第十三章 癌基因和抑癌基因課件

第十五章癌基因和抑癌基因本章我們討論1.癌基因（細(xì)胞癌基因.病毒癌基因.原癌基因）和抗癌基因（抑癌基因）的概念2.癌基因的分類3.癌基因產(chǎn)物的作用4.癌基因激活的機(jī)理5.抑癌基因表達(dá)失效的機(jī)理第一節(jié)概述

正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤（tumor）細(xì)胞是一個(gè)復(fù)雜而漫長的過程。從分子生物學(xué)角度來看，這是細(xì)胞分子生物調(diào)控機(jī)制從量變到質(zhì)變長期積累的后果。人們認(rèn)為，正常細(xì)胞的原癌基因和抑癌基因以正負(fù)信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化。而人癌細(xì)胞中原癌基因和抑癌基因的異常改變失去了對細(xì)胞的調(diào)控能力，從而導(dǎo)致了細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，無控制生長，侵襲和轉(zhuǎn)移。正常細(xì)胞增生受到嚴(yán)格調(diào)控和制約，而腫瘤細(xì)胞是一種惡性增生細(xì)胞。第十三章癌基因和抑癌基因一、腫瘤細(xì)胞惡性增殖特性

（一）腫瘤細(xì)胞失去了生長調(diào)節(jié)的反饋抑制

正常細(xì)胞受損,一旦恢復(fù)原狀，細(xì)胞就會(huì)停止增殖，但是腫瘤細(xì)胞不受這一反饋機(jī)制抑制。

（二）腫瘤細(xì)胞失去了細(xì)胞分裂的接觸抑制。

正常細(xì)胞體外培養(yǎng)，相鄰細(xì)胞相接觸，長在一起，細(xì)胞就會(huì)停止增殖，而腫瘤細(xì)胞生長滿培養(yǎng)皿后，細(xì)胞可以重疊起生長。

（三）

腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出比正常細(xì)胞更低的營養(yǎng)要求。（四）腫瘤細(xì)胞生長有一種自分泌作用，自己分泌生長需要的生長因子和調(diào)控信號(hào),促進(jìn)自身的惡性增殖。第十三章癌基因和抑癌基因二、癌基因的定義癌基因（oncogene,onc）是細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長的基因，在異常表達(dá)時(shí)，這些基因不受體內(nèi)各種調(diào)節(jié)因素的影響，可持續(xù)表達(dá)或過高表達(dá)，其產(chǎn)物可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。三、病毒癌基因（virusoncogene，v-oncogene，v-onc）

是存在于病毒基因組中的癌基因，這種基因不編碼結(jié)構(gòu)成分，對病毒的復(fù)制無作用，但可使細(xì)胞持續(xù)增殖。第十三章癌基因和抑癌基因（二）病毒本身具有完整的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)成分，當(dāng)病毒進(jìn)入細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)成分逆轉(zhuǎn)錄酶將病毒逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，cDNA重組插入到細(xì)胞的基因組，病毒基組可利用細(xì)胞內(nèi)由各種調(diào)控蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，病毒癌基因也隨之表達(dá)，無需特殊激活機(jī)制。1________1________1________1__

gagpolenvsrc

逆轉(zhuǎn)錄插入RNAcDNA宿主細(xì)胞基因組→利用宿主酶和調(diào)控蛋白→病毒癌基因表達(dá)

（一）病毒癌基因最先是在勞氏肉瘤病毒（Roussarccmavirus，RSV）中發(fā)現(xiàn)的

1

、

Rsv是致癌的RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒（也稱RNA腫瘤病毒）.

