慢性粒細(xì)胞性白血病

慢性粒細(xì)胞性白血病〖概述〗慢粒是一種骨髓增殖性疾病，其特點(diǎn)是粒系(包括已成熟的和幼稚階段的粒細(xì)胞)產(chǎn)生過多。在疾病早期，這些細(xì)胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于數(shù)年內(nèi)保持穩(wěn)定，最后轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒猿潭雀叩募膊?。本病患者以年齡在30~40歲間居多，20歲以下者罕見。慢粒的自然病程分為相對(duì)隱匿的慢性期(CML-CP)和險(xiǎn)惡程度的不同進(jìn)展期(加速期CML-AP和急變期CML-BP)?！八膫€(gè)第一”1845年第一個(gè)被命名為白血病20世紀(jì)60年代初證明CML患者有特殊的PH染色體——是腫瘤病中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)標(biāo)志染色體20世紀(jì)80年代證明了BCR-ABL融合基因是CML的發(fā)病基礎(chǔ)20世紀(jì)末酪氨酸激酶抑制劑成功應(yīng)用于治療CML，從而開創(chuàng)了研發(fā)小分子化合物靶向治療腫瘤時(shí)代添加標(biāo)題從臨床認(rèn)識(shí)到CML是一個(gè)特殊疾病起到20世紀(jì)中葉，100多年內(nèi)曾用過的治療如砷劑，切脾，脾區(qū)放療及化療類如羥基脲多使CML患者達(dá)到血液學(xué)緩解。無一能改變其自然病程。添加標(biāo)題20世紀(jì)70年代起已基因骨髓移植雖可治愈CML，但僅約三分之一患者有條件接受。添加標(biāo)題20世紀(jì)80年代初干擾素的應(yīng)用約可使10%－20%的患者獲得遺傳學(xué)完全緩解?？裳娱L平均壽命一年。但干擾素不能防止急變，且副作用甚大，多數(shù)病人難以接受。添加標(biāo)題2008年國際上已公認(rèn)IM是CML—CP的一線治療。原本認(rèn)為CML是不可治愈的惡性疾病已成為一種可治愈的慢性病。添加標(biāo)題20世紀(jì)90年代末甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)，IM）成功用于臨床，才是CML治療的里程碑。近十年的臨床實(shí)踐業(yè)已證明IM是當(dāng)今唯一可使CML達(dá)到遺傳學(xué)完全緩解乃至基因緩解的藥物?！寂R床分期〗CML自然病程分慢性期，加速期，急變期。加速期經(jīng)治療后可能回到慢性期，一旦急變，平均存活時(shí)間不超過半年。治療的關(guān)鍵是在慢性期。慢性期（CP）臨床表現(xiàn)：無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等。血象：白細(xì)胞數(shù)增高，主要為中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞。骨髓象：增生明顯活躍或極度活躍，以粒細(xì)胞系統(tǒng)增生為主，中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞增多。細(xì)胞遺傳學(xué)：有Ph染色體。融合基因檢測：由于出現(xiàn)Ph染色體，因而可檢測到bcr/abl融合基因。加速期（AP）不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重或骨骼疼痛。進(jìn)行性的脾腫大。不是因?yàn)樗幬镆鸬难“暹M(jìn)行性降低或增高。外周血嗜堿粒細(xì)胞>20%。對(duì)傳統(tǒng)的抗CML藥物治療無效。急變期（BP）01單擊此處添加小標(biāo)題原始細(xì)胞在外周血和骨髓中>20%。02單擊此處添加小標(biāo)題骨髓外有原始細(xì)胞浸潤。〖診斷〗臨床表現(xiàn)#20222.體征最突出的體征是脾腫大，一般病人初次就診時(shí)常常已達(dá)臍平面以下，堅(jiān)實(shí)、無壓痛，但如有新近發(fā)生的脾梗塞則有明顯的局部壓痛。