乙型肝炎的診療現(xiàn)狀課件

乙型肝炎的診療現(xiàn)狀乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

乙型肝炎的診療現(xiàn)狀乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

對(duì)于HBV的已知和未知宿主免疫應(yīng)答的功與過(guò)治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展與挑戰(zhàn)并存乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

關(guān)于HBV的已知和未知HBV感染肝細(xì)胞的病理生理過(guò)程知之甚少HBVcccDNA的穩(wěn)定性HBV的異質(zhì)性乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

HBV的感染過(guò)程乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

HBV的“庇護(hù)所”膽管上皮細(xì)胞腎小球系膜和血管襻內(nèi)皮細(xì)胞胰島細(xì)胞外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）作用：慢性HBV感染的發(fā)展、感染的再活動(dòng)、移植肝的再感染、抗病毒治療后的復(fù)發(fā)ShawT,etal.Gastroenterology2002;123(6):2135乙型肝炎的診療現(xiàn)狀HBVcccDNA

每個(gè)感染肝細(xì)胞核中含30~40cps，形成穩(wěn)定的cccDNA池(Minichromosome)

調(diào)節(jié)機(jī)制不明當(dāng)前尚無(wú)任何藥物能直接作用于cccDNA

抑制HBV復(fù)制的藥物即使長(zhǎng)期應(yīng)用也不能清除cccDNA

即使HBsAg血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有

cccDNA和HBVDNA

BlackbergJetal.JHepatology2000;33(6):992

KomoriMetal.JHepatology2001;35(6):798

LewinSetal.AntiviralResearch2002;55:381

乙型肝炎的診療現(xiàn)狀HBV的異質(zhì)性基因型

基因型*

地理分布

A

西北歐、北美、非洲B 中國(guó)、東南亞C

中國(guó)、遠(yuǎn)東D 地中海區(qū)、印度、中東E 西非F 中南非、波利尼西亞G

法國(guó)、美國(guó)

*

根據(jù)HBV全序列中核苷酸差異≥8%

ChuCJetal.Hepatology2002;35:1274HannounCetal.JID2002;186:752ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:S90

乙型肝炎的診療現(xiàn)狀HBV基因型的臨床意義

自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換

B型早于C型

肝病活動(dòng)性及進(jìn)展為肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)性

C型高于B型(<45歲）

對(duì)干擾素治療應(yīng)答

A型優(yōu)于D型

B型優(yōu)于C型ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:S90SumiH,etal.Hepatology2003;37(1):19

YuenMF,etal.Hepatology2003;37(3):562乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

HBV的異質(zhì)性變異和突變

HBVDNA多聚酶不具備校正活性變異可見(jiàn)于HBV序列的任何部分循環(huán)中的病毒可存在許多準(zhǔn)種（quasispecies)

任何與已發(fā)表的野生型序列不同的的變異均可稱為“變異株”（variant)

只有在特定的選擇壓力下出現(xiàn)的并且被證實(shí)有特殊表型者稱之為“突變株”（mutant）

LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828乙型肝炎的診療現(xiàn)狀HBV多聚酶YMDD基序中，M204I/V變異，后者常伴有L180M變異

LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828

具有臨床意義的幾種突變株S基因“a”決定簇G145R變異，與抗HBs

的親和力降低

前C區(qū)G1896A變異，TAG為終止密碼子C區(qū)啟動(dòng)子A1762T和G1764A的雙變異，前C區(qū)mRNA的產(chǎn)生減少乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

對(duì)于HBV的已知和未知

宿主免疫應(yīng)答的功與過(guò)治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展與挑戰(zhàn)并存乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

宿主的免疫應(yīng)答國(guó)人感染HBV起始于幼齡期

長(zhǎng)期免疫耐受性疾病譜的多樣性清除感染肝細(xì)胞的復(fù)雜性免疫清除的雙刃性乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

國(guó)人感染HBV起始于幼齡期

幼齡感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴發(fā)肝炎非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）

40%肝硬化

95%清除病毒5%慢性感染非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）15~20%肝硬化

Gowpjetal.BMJ2001;323:1164乙型肝炎的診療現(xiàn)狀HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

免疫耐受免疫清除非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)再活動(dòng)慢性HBV感染的自然病程

LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682乙型肝炎的診療現(xiàn)狀幼齡感染者多維持長(zhǎng)時(shí)間免疫耐受

高水平病毒血癥

高水平HBeAg

ALT/AST持續(xù)正常肝組織學(xué)正?；蜉p微改變

至今不能改變免疫耐受狀態(tài)

對(duì)當(dāng)前的抗病毒治療無(wú)應(yīng)答

免疫耐受狀態(tài)乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)HBsAg陽(yáng)性>6個(gè)月

HBeAg陰性，抗－HBe陽(yáng)性血清HBVDNA<105

拷貝/mlALT/AST持續(xù)正常肝活檢（非必需）無(wú)明顯肝臟炎癥,

炎癥壞死計(jì)分<4LokASFetal.Hepatology2001;34(6):1225LokASFetal.Gastroenterology2001;120(7):1828(InactiveHBsAgcarrierstate)相對(duì)穩(wěn)定，約25%病情重新激活乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

慢性HBV感染

HBsAg+HBsAg–

HBeAg+HBeAg–

抗HBc+

抗HBc–

HBeAg+HBeAg–非活動(dòng)性抗HBs–抗HBs+抗HBs–

慢乙肝慢乙肝攜帶者

(OccultHBVInfection)

DNA陽(yáng)性率高

HBsAg很低

DNA陽(yáng)性率中等可能已恢復(fù)仍有低水平DNADNA陽(yáng)性率低感染已恢復(fù)標(biāo)志物消失極少為變異株不產(chǎn)生標(biāo)志物ConjeevaramHSetal.Hepatology2001;34(1):204LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HuKQ.JviralHepatitis2002;9(4):243

疾病譜的多樣性乙型肝炎的診療現(xiàn)狀疾病譜與血清HBVDNA水平標(biāo)志物陰性

(按血庫(kù)篩查標(biāo)準(zhǔn))HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT正常HBsAg+,HBe-血清轉(zhuǎn)換

(自然或治療后轉(zhuǎn)換)HBsAg+,HBeAg+,ALT

HBsAg+,HBeAg-,ALT

10110210310410510610710810910101011HBVDNA

(copies/mL)<10%乙型肝炎的診療現(xiàn)狀疾病譜與肝臟HBVDNA含量

疾病譜肝臟HBVDNA（拷貝/微克）

活動(dòng)性感染34,000-3,900,000

非活動(dòng)性感染7,400-17,000

隱匿性感染100-2,000CacciolaIetal.Hepatology2000;31(2):507乙型肝炎的診療現(xiàn)狀弱免疫清除力強(qiáng)HBVDNA最低檢測(cè)水平

PCR

巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝

非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)隱匿性乙肝

恢復(fù)免疫清除力與臨床疾病譜TorbensonMetal.LancetInfectDis2002;2:479高低乙型肝炎的診療現(xiàn)狀CD8+CTL

巨噬細(xì)胞

NK細(xì)胞CD4+ThTh1-IFNγ、TNFβ、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10CD95L（fasL）

TNFα

溶細(xì)胞性清除HBV的復(fù)雜性細(xì)胞凋亡非溶細(xì)胞性感染HBV的肝細(xì)胞乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

變性壞死小葉支架塌陷纖維化假小葉肝硬化

HBV復(fù)制

免疫清除

功能性肝細(xì)胞

纖維瘢痕組織

門靜脈壓力免疫清除的雙刃性

反復(fù)發(fā)作乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

對(duì)于HBV的已知和未知宿主免疫應(yīng)答的功與過(guò)

治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展與挑戰(zhàn)并存乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

目前的治療水平“保肝”、降酶的利與弊

免疫調(diào)節(jié)劑

實(shí)施抗病毒治療的難度

正確認(rèn)識(shí)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換

正確選擇抗病毒治療的適應(yīng)證乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

甘草酸制劑、苦參堿制劑、聯(lián)苯雙酯等有不同的降酶、緩解肝臟炎癥作用適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒治療無(wú)效者部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù)

“保肝”、降酶藥大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療試驗(yàn)不規(guī)范目前尚無(wú)特別有效的“保肝”藥轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變?nèi)绾危壕徑?？繼續(xù)？******************************************“保肝”、降酶的利與弊乙型肝炎的診療現(xiàn)狀腎上腺皮質(zhì)激素已證明治療慢乙肝弊多利少撤藥后的抗病毒治療不宜推薦胸腺肽活性成分為thymalfasin（日達(dá)仙）誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟和分化單一治療慢乙肝效果不顯著正在進(jìn)行全球性III期抗病毒聯(lián)合治療試驗(yàn)免疫調(diào)節(jié)劑