2、RNA腫瘤病毒基因組的基本結(jié)構(gòu)包含了3個(gè)基因區(qū)，除此之外，還有第四個(gè)基因：Src病毒癌基因不編碼結(jié)構(gòu)成分，對病毒的復(fù)制亦無作用但可使細(xì)胞增殖。

3

、不同腫瘤病毒的v-onc是不同的，但共同特點(diǎn)是可以使細(xì)胞增殖。

4、不同腫瘤病毒的深入研究,不僅對病毒致癌機(jī)制有了較深入的了解，更重要的是促使人們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞癌基因，為探索腫瘤發(fā)生根本原因及腫瘤發(fā)生機(jī)制研究開創(chuàng)了新紀(jì)元第十三章癌基因和抑癌基因四、細(xì)胞癌基因

近年來，利用重組DNA和核酸探針技術(shù)，證實(shí)了在正常真核細(xì)胞基因組，包括人的正常有與v-onc同源順序的基因，其功能是控制細(xì)胞生長，這就是細(xì)胞癌基因。

細(xì)胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）是在正常的真核細(xì)胞基因組中存在的有與v-onc同源序列的基因，其功能是控制細(xì)胞生長。這就是細(xì)胞癌基因。（一）細(xì)胞癌基因在進(jìn)化過程中是高度保守的，很多c-onc見于節(jié)肢動(dòng)物（如果蠅），甚至見于酵母。（二）c-onc是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，與細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)，其表達(dá)與個(gè)體發(fā)育有關(guān)，受到嚴(yán)格程序調(diào)控，但并不具有致癌性。第十三章癌基因和抑癌基因（三）c-onc也稱為原癌基因（proto-oncgene）有兩層含義：

1.原癌基因是不發(fā)揮致癌作用的c-onc，正常情況是與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因。2.v-onc來源于原癌基因，目前所知v-onc，在哺乳動(dòng)物都可以找到與之相對應(yīng)的c-onc，具有相似的核苷酸序列，編碼結(jié)構(gòu)和功能相似的產(chǎn)物，反之則不然，目前發(fā)現(xiàn)幾種c-onc沒有相應(yīng)的v-onc。另一方面，細(xì)胞具有c-onc，但沒有與之相關(guān)的癌基因成分。現(xiàn)在一般認(rèn)為v-onc源于c-onc，是病毒基因組與細(xì)胞基因組發(fā)生重組而形成的。第十三章癌基因和抑癌基因第二節(jié)

癌基因的分類

目前對癌基因尚無統(tǒng)一分類的方法，一般有下面3種分類方法：一、按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分（6）類（一）src癌基因家族（二）ras癌基因家族（三）sis癌基因家族（四）myc癌基因家族（五）myb癌基因家族（六）其它：如fos，erb－A等。第十三章癌基因和抑癌基因二、按產(chǎn)物功能分（8）類（一）生長因子類（二）酪氨酸蛋白激酶（三）膜相關(guān)G蛋白（四）受體，無蛋白激酶活性（五）胞質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（六）胞質(zhì)調(diào)控因子（七）核反式調(diào)控因子（八）其它:db1、bcl－2三、按細(xì)胞增殖調(diào)控蛋白特性分成（4）類（一）生長因子（二）受體類（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)換器（四）細(xì)胞核因子第十三章癌基因和抑癌基因

第三節(jié)

癌基因產(chǎn)物的作用一、癌基因產(chǎn)物作用的一般特點(diǎn)（一）目前發(fā)現(xiàn)c-onc都是單拷貝基因，且均為結(jié)構(gòu)基因.（二）癌基因產(chǎn)物可分布在膜質(zhì)核也可分泌至胞外.癌基因產(chǎn)物生成后，往往需要經(jīng)過修飾，加工方能獲得與其細(xì)胞成分的親和特性，其對細(xì)胞增殖分化一般是增強(qiáng)作用.（三）研究較多的猴肉瘤病毒（simiansarccmavirus，SSV）v-sis二、癌基因產(chǎn)物本身是生長因子

人的c-sis位于22號(hào)染色體，編碼產(chǎn)物P28sis氨基酸順序與PDGF（血小板生長因子）的B鏈相似，P28sisBB二聚體化，就有刺激生長活性（它結(jié)合并激活纖維母細(xì)胞PDGF受體，刺激DNA合成）（PDGF是雜二聚體，也有A-A/B-B同源二聚體)

