艾斯能貼劑介紹

艾斯能貼劑介紹

目錄利斯的明貼劑發(fā)展利斯的明貼劑臨床應(yīng)用12利斯的明貼劑高性價(jià)比為患者服務(wù)3癡呆的治療原則？對因治療-各種病因?qū)ΠY治療-遞質(zhì)學(xué)說AD相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)膽堿能遞質(zhì)谷氨酸系統(tǒng)多巴胺系統(tǒng)五羥色胺（5-HT）去甲腎上腺素GABA(-氨基丁酸)乙酰膽堿水平下降是AD患者出現(xiàn)記憶損害

的主要原因1.CoyleJTetal.Science1983Mar;219(4589):1184-902.WatanabeTetal.BrainRes.2009Jan16;1249:222-8.AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿水平顯著降低1，這是導(dǎo)致AD患者出現(xiàn)記憶損害的主要原因；在小鼠體內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，與對照組小鼠相比，AD模型小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿水平顯著降低，且與小鼠記憶水平下降相關(guān)2。*與基質(zhì)液相比，高K+溶液會刺激乙酰膽堿釋放增加乙酰膽堿釋放水平（fmol/20μl）記憶功能任務(wù)錯(cuò)誤的數(shù)量（個(gè)）*p<0.05108642012345678***對照組小鼠AD模型小鼠ACh=乙酰膽堿;AChE=乙酰膽堿酯酶;BuChE=丁酰膽堿酯酶;ChAT=膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶;CoA=輔酶A.改編自AdemA.ActaNeurolScand.1992;85(suppl139):69-74.AChE乙酰CoA膽堿ACh突觸前神經(jīng)元突觸間隙突觸后神經(jīng)元膽堿能受體(毒蕈堿型及煙堿型)乙酸鹽膽堿膽堿++星形細(xì)胞AChAChEBuChEBuChEChAT膽堿能神經(jīng)功能多奈哌齊艾斯能艾斯能口服AD治療藥物的局限性Pharmacodynamic-tolerabilityrelationshipsofcholinesteraseinhibitorsforAlzheimer’sdisease.CNSDrugs2001;15(5):375-90對于口服膽堿酯酶抑制劑，其多個(gè)不良反應(yīng)的發(fā)生與其使用劑量以及對膽堿酯酶的抑制程度呈顯著相關(guān)性；口服AD治療藥物如果想要達(dá)到優(yōu)化治療的效果，則不良反應(yīng)的發(fā)生率大大增加。

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90惡心發(fā)生率（%）腹瀉發(fā)生率（%）膽堿酯酶抑制程度（%）膽堿酯酶抑制程度（%）卡巴拉汀（膠囊）他克林多奈哌齊

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9070605040302010020151050r=0.583p<0.01r=0.817p<0.001貼劑發(fā)展史1.陸彬主編.《藥物新劑型與新技術(shù)》.人民衛(wèi)生出版社.2005.2.SNarasimhaMurthy.ResearchandReportsinTransdermalDrugDelivery,2012,1:1-2.20世紀(jì)前，經(jīng)皮給藥僅用于治療局部疾病，如膏藥，狗皮膏20世紀(jì)60年代，工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上不斷發(fā)生藥物、農(nóng)藥或毒物通過皮膚吸收引起中毒，引發(fā)關(guān)注；但同時(shí)啟發(fā)研究者開始經(jīng)皮吸收藥物的研究1981年，第一個(gè)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)——東莨菪堿貼劑上市，用于治療暈動(dòng)病11994年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表尼古丁貼劑用于吸煙者的戒煙治療的文章，該貼劑幫助了數(shù)以百萬的吸煙者成功戒煙2；經(jīng)過30多年的發(fā)展，美國FDA已批準(zhǔn)了35種貼劑治療藥物2貼劑可應(yīng)用于各種疾病領(lǐng)域暈動(dòng)癥：東莨菪堿惡心與嘔吐：格拉司瓊鎮(zhèn)痛：丁丙諾啡、芬太尼心血管疾病：硝酸甘油高血壓：可樂定激素替代治療：雌二醇、炔雌醇避孕：醋炔諾酮/諾孕曲明/左炔諾孕酮全球范圍內(nèi)已上市的貼劑藥物陸彬主編.《藥物新劑型與新技術(shù)》.人民衛(wèi)生出版社.2005.PastoreMNetal.BrJPharmacol.2015May;172(9):2179-209.

