6.7擬膽堿藥課件

擬膽堿藥

cholinomimeticdrugs作用與Ach相似6.7擬膽堿藥直接作用（受體）膽堿受體激動藥間接作用抗AchE藥M、N激動藥Ach

M激動藥毛果蕓香堿N激動藥煙堿

易逆性新斯的明

難逆性有機磷酸酯6.7擬膽堿藥第6章膽堿受體激動藥cholinoceptoragonists（直接作用的擬膽堿藥）direct-actingcholinomimeticdrugs6.7擬膽堿藥第一節(jié)M膽堿受體激動藥一、膽堿酯類(cholineesters)M、N受體均興奮，但以M受體為主二、生物堿類(alkaloids)主要興奮M膽堿受體6.7擬膽堿藥具有季胺基團，親水性強，脂溶性差，不宜口服不易透過血腦屏障一、膽堿酯類6.7擬膽堿藥乙酰膽堿

(acetylcholine,Ach)化學性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解在體內(nèi)可被AchE迅速水解作用選擇性差，無藥用價值,僅作為藥理學研究的工具藥。6.7擬膽堿藥血管擴張：小劑量，使全身血管擴張，包括肺血管和冠狀血管機制：內(nèi)皮M3-REDRF

BP反射性心率心抑制：

較大劑量，使心率傳導(dǎo)心肌收縮力心房不應(yīng)期〔藥理作用〕1、M樣作用6.7擬膽堿藥佛契哥特RobertF.Furchgott國立紐約大學（SUNY）

伊格納羅

LouisJ.Ignarro慕拉德

FeridMurad發(fā)現(xiàn)一氧化氮是心血管系統(tǒng)的一種信號分子榮獲1998年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎6.7擬膽堿藥平滑肌:（+）支氣管支氣管痙攣（+）胃腸道胃腸蠕動（+）泌尿道膀胱排空眼：（+）瞳孔括約肌瞳孔縮?。?）睫狀肌調(diào)節(jié)痙攣腺體：分泌增加M樣作用6.7擬膽堿藥2.N樣作用劑量較大

全部交感、副交感、運動神經(jīng)興奮

腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素

胃腸道平滑肌（+），膀胱逼尿?。?）

腺體

骨骼?。?）肌肉收縮心血管（+）BP表現(xiàn)6.7擬膽堿藥具有叔胺基團脂溶性強，可通過多種給藥途徑吸收腎排泄，酸化尿液可加快清除二、生物堿類藥物共性6.7擬膽堿藥

（一）毛果蕓香堿(pilocarpinepilocarpine)（匹羅卡品）

選擇性激動mAchR，產(chǎn)生M樣作用，對眼、腺體作用最明顯。6.7擬膽堿藥1)

縮瞳：瞳孔括約?。?）

縮瞳

2)降低眼內(nèi)壓：前房角間隙擴大

3)調(diào)節(jié)痙攣：睫狀肌收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加

1.眼：看近物清楚，看遠物模糊6.7擬膽堿藥6.7擬膽堿藥6.7擬膽堿藥6.7擬膽堿藥2.腺體：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明顯6.7擬膽堿藥〔臨床應(yīng)用〕1.青光眼

閉角型效果好，開角型也可用2.虹膜炎與擴瞳藥交替應(yīng)用，防止虹膜與晶狀體粘連3.頸部放療后的口腔干燥4.阿托品中毒的搶救眼內(nèi)壓↑、頭痛、視力減退、失明阿托品6.7擬膽堿藥閉角型青光眼

(急性或慢性充血性青光眼)

前房角狹窄，妨礙房水回流，使眼內(nèi)壓增高

毛果蕓香堿迅速降低眼內(nèi)壓6.7擬膽堿藥開角型青光眼

(慢性單純性青光眼)

小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓升高。擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管及收縮睫狀肌后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使眼內(nèi)壓下降6.7擬膽堿藥隧道視覺正常視覺6.7擬膽堿藥（二）毒蕈堿(muscarine)經(jīng)典M膽堿受體激動藥毒蕈堿中毒癥狀流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動過緩、血壓下降和休克等治療：每隔30min，肌內(nèi)注射1～2mg阿托品6.7擬膽堿藥第三節(jié)N受體激動藥

煙堿（nicotine）

興奮神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N受體，產(chǎn)生廣泛、復(fù)雜的效應(yīng)臨床價值有限，僅具有毒理學意義6.7擬膽堿藥第7章抗膽堿酯酶藥