單抗可以封閉PDGF，P28sisD’NA合成刺激生長活性

癌基因編碼產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)）與生長因子不一樣，但可發(fā)揮一樣的刺激作用，并且是持續(xù)的刺激.第十三章癌基因和抑癌基因三、癌基因產(chǎn)物作用于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),加強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用

生物信號(hào)是怎樣從胞外傳至胞內(nèi)的？即生物信息的跨膜傳遞機(jī)制如何？這一直是細(xì)胞生物學(xué)的研究熱點(diǎn)和前沿課題。

胞外信號(hào)作用于膜表面受體→胞內(nèi)信使物質(zhì)的生成便意味著胞外信號(hào)跨膜傳遞的完成。胞內(nèi)信使至少有：cAMP（環(huán)磷酸腺苷）IP3（三磷酸肌醇）PG（前列腺素）cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）DG（二?；视停〤a2＋（鈣離子）CAM（鈣調(diào)素）它們是如何激發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列復(fù)雜反應(yīng)的其主要機(jī)制是通過蛋白激酶活化引起底物蛋白一連串磷酸化的生物信號(hào)反應(yīng)過程,

跨膜機(jī)制涉及到：

（一）質(zhì)膜上cAMP信使系統(tǒng)（二）質(zhì)膜上肌醇脂質(zhì)系統(tǒng)

這兩個(gè)系統(tǒng)都是由受體鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白（GTP-regulatoryprotein，G蛋白）和效應(yīng)酶（腺苷酸環(huán)化酶磷脂酶等）組成，有相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：即受體活化后引起GTP與不同G蛋白結(jié)合活化和抑制效應(yīng)酶從而影響胞內(nèi)信使產(chǎn)生而發(fā)生不同的調(diào)控效應(yīng)。（三）受體操縱的離子通道系統(tǒng)（四）受體酪氨酸蛋白激酶的轉(zhuǎn)導(dǎo)（五）受體內(nèi)部化的信息傳導(dǎo)途徑

與本章關(guān)系密切的是（二）肌醇脂質(zhì)系統(tǒng)（四）Tyr激酶自身轉(zhuǎn)導(dǎo)

第十三章癌基因和抑癌基因1、受體型酪氨酸蛋白激酶（TyrosineproteinkinaseTyr-pk）是蛋白激酶的一種，能特異催化由ATP向蛋白質(zhì)或多肽底物Tyr殘基轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)而命名，該酶一般性質(zhì)是：（1）只能特異地使Tyr殘基磷酸化；（2）反應(yīng)需要Mn2＋存在和ATP摻入；（3）癌基因產(chǎn)物蛋白激酶均能使其催化區(qū)的同源Tyr殘基磷酸化，即自我磷酸化；（4）

除生長因子外，目前尚未發(fā)現(xiàn)Tyr-pk活性受任何因子的直接影響，它既不受c-AMP/cGMP，也不依賴Ca2＋、磷脂鈣調(diào)素蛋白。在分布上，Tyr-pk不能作為1個(gè)獨(dú)立物質(zhì)分泌于胞外，而是與生長因子受體，癌基因產(chǎn)物相伴，或在胞核或在胞漿，以可溶形式出現(xiàn)，而質(zhì)膜則與Tyr-pk有密切聯(lián)系。

Tyr殘基磷酸化可能與淋巴因子刺激，發(fā)育分化及致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤過程有關(guān)。（所有動(dòng)物含少量Tyr殘基，量處于平衡，說明體內(nèi)有Tyr-pk，還有水解磷酸酪氨酸酶存在）