阿爾茨海默?。豪沟拿髋两鹕。毫_替戈汀抑郁癥：司來吉蘭戒煙：尼古丁尿失禁：奧昔布寧男性性功能障礙：睪酮注意力缺少與活動(dòng)過度癥：哌醋甲酯目前至少還有40-50種用于全身性經(jīng)皮傳輸?shù)乃幬镎谶M(jìn)行評價(jià)和試驗(yàn)適合制作為貼劑的藥物特征經(jīng)皮吸收的途徑1,2根據(jù)皮膚的特點(diǎn)和藥物吸收途徑，適合制成貼劑的藥物需滿足的最重要的特性包括3：分子量小（<500道爾頓）4同時(shí)具有親水性和親脂性Escobar-ChávezJJ.NanocarrierSystemsforTransdermalDrugDelivery.TildaBarliya.IntroductiontoTransdermalDrugDelivery(TDD)systemandnanotechnology.GaikwadAK.Transdermaldrugdeliverysystem:Formulationaspectsandevaluation.ComprehensiveJournalofPharmaceuticalSciences,2013,1(1):1-10.HuzilJT,etal.WileyInterdiscipRevNanomedNanobiotechnol.2011Sep-Oct;3(5):449-62.角蛋白1.跨細(xì)胞途徑：

藥物通過滲透作用直接穿過磷脂細(xì)胞膜和死亡的角質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)組成的角質(zhì)層2.細(xì)胞間途徑：

藥物需要穿過皮膚細(xì)胞的小間隙3.濾泡途徑

通過角質(zhì)層毛囊滲透。由于毛囊僅占全部皮膚的1/1000，因此很少藥物通過該途徑吸收利斯的明的理化特點(diǎn)適合于經(jīng)皮給藥利斯的明是低分子量的小分子物質(zhì)（＜500kDa）利斯的明既脂溶又水溶以上特點(diǎn)使利斯的明能夠簡單、快速的穿透皮膚Exelon:BorntobeaPatch!背層由無毒，防水材料組成，防止藥物的滲出對皮膚具有保濕作用，增加藥物滲透藥物層由利斯的明和其他輔料組成輔料能夠控制利斯的明的滲透速率，粘附層由硅膠組成，粘附于皮膚

離型膜使用時(shí)移除，便于撕除并能夠防止在貼劑使用前藥物的滲出背層藥物層粘附層離型膜艾斯能?透皮貼劑：

易吸收，防滲漏，安全更有保障WinbladBetal.

ExpertOpinDrugDeliv.2008;5(12):1377-86.上皮真皮皮下組織血管藥物吸收過程血液循環(huán)上皮真皮皮下組織艾斯能?透皮貼劑：

唯一獲批用于輕中度AD的貼劑EMA:EPARsummaryforthepublic:Exelon?.FDA:NMEDrugandNewBiologicApprovalsin2000.FDAEfficacySupplementApprovalsin2006.FDA:Rivastigminepatch(ExelonPatch?).USPrescribingInformation1998-2000200520072012EMA、FDA批準(zhǔn)利斯的明膠囊用于治療輕中度ADFDA批準(zhǔn)利斯的明膠囊用于治療帕金森病性癡呆(PDD)FDA批準(zhǔn)利斯的明透皮貼劑4.6mg/d，9.5mg/d和13.3mg/d用于治療輕中度AD及PDDFDA批準(zhǔn)利斯的明透皮貼劑13.3mg/d用于治療重度AD2017中國CFDA批準(zhǔn)利斯的明透皮貼劑4.6mg/d（5cm2）以及9.5mg/d（10cm2）