AnticholinesteraseDrugs

6.7擬膽堿藥部位特點乙酰膽堿酯酶神經(jīng)末梢特異性高AchE運動終板作用強假性膽堿酯酶膠質(zhì)細胞特異性低肝腎、血漿等一、膽堿酯酶

（cholinesterase，ChE）水解Ach水解琥珀膽堿6.7擬膽堿藥AchE活性中心

AchE

Ach膽堿+乙酸整個過程80微秒1分子AchE每分鐘水解6×105個Ach陰離子部位Glu-COO-(anionicsite)酯解部位

Ser-OH/His-咪唑環(huán)(esteraticsite)結(jié)構(gòu)特點6.7擬膽堿藥AcetateAc-serinehydrolysedAcetyl-grouptransferredtoserine-OHAcetylcholinebindsEsteraticsiteAnionicsite6.7擬膽堿藥二、抗膽堿酯酶藥根據(jù)對膽堿酯酶抑制的程度可分：

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類與AchE結(jié)合，抑制AchE，使Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿作用6.7擬膽堿藥（一）新斯的明

（neostigmine)6.7擬膽堿藥6.7擬膽堿藥體內(nèi)過程特點季銨類p.o生物利用度低較少進入BBB6.7擬膽堿藥對骨骼肌興奮作用最強

抑制AchEAch破壞促進運動神經(jīng)釋放Ach

直接興奮骨骼肌運動終板上N2-R

骨骼肌>胃腸道、膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌藥理作用治療明顯食管弛緩和擴張，腸道弛緩6.7擬膽堿藥臨床應(yīng)用抗nAch抗體nAch受體＋Ach血清中終板nAch受體數(shù)目減少眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重呼吸困難（1）重癥肌無力（myastheniagravis）6.7擬膽堿藥（2）術(shù)后腹氣脹、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動過速（4）對抗非去極化型肌松藥筒箭毒堿中毒臨床應(yīng)用興奮骨骼肌，使肌肉收縮。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,緩慢靜注心率↓興奮胃腸道及膀胱平滑肌，促進排氣、排尿6.7擬膽堿藥不良反應(yīng)

較少可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫

禁忌證:機械性腸梗阻、泌尿道梗阻膽堿能危象Ach堆積→終板持久去極化→進行性肌無力阿托品解磷定6.7擬膽堿藥1.吡斯的明（pyridostigine）

慢而持久，重癥肌無力，也用于術(shù)后腹氣脹、尿潴留（二）其他易逆性抗AchE藥6.7擬膽堿藥毒扁豆堿 Physostigmine

(依色林eserine)局部用于眼用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同：

機制不同作用快、強、久

吸收作用：機制與新斯的明相似（無興奮受體作用）與新斯的明不同：叔胺：

P.O、注射易吸收易透過BBB(中樞作用)

易透過角膜6.7擬膽堿藥依酚氯胺edrophonium特點抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強顯效快，維持時間短

用途診斷重癥肌無力鑒別重癥肌無力治療過程中的用量6.7擬膽堿藥安貝氯銨ambenoniumchloride

特點雙季銨類化合物作用與新斯的明相似，但較持久

用途重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者

6.7擬膽堿藥加蘭他敏galanthamine

特點作用與neostigmine類似，但較持久效價約為physostigmine的1/10用途

重癥肌無力脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥競爭性肌松藥中毒阿爾茨海默病6.7擬膽堿藥地美溴銨demecarium

特點作用時間較長

用途無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者

6.7擬膽堿藥三、難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等6.7擬膽堿藥胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機制]

有機磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價鍵結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。6.7擬膽堿藥【中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。

（1）M樣癥狀：瞳孔縮??；腺體分泌增加；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。

（2）N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性

6.7擬膽堿藥（3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。[中毒類型]

輕度中毒：只有M樣癥狀。中度中毒：M、N樣癥狀并重度中毒：M、N樣癥狀，并有中樞癥狀。6.7擬膽堿藥【解救原則】

1.清除毒物:清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉。2.應(yīng)用特效解毒藥（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴大、心跳增加等。（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（3）對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。6.7擬膽堿藥附┃膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟類化合物6.7擬膽堿藥氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，價格低廉?！舅幚碜饔谩?/p>

1.氯磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷?；Y(jié)合，形成磷?；攘锥ǎo毒），使AchE游離（復(fù)活）。

2.直接與有機磷酸酯結(jié)合，形成磷?；攘锥?，由尿排出。

[使用原則]及早、足量、反復(fù)用藥.6.7擬膽堿藥6.7擬膽堿藥

1.對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷中毒療效好；對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對樂果中毒無效。

2.迅速制止肌顫，對CNS中毒癥狀也有效，對M、