EGF與受體結(jié)合有TPK（Tyr-pk）活性（EGF-R）erb-B2癌基因與EGF-R的膜內(nèi)分布有82%同源（互補(bǔ)性）缺少膜外部分（圖14-1，P302）其產(chǎn)物是TPK使Tyr磷酸化開啟信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)膜開關(guān)erb-B2和v-erb-B同源性非常高，在（唾液，胃）腺癌，乳腺癌該onc檢出率高，表明erb-B2可導(dǎo)致上述細(xì)胞惡變。第十三章癌基因和抑癌基因2、非受體型酪氨酸蛋白激酶研究的較早的是src，其產(chǎn)物為P60-src與P60csrc比較，P60v-src①分布廣泛②作用底物更多使許多蛋白質(zhì)磷酸化導(dǎo)致：①

代謝加快↑如糖酵解↑產(chǎn)物↑②

Tyr磷酸化水平↑③

本身具有肌醇磷脂激酶作用，使PI磷酸化，致DG和IP3的前體物和PIP2增加④

體外實(shí)驗(yàn)用E26-myb（白血病毒）Ok10V-myc（白血病毒）雞骨髓細(xì)胞；但被有Src基因逆轉(zhuǎn)錄病毒超感染后，可以不依賴cMGF（myelomonayticgrowthfactor，骨髓單核細(xì)胞生長因子）使該細(xì)胞持續(xù)增殖。肌醇脂質(zhì)（inositollipids）是肌酸磷脂（inositolphosphollipids）和肌酸磷酸脂（inasphates）的總稱。肌醇磷酸脂存在于胞漿，肌醇磷酯是生物磷脂的組分，共同特征是含有肌醇（myoincsitol）。哺乳動(dòng)物膜含有①磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）②磷脂酰肌酸-4-磷酸（（PI（4）P或PIP）③磷脂酰肌醇4，5二磷酸（PIP2），IP3特指肌醇1，4，5三磷酸，是環(huán)己六醇與磷酸戊酯即為肌酸磷酸酯和DG(二?；视停┚哂械诙攀沟淖饔谩＾D(zhuǎn)化cMGF第十三章癌基因和抑癌基因3、GTP和GDP結(jié)合蛋白G蛋白（全稱GTP結(jié)合蛋白或GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)是廣泛存在于各種組織的細(xì)胞膜上，在受體與效應(yīng)酶之間起主要的調(diào)節(jié)作用，是G蛋白偶聯(lián)受體與效應(yīng)酶（或離子通道）之間中介物質(zhì)，是一種酶（P187）。

Ras蛋白是G蛋白家族的新成員

P21ras有GTP酶活性，可以結(jié)合水解GTP→GDP、EGF-R可刺激P21ras的GTP結(jié)合活性。

異常情況下，P21ras（如ras點(diǎn)突變激活）水解GTP能力↓結(jié)合GTP能力↑→持續(xù)處于激活狀態(tài)→使磷脂酶C水解，PIP2→IP3↑+DG，持續(xù)增高，導(dǎo)致細(xì)胞激活。（P21ras水解GTP→GDP，本身失活，也解除對磷脂酶的作用）第十三章癌基因和抑癌基因四、核反式調(diào)控因子————影響基因表達(dá)調(diào)控反式調(diào)控因子（trans-actingfactor）是蛋白質(zhì)，是基因產(chǎn)物，是含大量，序列特異性的（DNA）結(jié)合蛋白，可與RNApol相互作用，影響基因表達(dá)的調(diào)控。順式調(diào)控元件（cis-actingelement）是核酸，是DNA，是那些對結(jié)構(gòu)，基因表達(dá)有調(diào)控作用的序列如啟，序列如啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。核酸?；虮磉_(dá)調(diào)控從化學(xué)本質(zhì)來說是核酸蛋白質(zhì)相互作用來完成的。癌基因產(chǎn)物是核反式調(diào)控因子，且基因本質(zhì)上是調(diào)控因子，癌基因編碼反式作用因子引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化機(jī)制不清楚，如新近發(fā)現(xiàn)：47KDC-myc與異二聚體→促進(jìn)細(xì)胞DNA合成↑max蛋白配對若c-myc持續(xù)過高表達(dá)，則使細(xì)胞增殖，分化↑第十三章癌基因和抑癌基因五、癌基因產(chǎn)物的協(xié)同作用實(shí)驗(yàn)證明，用ras或myc同時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞，可使細(xì)胞長期增殖，但不能轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，在裸鼠體內(nèi)也不能形成腫瘤。但用ras+myc同時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞，則使細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞。