用于治療輕中度AD利斯的明卡巴拉汀=艾斯能?透皮貼劑治療AD的三大優(yōu)勢療效看的見便利看的見安全看的見目錄利斯的明貼劑發(fā)展利斯的明貼劑臨床應(yīng)用12利斯的明貼劑高性價(jià)比為患者服務(wù)3IDAEL研究設(shè)計(jì)研究目的比較利斯的明貼劑、利斯的明膠囊、安慰劑治療AD的療效、安全性及耐受性研究方法一項(xiàng)為期24周、多中心、雙盲、雙模擬、安慰劑和活性藥物對照研究研究納入1194例AD患者，隨機(jī)分為：利斯的明膠囊3-12mg/d組(N=297)，利斯的明貼劑9.5mg/24h(10cm2)組(N=293)，利斯的明貼劑17.4mg/24h(20cm2)組(N=303)或安慰劑組(N=302)主要評估指標(biāo)：阿爾茨海默病評估量表-認(rèn)知分量表(ADAS-Cog)評分、阿爾茨海默病評估量表-日常生活能力分量表(ADAS-ADL)、評分阿爾茨海默病合作研究-臨床整體印象變化(ADCS-CGIC)IDAEL研究WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry2007;22:456–467.研究分組WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry2007;22:456–467.利斯的明貼劑10cm2N=293利斯的明貼劑20cm2N=303利斯的明膠囊N=297安慰劑N=302229(78.2%)完成研究241(79.5%)完成研究234(78.8%)完成研究266(88.1%)完成研究入選1464例患者1195例患者隨機(jī)分組IDAEL研究劑量滴定方案4.6mg/24h5cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm2貼劑9.5mg/24h10cm24.6mg/24h5cm29.5mg/24h10cm213.3mg/24h15cm217.4mg/24h20cm217.4mg/24h20cm217.4mg/24h20cm2貼劑17.4mg/24h20cm23mg/d6mg/d9mg/d12mg/d12mg/d12mg/d膠囊12mg/d基線評估16周時(shí)療效評估24周時(shí)療效評估目標(biāo)劑量1-4周5-8周9-12周13-16周17-20周21-24周滴定期維持期GrossbergGT,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):465-71.利斯的明貼劑9.5mg/24h療效與最高劑量膠囊相當(dāng)惡化10cm2貼劑(N=250)20cm2貼劑(N=262)膠囊(N=256)安慰劑(N=281)01624(周)基線-0.500.51.01.5MMSE評分較基線變化*****^vs安慰劑，*P<0.05；vs膠囊，^P=0.05WinbladB,etal.Neurology.2007Jul24;69(4Suppl1):S14-22.IDAEL研究01624(周)基線****^vs安慰劑，*P<0.05，^P=0.05-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.5ADCS-cog評分較基線變化ADCS-cog評分較基線變化惡化利斯的明貼劑9.5mg/24h不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry2007;22:456–467.*******************************vs安慰劑，*P≤0.001發(fā)生率(%)IDAEL研究惡心、嘔吐發(fā)生率僅為膠囊組的1/3利斯的明貼劑皮膚耐受性良好皮膚耐受性良好的患者比例%*10cm2

利斯的明貼劑10cm2

安慰劑*“耐受性良好”：沒有或僅有輕度或中度皮膚刺激性安全性人群疼痛,刺痛

和/或

灼燒痛瘙癢水腫紅疹21IDAEL研究照料者更傾向于使用貼劑治療BlesaR,etal.Neurology.2007;69(4Suppl1):S23-8..照護(hù)者反映的比例(%)N=982N=983N=985研究設(shè)計(jì)：IDEAL延長期研究，為期28周，開放標(biāo)簽研究，IDEAL研究中所有患者均接受利斯的明貼劑治療，評估利斯的明貼劑長期治療的安全性和耐受性.72%照料者更傾向于使用貼劑。IDAEL延長研究艾斯能?透皮貼劑：

顯著改善患者認(rèn)知功能，改善記憶尤為明顯GrossbergGTetal.AmJAlzheimersDisOtherDemen.2010Dec;25(8):627-33.

一項(xiàng)為期24周的RCT研究，共納入了1044例輕中度AD的患者。研究結(jié)果顯示，艾斯能透皮貼劑可顯著改善患者認(rèn)知癥狀評分，其中以記憶功能改善最為顯著。利斯的明貼劑9.5mg/d（5cm2）組利斯的明貼劑17.4mg/d（15cm2）組卡巴拉汀膠囊12mg/d組安慰劑組改善ADAS-cog評分自基線至24周的變化*P<0.05，**P<0.01，vs安慰劑^P<0.05，vs卡巴拉汀膠囊12mg/dGrossbergGTetal.AmJAlzheimersDisOtherDemen.2010Dec;25(8):627-33.