LiaoYFetal.Hepatology2000;32(3):604PerrilloRP.Hepatology2000;32(3):663乙型肝炎的診療現(xiàn)狀病人存活率

(%)10080604020012345

年乙肝肝硬化的五年存活率代償性肝硬化失代償性肝硬化14%55%

終末期乙肝的唯一有效治療——肝移植提示應(yīng)早期抗病毒治療DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:1630

我國(guó)乙肝肝硬化每年死亡50萬(wàn)-85萬(wàn)乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

目的最大限度地抑制HBV復(fù)制阻止肝臟的炎癥壞死繼續(xù)進(jìn)展

實(shí)施抗病毒治療的難度——認(rèn)識(shí)問(wèn)題

病人不理解滿足于“保肝”、降酶治療醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實(shí)不符：過(guò)高或過(guò)低實(shí)施抗病毒治療的難度乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

抗病毒治療的難度——現(xiàn)實(shí)問(wèn)題

效果有限只能抑制不能清除病毒最終效果取決于宿主的免疫狀態(tài)可能需要反復(fù)進(jìn)行

適應(yīng)癥局限治療前的ALT/AST水平肝組織有明顯炎癥活動(dòng)

經(jīng)濟(jì)問(wèn)題PerrilloRPetal.Hepatology2002;36(1):186實(shí)施抗病毒治療的難度乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

謹(jǐn)防步入誤區(qū)！

“降”病毒治療“轉(zhuǎn)陰”治療“保肝”治療“軟肝”治療抗病毒治療乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

正確認(rèn)識(shí)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換HBeAg消失與HBeAg血清轉(zhuǎn)換（5~15%/y）可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生作為判定療效指標(biāo)的不足之處只能用于HBeAg陽(yáng)性者后果之一：疾病終止后果之二：非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)后果之三：HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā)后果之四：HBeAg陰性慢乙肝HsuYSetal.Hepatology2002;35(6):1522HoofnagleJH.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.2002

乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

IFN治療后HBeAg清除者，隨訪4~8年

※80%~90%維持應(yīng)答

※

繼HBeAg消失后，可出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換

※肝臟失代償者顯著減少

※存活率提高

IFN治療者

vs

未治療者，隨訪8年

※HCC的發(fā)病率分別為1.5%vs12%，p<

0.05

※存活率分別為98%

vs57%，p<

0.02

干擾素的遠(yuǎn)期療效乙型肝炎的診療現(xiàn)狀10

20080

7060

5040302010LAM治療3年后的肝組織學(xué)改變顯著改善惡化炎癥壞死橋狀纖維化無(wú)YMDD變異YMDD變異n=63n=19n=22n=41

56%

11%9%5%63%77%44%15%

（Knodell:HistologicActivityIndex,HAI)

DienstagJL,etal.Gastroenterology2003,124(1):105乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)答類型

生化學(xué)應(yīng)答：ALT/AST復(fù)常病毒學(xué)應(yīng)答：HBeAg消失和/或HBVDNA

低于檢出水平組織學(xué)應(yīng)答：壞死炎癥積分降低≥

2分，纖維化積分無(wú)惡化聯(lián)合應(yīng)答：生化學(xué)+病毒學(xué)+組織學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答：聯(lián)合應(yīng)答+HBsAg消失

HoofnagleJH.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.2002乙型肝炎的診療現(xiàn)狀抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)答時(shí)限

(療程以一年為例）

0

6月1年6月2年

InitialEOT

Maintained

Sustained

Durable

初始

治療結(jié)束

維持

持續(xù)持久HoofnagleJH.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.2002乙型肝炎的診療現(xiàn)狀

50403020100組織學(xué)改善HBVDNA低于400cps/ml

ALT復(fù)常HBeAg血清轉(zhuǎn)換53%25%21%0%48%16%12%6%

Adefovir治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝

治療組（n=172）

對(duì)照組（n=170）

（10mg/dx48w）

應(yīng)答率

%Marcell