說明：致癌至少需要2種或以上的onc協(xié)同作用，2種onc在2條通路上發(fā)揮作用，由于細(xì)胞增殖調(diào)控是多因子，多階段影響的結(jié)果。而影響增殖分化的onc達(dá)幾十種之多，所以大多數(shù)人認(rèn)為：癌發(fā)生是多階段多步驟的。第十三章癌基因和抑癌基因第四節(jié)

癌基因的激活癌基因不表達(dá)→表達(dá)受控制→不受控制不致癌→致癌

稱癌基因激活（惡性激活）

（maligantactivation）機(jī)理如下：第十三章癌基因和抑癌基因一、前病毒插入

前病毒

整合到宿主染色體中去的病毒DNA（不管是源于DNA還是RNA病毒）稱之為前病毒。這段DNA可隨宿主DNA一起復(fù)制傳給子細(xì)胞。1、轉(zhuǎn)錄激活

1987年Hayward和Astrin等同時(shí)發(fā)現(xiàn)雞蛋白血病毒（aviancellkemiavirusALV）感染細(xì)胞后，可以激活細(xì)胞c-myc原癌基因，誘發(fā)雞B細(xì)胞淋巴瘤。5′ALV11c-myc3′

ALV本身沒有轉(zhuǎn)化基因，即v-onc，但其病毒兩端LTR（長末端重復(fù)序列l(wèi)ongterminalrepeatsequence，即反向倒轉(zhuǎn)重復(fù)順序，如ACTGA-TGAGT/TGACT-AGTCA

的啟動(dòng)子啟動(dòng)c-myc的轉(zhuǎn)錄，該啟動(dòng)子不受細(xì)胞的調(diào)控，持續(xù)轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。LTR的增強(qiáng)子可以強(qiáng)化啟動(dòng)子的這一作用。

另外可促進(jìn)c-myc本身的啟動(dòng)子發(fā)揮作用帶有v-onc的病毒插入基因組后，也可歸于這一類。第十三章癌基因和抑癌基因2、翻譯激活

實(shí)驗(yàn)證明，翻譯效率與起始密碼前的5′-非編碼區(qū)的AUG有關(guān)，該AUG稱5′-AUG，去掉5′-AUG，翻譯效率就提高。（例如，1988MarthJD發(fā)現(xiàn)的病毒引起的LCK原癌基因的激活就屬此例。LCR編碼TPK，P56lck。）

在LAStRA淋巴瘤細(xì)胞中，由于lck編碼的TPK（酪氨酸蛋白激酶LCR）的激活而導(dǎo)致白血病的發(fā)生。酶激活的原因是：

前病毒Mo-MLV（moloney小鼠白血病病毒）插入使宿主基因發(fā)生了重排，重排LCK基因的轉(zhuǎn)錄本（transcript）起始于前病毒LTR，使LAStRA的LCKmRNA轉(zhuǎn)錄提高了7倍，翻譯產(chǎn)物提高了50多倍。

宿主因此失去了（正常LCKmRNA5′非編碼區(qū)的）177bp，取而代之的是病毒LTR240bp第十三章癌基因和抑癌基因正常的LCKmRNA的起始密碼（AUG）前有3個(gè)5′AUG5′LCKAUGAUGAUGAUG3′①