艾斯能?透皮貼劑：

顯著改善患者記憶功能的各分項(xiàng)評分對該研究進(jìn)行進(jìn)一步分析可以看出,利斯的明貼劑有效改善記憶各項(xiàng)評分，尤其是單詞回憶和命名物體，療效與膠囊療效相當(dāng).-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.3利斯的明貼劑9.5mg/d組利斯的明貼劑17.4mg/d組卡巴拉汀膠囊12mg/d組安慰劑組單詞回憶命名物體定向詞語辨認(rèn)指令回憶測驗(yàn)*P<0.05，**P<0.01，vs安慰劑^P<0.05，vs卡巴拉汀膠囊12mg/dADAS-cog評分自基線變化********^**改善與改善語言相比，艾斯能?貼劑改善記憶更優(yōu)WeintraubDetal.AmJAlzheimersDisOtherDemen.2011Sep;26(6):443-9.對3項(xiàng)艾斯能貼劑的RCT研究的匯總分析表明，艾斯能貼劑與安慰劑相比，可以顯著改善AD和PDD*患者的語言和記憶功能，其中記憶改善更優(yōu).*注：中國艾斯能貼劑適應(yīng)癥為輕中度AD治療。記憶語言總?cè)巳篈DAS-Cog量表記憶和語言分量表與安慰劑相比的差異值*P<0.01;**P<0.0001改善-3-2.75-2.5-2.25-2-1.75-1.5-1.25-1-0.75-0.5-0.2500.250.50.7511.251.5ADPDD***********RiedelOetal.DementGeriatrCognDisExtra.2012Jan;2(1):468-80.83.9%的照料者更能感受到患者的記憶改善該研究為一項(xiàng)橫斷面真實(shí)性臨床研究，共納入了403例接受艾斯能口服藥物或貼劑治療的AD患者；采用醫(yī)生評估的量表和看護(hù)者訪談問卷分別評估患者癥狀的改善；研究結(jié)果顯示，約有83.9%的看護(hù)者能感受到艾斯能貼劑對于記憶功能的改善。記憶改善患者比例（%）高劑量艾斯能?透皮貼劑：改善記憶更加明顯AlvaGetal.IntJGeriatrPsychiatry2014Sep;29(9):920-7.一項(xiàng)為期48周的RCT研究，共納入了567例輕中度AD的患者。研究結(jié)果顯示，高劑量的艾斯能透皮貼劑較低劑量相比，改善患者的記憶功能更加明顯。與基線相比，ADAS-Cog量表記憶分量表數(shù)值改變(ITT[DB]-LOCF).惡化周*P<0.05;0

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012354**13.3

mg/24h

patch9.5

mg/24h

patch照料者更能感受到患者整體功能的改善評估CGIC評分變化的照料者比例(%)P<0.001一項(xiàng)觀察性、橫斷面、多中心研究，納入239例研究者和1851例輕中度AD患者的照料者，患者既往服用高劑量卡巴拉汀膠囊，并使用利斯的明貼劑≥6個(gè)月;研究結(jié)果表明，與研究者評估相比，照料者更能感受到患者整體功能的改善（61.4%vs53.1%,p<0.001）。Re?éRetal.Neurologia.2014Mar;29(2):86-93.P<0.001評估CGIC評分改善的照料者比例(%)患者滿意度提高依從性提高貼劑可以提供更多的患者依從性貼劑如何提高AD患者的依從性1貼劑釋放平穩(wěn)，使需要濃度水平保持在最佳的“治療窗口”貼劑可以提供更佳的療效和更少的不良反應(yīng)貼劑給藥不經(jīng)過胃腸道，避免了首過效應(yīng)貼劑提供了一個(gè)視覺提醒，尤其是對于健忘的患者或照料者如有疑似的不良反應(yīng)，貼劑可以快速去除貼劑使用也更安全，減少意外過量的可能性1.SmallGetal.CurrMedResOpin.2007Nov;23(11):2705-13.艾斯能?貼劑全面改善患者的依從性，

