口服緩釋制劑研究的基本思路

口服緩釋制劑研究的基本思路如前所述，口服緩釋制劑的特點(diǎn)是通過延緩制劑中藥物的釋放，達(dá)到降低血藥濃度“峰谷”波動(dòng)，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少服藥次數(shù)的目的。雖然口服緩釋制劑有其顯著的優(yōu)點(diǎn)，但并不是所有的口服藥物都適合制成緩釋制劑。從治療學(xué)方面，毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑。某些濃度依賴型抗生素，原則上不適宜制成緩釋制劑。從藥物理化性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長(zhǎng)、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應(yīng)特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制劑后對(duì)釋放、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響，應(yīng)在立題前，充分調(diào)研有關(guān)的文獻(xiàn)資料或進(jìn)行必要的前期實(shí)驗(yàn)研究以掌握相關(guān)的信息。例如，一些溶解度很差的藥物可采用固體分散等適當(dāng)方式改善其溶解度后制成緩釋制劑。在體內(nèi)特定部位（如小腸上端）吸收的藥物制成緩釋制劑，宜采用適當(dāng)方式延長(zhǎng)制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時(shí)間，以保證藥物吸收完全。因此，口服緩釋制劑的研發(fā)立題應(yīng)根據(jù)臨床治療的需要、藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)等綜合考慮確定。確定立題后，應(yīng)結(jié)合處方前工作基礎(chǔ)，初步確定擬采用的制劑技術(shù)，并建立初步的釋放度檢查方法，進(jìn)行制劑處方工藝的篩選研究。緩釋制劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴(kuò)散、溶蝕，以及溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合等，也可利用滲透壓或離子交換機(jī)制。應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn)、輔料的可獲得性、放大生產(chǎn)的可行性等方面綜合考慮選擇適當(dāng)?shù)目刂扑幬镝尫欧椒?。體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)。在其他基本技術(shù)指標(biāo)（如緩釋片的外觀、硬度，顆粒的可壓性、流動(dòng)性等）符合要求的前提下，通常主要以達(dá)到預(yù)期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標(biāo)。需要注意的是，制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測(cè)定條件（方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）有密切關(guān)系，在不同的釋放度測(cè)定條件下可能呈現(xiàn)不同的體外釋放行為。因此，緩釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測(cè)定方法研究及釋放度目標(biāo)確定之間是相互依托的關(guān)系，研究工作初期建立的釋放度測(cè)定方法需要結(jié)合處方工藝研究中得到的信息進(jìn)行修訂完善。口服緩釋制劑臨床前的動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究一般僅作為判斷其在體內(nèi)具有緩釋特征的參考，考察緩釋制劑是否存在突釋現(xiàn)象，以保證進(jìn)行臨床試驗(yàn)的安全性?？诜忈屩苿┑脑O(shè)計(jì)目標(biāo)是延緩制劑在體內(nèi)釋放藥物的速度，以保持血藥濃度平穩(wěn)。因此，在完成臨床前研究工作，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察后，須通過臨床試驗(yàn)證實(shí)制劑的緩釋特征是否符合設(shè)計(jì)要求。若體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到設(shè)計(jì)目標(biāo)，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提供的信息對(duì)制劑的處方工藝等進(jìn)行修改完善，重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時(shí)