點(diǎn)突變使第2個(gè)AUG變?yōu)镃UG，翻譯效率增加3-4倍②

使5′端138bp核苷酸顛倒而清除3個(gè)AUG翻譯效率增加7倍③

缺失138bp核苷酸序列而消除3個(gè)AUG，翻譯效率增加9-10倍。

正常情況下，含5′-AUG的基因在哺乳類基因中僅占10%，而在原癌基因中表達(dá)65%，可見原癌基因受到嚴(yán)密的調(diào)控，這是一種調(diào)控機(jī)制。

trsanscript(轉(zhuǎn)錄本)-每一個(gè)基因都有特定的閱讀框，閱讀框規(guī)定了那3個(gè)核苷酸成為1組讀做1個(gè)密碼子，這是由起始密碼子AUG決定的，閱讀從第一個(gè)字母開始到最后一個(gè)字母結(jié)束，閱讀方向5′→3′，翻譯方向是N→C，這樣才能合成一個(gè)正常的多肽。（RNApol作用的起始位與終止點(diǎn)之間的DNA順序（稱轉(zhuǎn)錄單位）的產(chǎn)物，即mRNA））。第十三章癌基因和抑癌基因二、癌基因突變1.突變使原癌基因產(chǎn)物激活

前面提到（ras的）P21ras是G蛋白家族新成員，可以結(jié)合水的GTP，有GTP酶活性。但當(dāng)c-ras第12，13，59，61位密碼子中任何1個(gè)發(fā)生突變時(shí)，P21ras可以結(jié)合靶分子，但GTP酶活性降低了10倍左右，與正常P21蛋白比較，GTP酶活性低1000倍左右。突變后P21ras不能迅速水解GTP-GDP，持續(xù)保持對磷脂酶C的刺激→使第二信使DG，IP3持續(xù)↑→細(xì)胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。第十三章癌基因和抑癌基因2.突變或缺失使原癌基因產(chǎn)物功能改變

正常情況下，c-src蛋白的Tyr527被磷酸化→并以頭尾自身締結(jié)折疊到其同源（互補(bǔ)）結(jié)構(gòu)的SH-2區(qū)，使TPK隱匿，TPK活性下降↓若：Tyr527脫磷酸或被其它激活SH-2區(qū)隱形結(jié)合→則src蛋白SH-2區(qū)結(jié)合→激酶TPK暴露→使多種底物Tyr磷酸化，其中包括細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中重要的酶和調(diào)節(jié)蛋白被活化→信息分子↑→細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化。第十三章癌基因和抑癌基因三、染色體易位與基因重排染色體易位——染色體一部分跑到（易位）另一染色體上去了

基因重排——DNA分子一部分?jǐn)噫?，新的部位重接，然后基因發(fā)生重新排列組合的過程。（按照達(dá)爾文進(jìn)化觀點(diǎn)，沒有突變，沒有變異，沒有易位和重排，就沒有進(jìn)化，進(jìn)化對于個(gè)體是不幸的，導(dǎo)致癌癥和分子病。染色體85%不活躍，15%活躍）。

染色體易位往往導(dǎo)致基因重排對原癌基因?qū)е聝煞N后果：①表達(dá)融合蛋白——易位使1個(gè)原癌基因與1個(gè)基因重排在一起，產(chǎn)生1個(gè)融合基因，表達(dá)1個(gè)融合蛋白，這個(gè)蛋白具有轉(zhuǎn)化活性

②原癌基因異常異位表達(dá)——將原癌基因置于另一個(gè)旺盛表達(dá)基因的控制之下，就會(huì)使之異常異位表達(dá)第十三章癌基因和抑癌基因（一）易位基因融合導(dǎo)致原癌基因產(chǎn)物功能激活如CML存在染色體易位和基因融合①易位t9。22：

c-sis斷裂點(diǎn)bcr←斷裂點(diǎn)c-abl融合→c-sis9c-abl22922ph染色體②融合：“bcr-ab1”融合，融合基因有原癌基因c-abl。③原癌基因產(chǎn)物功能的激活c-abl是TPK類的癌基因，非受體型，體外實(shí)驗(yàn)表明該基因編碼的產(chǎn)物不具有激酶活性，而“bcr+c-abl”產(chǎn)生的P210bcr+abl具有較高的TPK↑活性。Ph（philadelphia）染色體，在費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)的。第十三章癌基因和抑癌基因（二）染色體易位導(dǎo)致原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活

