥物第四節(jié)抗真菌藥物第五節(jié)其他類抗菌藥物第六節(jié)抗病毒藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥第一節(jié)喹諾酮類藥物一、喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類自1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸至今，已開發(fā)的本類藥物約有50多種。其中最常用的有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌譜廣、活性強、毒性低、療效可與第三代、第四代頭孢菌素媲美，與多數(shù)抗菌藥物無交叉耐藥性，給藥間隔時間較長，是抗感染藥物研究中最活躍的領(lǐng)域之一。第七章合成抗菌藥及抗病毒藥吡哌酸等抗菌譜擴大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對G-菌、G+菌作用強,對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用，增強了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌以及分支桿菌的活性。一、喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類第七章合成抗菌藥及抗病毒藥二、作用機制及構(gòu)效關(guān)系本類藥物能穿透細菌的細胞壁，深入到細菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶的活動，造成細菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，故有很強的殺菌作用。據(jù)研究，細菌要存活，其DNA必需保持高度卷緊狀態(tài)，才能容納在其細胞壁內(nèi)。當其螺旋酶被藥物抑制后，其DNA不能卷緊被容納在細胞壁內(nèi)，于是無法復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而引起死亡。第七章合成抗菌藥及抗病毒藥本類藥物為吡酮酸類衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本結(jié)構(gòu)。1-位為乙基或乙基的生物電子等排體。3-位羧基和4-位氧是必須基團。5-位被氨基取代可使抗菌活性顯著增強。6-位引入F原子可增效。7-位引入哌嗪環(huán)可擴大抗菌譜，增效。二、作用機制及構(gòu)效關(guān)系第七章合成抗菌藥及抗病毒藥諾氟沙星，又名氟哌酸三、典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥

性質(zhì)：(1)具吸濕性，遇光色變深。結(jié)構(gòu)中既含有羧基和堿性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于堿，具有酸堿兩性。(2)分子中的叔胺基團可與丙二酸和醋酐在80～90℃反應(yīng)，顯紅棕色。(吡哌酸呈深棕色)(3)本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍和硝酸亞鈰試液作用生成藍紫色配合物。諾氟沙星第七章合成抗菌藥及抗病毒藥貯存和臨床用途：本品為第三代吡酮酸類抗菌藥。廣譜，對G+菌和G-菌的作用明顯優(yōu)于萘啶酸和吡哌酸，尤其對G-菌的殺菌作用，強于慶大霉素等氨基糖苷類抗生素。臨床主要用于治療泌尿道、呼吸系統(tǒng)、腸道、婦科、耳鼻喉科、外科和皮膚科的感染性疾病。避光，密封，干燥保存。諾氟沙星第七章合成抗菌藥及抗病毒藥環(huán)丙沙星，又名環(huán)丙氟哌酸三、典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥氧氟沙星，又名氟嗪酸三、典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物（一）磺胺類藥物的發(fā)展、分類

1932年發(fā)現(xiàn)百浪多息(prontosil)，可使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌感染之后，其后發(fā)現(xiàn)百浪多息在體外無效，只有在動物體內(nèi)顯效，又從服藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺，因此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成對氨基苯磺酰胺，而產(chǎn)生抗菌作用，并確證它在體內(nèi)外均有抑菌作用，由此確認了磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)。從此之后磺胺類藥物的研究工作發(fā)展極為迅速，篩選出20余種有效的藥物。第七章合成抗菌藥及抗病毒藥磺胺類藥物按其作用時間長短可分為三類：短效磺胺，如磺胺異唑；中效磺胺，如磺胺嘧啶；長效磺胺，如磺胺地索辛。一、磺胺類藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥（二）磺胺類藥物的作用機制和構(gòu)效關(guān)系

磺胺類藥物能與細菌生長繁殖必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制二氫葉酸的合成，導(dǎo)致細菌生長受阻而產(chǎn)生抑菌作用。一、磺胺類藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥R1多為H，R2多為雜環(huán)，如嘧啶、異唑等，環(huán)上取代甲基或甲氧基。（1）對氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上兩取代基彼此處在對位，在鄰位或間位均無抑菌作用。（2）苯環(huán)若被其他芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其他基團，抑菌作用降低或喪失。（3）磺酰胺基上N1-單取代化合物使抑菌作用增強，以雜環(huán)取代作用較強；而N，N-雙取代物則活性喪失。（4）芳香第一胺為抑菌作用必要基團，若N4上有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效。一、磺胺類藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥

甲氧芐啶（TMP）為廣譜抗菌藥，其主要作抗菌增效劑使用。其作用機制是可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制細菌的生長繁殖。二、抗菌增效劑第七章合成抗菌藥及抗病毒藥二氫葉酸還原酶TMP二氫葉酸DNA和蛋白質(zhì)二氫葉酸合成酶磺胺類藥物二氫喋啶焦磷酸酯+谷氨酸+PABA