慢粒有貧血和脾腫大時(shí)，須與肝硬化、血吸蟲病、何杰金氏病相鑒別。肝臟亦常有中度腫大，但不如脾腫大顯著。皮膚及粘膜中度蒼白。淺表淋巴結(jié)多不腫大。胸骨下部常有輕至中度壓痛。晚期可出現(xiàn)皮膚和粘膜瘀點(diǎn)。3.實(shí)驗(yàn)室檢查血象：白細(xì)胞計(jì)數(shù)多>100×109/L，血片中大多為中性桿狀核和晚幼粒細(xì)胞，其余為分葉核、中幼粒、早幼粒和少數(shù)原始粒細(xì)胞。嗜酸性及嗜堿性粒細(xì)胞亦增多。早期血紅蛋白及紅細(xì)胞輕度減少，血小板正?；蛟黾?，晚期紅細(xì)胞和血小板減少。在血象方面須與類白血病反應(yīng)相鑒別。骨髓象：骨髓呈增生明顯至極度活躍，細(xì)胞分類與周圍血相似，骨髓片中，可見到各期粒細(xì)胞，其中以中、晚幼粒為主，原粒細(xì)胞及早幼粒較正常增多，但一般不超過5%~10%；嗜酸或嗜堿性粒細(xì)胞增多，紅細(xì)胞系相對(duì)減少；幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞早期常增多，晚期減少。90%患者成熟的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性明顯降低。染色體檢查：Ph染色體見于90%以上慢粒病人。Ph染色體被認(rèn)為是慢粒多能干細(xì)胞的腫瘤性標(biāo)志，少數(shù)慢粒病人Ph染色體為陰性，根據(jù)有無Ph染色體可將慢粒為Ph陽性和Ph陰性兩大類，前者預(yù)后優(yōu)于后者。增高的原因是大量正常的和白血病性粒細(xì)胞產(chǎn)生了過多運(yùn)輸維生素B12的轉(zhuǎn)鈷蛋白I。血清尿酸濃度可以增高，尤其在化療時(shí)。血液生化：血清維生素B12濃度及維生素B12結(jié)合力顯著增高為本病特點(diǎn)之一，增高的幅度與白細(xì)胞增多程度成正比?！艰b別診斷〗單擊此處可添加副標(biāo)題單擊此處添加大標(biāo)題內(nèi)容類白血病反應(yīng)感染，腫瘤，藥物反應(yīng)等均可使周圍血中性粒細(xì)胞明顯升高并出現(xiàn)粒系早期細(xì)胞，以下幾點(diǎn)可做鑒別：中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色積分明顯升高而慢粒明顯下降或0分；無Ph1染色體積bcr/abl融合基因；白細(xì)胞分類中嗜堿粒細(xì)胞一般不增高；粒細(xì)胞胞質(zhì)中可見中毒顆?；蚩张荩蝗コ∫蚝罅＜?xì)胞可恢復(fù)正常。2）幼白-幼紅細(xì)胞反應(yīng)癌腫有骨髓轉(zhuǎn)移時(shí)，常見周圍血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞及幼稚紅細(xì)胞，稱為幼白-幼紅細(xì)胞反應(yīng)，若該類病例因同時(shí)伴有貧血，則稱為幼白-幼紅細(xì)胞貧血。以下幾點(diǎn)可做鑒別：單擊此處添加小標(biāo)題血清堿性磷酸酶升高；單擊此處添加小標(biāo)題粒細(xì)胞堿性磷酸酶正常或升高；單擊此處添加小標(biāo)題無Ph染色體及bcr/abl融合基因；單擊此處添加小標(biāo)題X線或放射性核素檢測有腫瘤轉(zhuǎn)移的改變。3）其他骨髓增生性疾病由于慢粒有的病例可有紅細(xì)胞增高，血小板增多以及伴骨髓纖維化，又因真性紅細(xì)胞增多癥可伴白細(xì)胞增多，脾臟腫大，特發(fā)性血小板增多以及骨髓纖維化，髓樣化生者可有脾腫大或白細(xì)胞增多，因此需做鑒別?！集熜?biāo)準(zhǔn)〗完全緩解#2022（二）部分緩解臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象3項(xiàng)中有1項(xiàng)或2項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。