可防止漏服1.AdlerGetal.IntJClinPract.2014Apr;68(4):465-70.一項(xiàng)納入1,104例患者的前瞻性、多中心、觀察性研究結(jié)果顯示：艾斯能?貼劑顯著改善患者的依從性和治療的滿意度，可防止漏服1本研究為一項(xiàng)納入1,104例門診患者的前瞻性、多中心、觀察性的研究，患者的平均年齡為77歲，研究時(shí)間為2009-2010年，研究評價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)為患者的依從性（Morisky調(diào)查問卷）和照料者的滿意度7060504030201001234患者比例%月患者依從性01460%40%60%80%100%20%患者比例%月患者滿意度不好有點(diǎn)不好有點(diǎn)好好6.82953.246.535.339.651.821從多奈哌齊轉(zhuǎn)換到艾斯能?貼劑后，患者的依從性顯著提高1.TianHetal.AlzheimerDisAssocDisord.2013Apr-Jun;27(2):182-6.一項(xiàng)納入772例患者的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示：從多奈哌齊轉(zhuǎn)換到艾斯能?貼劑后，患者的依從性顯著提高（p=0.0004）1本研究為一項(xiàng)納入772例患者的回顧性隊(duì)列研究，患者的平均年齡為77歲，研究時(shí)間為2004-2009年，療效評價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)為用藥第一年中多奈哌齊與艾斯能貼劑覆蓋天數(shù)比例（用藥天數(shù)/隨訪天數(shù)）的比較P=0.0371P=0.6640P=0.0547P=0.00076P=0.0004從多奈哌齊轉(zhuǎn)換到艾斯能貼劑后，患者的依從性顯著提高覆蓋天數(shù)比例（%）患者滿意度提高依從性提高貼劑可以提供更多的患者滿意度艾斯能?貼劑可以提供更高的患者滿意度1.BlesaGonzálezRetal.Neurologia.2011Jun;26(5):262-71.一項(xiàng)納入139例患者的多中心、隨機(jī)、開放性研究結(jié)果顯示：與口服藥物相比，艾斯能?貼劑可以提供更高的患者滿意度1研究設(shè)計(jì)：本研究為一項(xiàng)納入139例患者的多中心、隨機(jī)、開放性研究，患者的年齡均＞60歲，患者起始接受片劑治療，其后隨機(jī)分為3組：片劑組（n=49）、艾斯能貼劑非滴定組（n=47）和艾斯能貼劑滴定組（n=43），療效評價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)為不良事件、耐受性以及患者和照料者的滿意度等P=0.0005P＜0.0001患者滿意度艾斯能貼劑可以提供更高的患者滿意度在一般人群中，艾斯能?貼劑的安全性良好1.NietoRAetal.ExpertOpinPharmacother.

2016;17(6):861-70.三個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果綜合表明，艾斯能貼劑的不良事件發(fā)生率低，安全性良好1貼劑10cm2與最高劑量口服藥物相比，療效相當(dāng)貼劑膠囊劑量AUC24h(ng?h/mL)劑量AUC24h(ng?h/mL)P值*4.6mg/24h64.16mg/d60NS9.5mg/24h166.412mg/d206.8NS*貼劑與膠囊組間比較AUC24h無顯著性差異1；MercierF,CurrMedResOpin.2007Dec;23(12):3199-204.WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry.2007May;22(5):456-67.評分自基線變化ADAS-CogMMSEADCS-CGICADCS-ADL貼劑9.5mg/24h-0.61.13.9-0.1膠囊12mg/d-0.60.83.9-0.5IDEAL研究證明貼劑9.5mg/24h與最高劑量口服膠囊具有相當(dāng)?shù)寞熜?IDEAL研究是一項(xiàng)為期24周、多中心、雙盲、雙模擬，安慰劑和陽性對照、平行組研究，納入1195例很可能AD患者，隨機(jī)分為卡巴拉汀膠囊3-12mg/d組(n=294)，利斯的明貼劑10cm2組(n=291)和20cm2組(n=303)，及安慰劑組(n=302)療效看的見24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積（AUC24h）源于貼劑的獨(dú)特機(jī)制，平穩(wěn)釋放1.

OertelW,etal.Neurology.2007Jul24;69(4Suppl1):S4-9.2.MercierFetal.CurrMedResOpin2007;23:3199–204.3.FDA--Rivastigminepatch(ExelonPatch?).USPrescribingInformation.血藥濃度時(shí)間(小時(shí))不良反應(yīng)增加治療窗療效不足片劑貼劑當(dāng)藥物的血藥濃度穩(wěn)定在治療窗濃度之內(nèi)，可達(dá)到療效和安全性的最佳平衡；貼劑與片劑相比，血藥濃度曲線更加平穩(wěn)，減少不良反應(yīng)，安全性更優(yōu)1。安全看的見利斯的明透皮貼劑提供平穩(wěn)持續(xù)的藥物釋放，減少血藥濃度波動(dòng)2-3一日一片，明顯減輕照料者負(fù)擔(dān)簡單滴定，處方變得如此便利123456789101112利斯的明14.6mg/24h（5cm2）

9.5mg/24h

（10cm2）

多奈哌齊25

mgqd10

mgqd滴定劑量治療劑量便利看的見艾斯能?透皮貼劑：簡單滴定，處方便利美金剛25mg

qd20mgqd10mgqd15mgqd1.MIMS中國藥品手冊2013.2.中國藥品手冊年刊.2008.艾斯能?透皮貼劑：每日一貼，使用方便輕中度AD患者使用9.5mg/24h或13.3mg/24h每日一貼，使用方便FDA:Rivastigminepatch(ExelonPatch?).USPrescribingInformation便利看的見目錄利斯的明貼劑基