四氫葉酸二、抗菌增效劑第七章合成抗菌藥及抗病毒藥

磺胺嘧啶，簡稱SD

三、典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥性質(zhì)：本品含有芳香第一胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化?；前奉愃幬锞哂兴釅A兩性，本品的鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；能與硫酸銅反應(yīng)生成草綠色沉淀；能與硝酸銀反應(yīng)生成白色銀鹽沉淀。磺胺嘧啶第七章合成抗菌藥及抗病毒藥儲存及臨床用途：本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。本品應(yīng)遮光、密封保存。本品抗菌作用和療效均好，優(yōu)點為血中有效濃度高，血清蛋白結(jié)合率低，藥物易透過血腦屏障，為預(yù)防和治療流行性腦炎的首選藥物。磺胺嘧啶第七章合成抗菌藥及抗病毒藥

磺胺甲唑，簡稱SMZ

三、典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥甲氧芐啶，又名甲氧芐氨嘧啶、磺胺增效劑、TMP

三、典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥第三節(jié)抗結(jié)核藥物

抗結(jié)核病藥分類：1.抗結(jié)核抗生素鏈霉素、卡那霉素、利福平等。2.合成抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇。第七章合成抗菌藥及抗病毒藥異煙肼，又名雷米封典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥性質(zhì)：本品水溶液加香草醛的乙醇溶液，可析出黃色結(jié)晶。本品含有肼的結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性，可被多種弱氧化劑氧化，如溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀反應(yīng)。與氨制硝酸銀作用，即放出氮氣并有銀鏡生成。本品可與金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，形成有色的配合物。本品含酰肼結(jié)構(gòu)，在酸或堿存在下，水解生成異煙酸和游離的肼，故變質(zhì)后的異煙肼不可供藥用。異煙肼第七章合成抗菌藥及抗病毒藥儲存及臨床用途：本品堿性水溶液接觸空氣及金屬離子易發(fā)生氧化反應(yīng)而變質(zhì)，注意遮光，密閉貯存。光、重金屬離子、溫度、pH等因素均可加速本品水解，故常制成片劑或粉劑。本品適用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，本品對結(jié)核桿菌有強大抑制和殺滅作用，對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均有效。異煙肼第七章合成抗菌藥及抗病毒藥對氨基水楊酸鈉，簡稱PAS-Na

典型藥物·第七章合成抗菌藥及抗病毒藥鹽酸乙胺丁醇

典型藥物·2HCl第七章合成抗菌藥及抗病毒藥第四節(jié)抗真菌藥物

真菌感染一般分為兩大類：淺表真菌感染和深部真菌感染?？拐婢幬锓诸悾海ㄒ唬┛股仡惪拐婢帲簝尚悦顾谺、制霉菌素、曲古霉素、灰黃霉素和西卡寧等。（二）唑類抗真菌藥物：益康唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、噻康唑和伊曲康唑等。（三）其他抗真菌藥物：萘替芬、特比萘芬和布替萘芬等。第七章合成抗菌藥及抗病毒藥兩性霉素B

典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥性質(zhì)：本品含有氨基和羧基，故具有酸堿兩性。本品遇光、熱、強酸、強堿均不穩(wěn)定，在日光下易被破壞失效，在pH4~10時穩(wěn)定。兩性霉素B第七章合成抗菌藥及抗病毒藥儲存及臨床用途：在日光下易被破壞失效，在pH4~10時穩(wěn)定，應(yīng)避光、密閉保存。本品主要用于深部真菌感染，也用于治療皮膚和黏膜真菌感染。兩性霉素B第七章合成抗菌藥及抗病毒藥硝酸益康唑

典型藥物·第七章合成抗菌藥及抗病毒藥氟康唑

典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥第五節(jié)其他類抗菌藥物

主要包括異喹啉類：鹽酸小檗堿硝基呋喃類：呋喃妥因硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑第七章合成抗菌藥及抗病毒藥甲硝唑，又名滅滴靈

典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥性質(zhì)：本品加入氫氧化鈉試液，溫?zé)幔达@紫紅色；滴加稀鹽酸使成酸性，即變成黃色；再加過量的氫氧化鈉試液則變成橙紅色。本品分子中的硝基，經(jīng)還原成氨基后，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品為含氮雜環(huán)化合物，具堿性，可與苦味酸生成黃色沉淀。甲硝唑第七章合成抗菌藥及抗病毒藥臨床用途：用于抗滴蟲病、抗阿米巴蟲病及抗厭氧菌引起的感染。甲硝唑第七章合成抗菌藥及抗病毒藥呋喃妥因，又名呋喃坦啶

典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥替硝唑

典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥第六節(jié)抗病毒藥物抗病毒藥物分為三類：1.三環(huán)胺類金剛烷胺2.核苷類利巴韋林、齊多夫定、阿昔洛韋、更昔洛韋等3.其他類膦甲酸鈉第七章合成抗菌藥及抗病毒藥利巴韋林，又名三氮唑核苷，病毒唑。

典型藥物第七章合成抗菌藥及抗病毒藥性質(zhì)：本品水溶液加氫氧化鈉試液，加熱至沸，即產(chǎn)生氨氣，使?jié)駶櫟募t石蕊試紙變藍。本品在體內(nèi)經(jīng)磷酸化，能抑制病毒的聚合酶和mRNA，破壞病毒RNA和蛋