大家知道抗體是人類在分子水平上抵抗外來侵襲的一種重要物質(zhì)人可以產(chǎn)生106-108個(gè)免疫球蛋白（Ig）而人的基因只有2.8×104個(gè)為什么能產(chǎn)生106Ig？用一般的蛋白質(zhì)合成理論不能解釋，現(xiàn)有3個(gè)理論認(rèn)為：①（胚系）基因重排（成為功能基因）；②不精確剪切導(dǎo)致Ig多態(tài)性；①

基因（主要是V區(qū)）突變導(dǎo)致抗體多樣性；第十三章癌基因和抑癌基因與我們今天有關(guān)的內(nèi)容是①。免疫球蛋白（Ig）由輕重鏈組成，在形成Ig的多態(tài)性上，重鏈所起的作用更大，重鏈由4個(gè)不連續(xù)的基因簇組成：①

VH可變區(qū)②DH多變區(qū)③JH：結(jié)合區(qū)④CH恒定區(qū)重鏈基因于14q32（14染色體長臂3區(qū)2帶），所謂類型轉(zhuǎn)換區(qū)，是B細(xì)胞在分化過程中，Ig分子會(huì)發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，是經(jīng)過重排結(jié)合的VHDHJH與Cμ和Cg的CH基因重排的過程。在Cμ、Cr3、Cr1、Cr2b、Cr2a、Cε、Cα的5‘約1-4kb處有一段特殊的順序，叫做轉(zhuǎn)換區(qū)（switchregion）相應(yīng)轉(zhuǎn)換區(qū)為Sμ、Sr3、。。。。。。Sα。（Sμ長2-3kb，具有[（GAGCT）nGGGGGT]m特殊重復(fù)順序n可以是1-7，常見是3，m約為150。重鏈的類型轉(zhuǎn)換也叫S-S重組，其機(jī)制不清楚。）

c-myc位于8號(hào)染色體上，易位至14號(hào)染色體上，表達(dá)增加，原因是可能是移至1個(gè)非?；顒?dòng)的基因位置（Ig基因）被激活。激活機(jī)制參p309，3種可能（自學(xué)）。易位c-myc基因重排參p309圖14-5。第十三章癌基因和抑癌基因四、癌基因擴(kuò)增一般癌基因多為單拷貝（copy，單拷貝，即1份）基因。（拷貝數(shù)（copynumber細(xì)胞所含的按每一基因組計(jì)算的某種質(zhì)?；蚧虻臄?shù)目）

癌基因擴(kuò)增導(dǎo)致癌基因過度表達(dá)，原因是：

（一）轉(zhuǎn)錄過程↑（二）基因拷貝數(shù)增加↑如：人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞比相應(yīng)的細(xì)胞c-myc多20多倍，已發(fā)現(xiàn)許多癌細(xì)胞中有癌基因擴(kuò)增，結(jié)果導(dǎo)致癌基因過剩。癌基因擴(kuò)增常伴有染色體易位。第十三章癌基因和抑癌基因第五節(jié)

抑癌基因一、抑癌基因的定義抗癌基因（antioncogene）是最初的叫法，大約可以追溯到1985年左右，現(xiàn)多稱為抑癌基因（tumorsuppressorgene），這是一類可抑制細(xì)胞生長并有潛在抑癌作用的基因，當(dāng)它失活后，可能使癌基因充分發(fā)揮作用而導(dǎo)致癌的發(fā)生發(fā)展。

如果要確定某一特定組織或細(xì)胞惡性腫瘤的抗癌基因，需滿足以下三個(gè)條件：①在癌的相應(yīng)正常組織中必須有正常的表達(dá)；②在惡性腫瘤中。相應(yīng)基因應(yīng)有所改變，包括點(diǎn)突變，片斷缺失或表達(dá)缺陷；③

導(dǎo)入該基因缺陷的惡性腫瘤細(xì)胞中將部分或全部抑制惡性表型。第十三章癌基因和抑癌基因二、抑癌基因的作用