第一章節(jié)（三）未緩解臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象3項(xiàng)均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)及無效者。第一章節(jié)〖治療措施〗1.治療原則白細(xì)胞計(jì)數(shù)<100×109/L的患者可予中醫(yī)治療，因?yàn)檠h(huán)中主要是成熟的粒細(xì)胞，其體積較原始細(xì)胞小且具有較好的變形能力；白細(xì)胞計(jì)數(shù)>200×109/L者可予格列衛(wèi)、羥基脲、干擾素等積極治療措施。2.化學(xué)治療有效的藥物有IM(甲磺酸伊馬替尼，格列衛(wèi))、HU(羥基脲)、IFN(干擾素)等。上世紀(jì)90年代視以IFN為基礎(chǔ)的治療為CML的金標(biāo)準(zhǔn)治療；而2008年國際上公認(rèn)IM是CML的一線治療。IM(甲磺酸伊馬替尼)是一種特異性很強(qiáng)的基因產(chǎn)物抑制劑，但并不能逆轉(zhuǎn)或消除疾病基因。體外實(shí)驗(yàn)期名為CGP57148B，I期和II期臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)名為STI-571（SIgnalTransductIonInhIbItor-571）。化學(xué)名甲磺酸伊馬替尼，商品名Glevec,GlIvec，格列衛(wèi)。是由計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)針對(duì)BCR-ABL產(chǎn)物的小分子化合物，是一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。對(duì)體內(nèi)眾多酪氨酸激酶它僅能抑制BCR-ABL融合基因產(chǎn)物P210和P190，PDGFR與c-KIt。自1999年末至2001年經(jīng)過臨床I期和II期實(shí)驗(yàn)證實(shí)了IM的安全性，適合劑量和有效性后，于2001年5月在美國FDA經(jīng)快通道批準(zhǔn)IM用于治療IFN失效或不耐受的CML-CP和進(jìn)展期CML。由于國際II期臨床實(shí)驗(yàn)證明IM療效與病期明顯相關(guān)，對(duì)CP的療效明顯優(yōu)于AP，更優(yōu)于BP。使得人們推測IM早期應(yīng)用更可顯示其優(yōu)勢。隨著2001年開始了國際隨機(jī)臨床III期實(shí)驗(yàn)（IRIS），對(duì)比IM（400mg/天）與IFN+Ara-C(IFN500萬單位/天/M2皮下注射+Ara-C20mg(H)qd.×10天/月)治療初診未經(jīng)治療的CML-CP各553例。中位隨訪19個(gè)月時(shí)CCyR在IM和IFN組分別是76.2%：14.5%(P<0.001)。HU(羥基脲)方法，口服HU2.0~6.0g/d，同時(shí)皮下注射α-IFV300萬u，Ih，每周3次，應(yīng)用8~32周。當(dāng)白細(xì)胞降至10×109/L，HU減少繼續(xù)用1~2周，根據(jù)情況停用或用小劑量。HU維持量為0.5~1.0/d。α-IFN300萬u，Ih，每周一次。用藥期間每周查血常規(guī)2次，骨髓象每4周檢查一次。HU開始劑量為每日60mg/kg，分次口服。本藥具有見效快的特點(diǎn)，一般用藥三天左右可見外周血白細(xì)胞下降。當(dāng)降至20×109/L左右時(shí)，將劑量減至一半；降至10×109/L時(shí)，將劑量再減少。維持劑量約每日0.5~1.0g。一般不完全停藥，因停藥后白細(xì)胞計(jì)數(shù)很快上升。另外，亦可聯(lián)合α-IFN(α-干擾素)治療慢粒。干擾素（IFN）α-干擾素注射，每日一次，每次至少300萬u。干擾素治療可以減少Ph陽性克隆細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，因此是除骨髓移植外，可使Ph克隆細(xì)胞轉(zhuǎn)陰的藥物治療。干擾素可使白細(xì)胞減少，當(dāng)白細(xì)胞<4.0×109/L時(shí)減量，當(dāng)白細(xì)胞<3.0×109/L時(shí)，停藥。3.放射治療目前僅應(yīng)用于慢粒的髓外病灶治療。第一章4.脾切除術(shù)脾臟可能是慢粒急變的首發(fā)部位，切脾可能延緩急變和延長患者存活期。切除脾臟的手術(shù)指征：確診為慢粒者；對(duì)化療反應(yīng)良好；55歲以下且無大手術(shù)禁忌證者;慢粒急變是手術(shù)的禁忌證。5.骨髓移植年齡在45~50歲慢性期的病人，以親兄弟姐妹HLA相同的異基因骨髓作移植。移植成功者，一般能獲得長期的生存或治愈。6.其他治療化療前如果白細(xì)胞數(shù)在500×109/L以上，可先用血細(xì)胞分離機(jī)作白細(xì)胞除去術(shù)以迅速降低白細(xì)胞數(shù)，避免白細(xì)胞過多可能阻塞微血管而引起的腦血管意外的危險(xiǎn)?；熼_始時(shí)，特別是用HU治療時(shí)，宜同時(shí)加用別嘌呤醇0.1g，每日3次，以防止細(xì)胞破壞過多過速而引起尿酸腎癥。7.慢粒急變的治療慢粒急變的治療比急性白血病治療困難，完全緩解僅10.7%。目前慢粒急變的治療方案參照急性白血病化療方案，如下：Ara-c(環(huán)阿糖胞苷)100mg/m2.d，第1~7天；ADM(阿霉素)30mg/m2.d，第1~3天；上述藥物相繼靜脈輸注。8.中藥治療辨證論治:毒邪聚集、氣血暗傷毒瘀內(nèi)結(jié)、氣陰兩傷陰精虧虛，毒瘀互阻陰陽兩虛、毒瘀不散（一）毒邪聚集、氣血暗傷主癥：癥狀輕微或不典型，見有氣短乏力，倦怠自汗，頭暈?zāi)垦！Ｊ秤徽?，脘腹脹滿。面色晦暗，或紫紅，脅下癥積，舌質(zhì)紫暗，脈象澀。治法：活血解毒，兼補(bǔ)氣血。方藥：活血解毒方加減。桃仁10g，紅花10g，虎杖20g，半支蓮20g，蛇舌草15g，地骨皮15g，生地15g，三棱10g，莪術(shù)10g，地龍9g，蜈蚣3條，青黛10g，甘草6g。（二）毒瘀內(nèi)結(jié)、氣陰兩傷主癥：周身乏力，心悸氣短，頭目眩暈，午后低熱，咽干舌燥。食欲不振，脘腹脹滿。面色紫暗，脅下癥積塊逐漸增大，舌淡少苔，脈象細(xì)弱。治法：活血解毒，佐以益氣養(yǎng)陰。方藥：膈下逐瘀湯（《醫(yī)林改錯(cuò)》）加減。當(dāng)歸15g，川芎10g，赤芍藥10g，桃仁10g，紅花10g，枳殼10g，延胡索10g，五靈脂6g，丹皮10g，烏藥6g，香附10g，蛇舌草15g，半枝蓮15g，甘草6g。（三）陰精虧虛，毒瘀互阻主癥：口干舌燥，潮熱盜汗，五心煩熱，多夢遺精。心悸失眠，健忘易驚，食欲減退，脘腹脹滿。面色紫暗，形體消瘦，脅下癥積，舌紅苔黃，脈細(xì)而數(shù)。治法：滋養(yǎng)陰精，佐以化瘀解毒。方藥：六味地黃丸《小兒藥證直訣》加減生地12g，山藥10g，山茱萸10g，丹皮10g，茯苓20g，澤瀉10g，蛇舌草15g，半枝蓮15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。（四）陰陽兩虛、毒瘀不散主癥：午后潮熱，或高熱不退，肌肉大消，臥床不起。食欲不振，脘腹脹滿。面目虛浮，腹大如鼓，積塊不消，舌暗無苔，脈象虛極。治法：滋陰溫陽，佐以清熱解毒方藥：腎氣丸（《金貴要略》）加減。干地黃15g，茯苓10g，澤瀉10g，山茱萸10g，山藥12g，丹皮10g，麥冬12g，黃芩9g，蛇舌草15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。9.中成藥治療當(dāng)歸龍薈丸（《醫(yī)學(xué)六書》）：本方由當(dāng)歸、龍膽草、梔子、黃連、黃柏、黃芩、大黃、蘆薈、青黛、木香、麝香、蜂蜜組成。功效清熱瀉肝，攻下行滯。主治肝膽實(shí)火所致頭痛面赤，目赤腫痛，胸脅脹痛，便秘尿赤，形體壯實(shí)，躁動(dòng)不安，舌紅苔黃，脈象弦數(shù)。近些年來可作為慢粒慢性期治療，每次5-10g，3次/d。六神丸（《中國醫(yī)藥大辭典》）：由蟾酥、牛黃、麝香、雄黃、珍珠粉、冰片等組成。功效清熱解毒，消腫止痛。適用于熱毒內(nèi)盛之癥候。每次20粒，3次/d，口服。PART