第二章 高分子材料在藥物制劑中的應用原理課件

Chapter2

藥用高分子材料在藥物制劑中的應用原理本章內容2.1藥用高分子材料概述2.2藥用高分子材料的特殊性能2.6藥物經(jīng)過聚合物的擴散2.5藥用高分子輔料在藥物制劑中的應用

2.4藥用高分子與藥物構成的復合結構類型2.3藥用高分子材料的界面性能第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2.1藥用高分子材料概述

1藥用高分子材料的概念

生物材料：一切用于人體，并直接或間接接觸人體，而不產生任何影響的一類特殊材料，具有生物相容性。即無毒副作用。分為醫(yī)用生物材料與藥用生物材料兩大類。

醫(yī)用生物材料：臨床治療上與人體直接或間接接觸的生物材料。

藥用生物材料：現(xiàn)代藥物制劑中協(xié)助主藥（原料藥）產生特殊功能的一類材料，如控緩釋、靶向、黏附等，以及包裝藥品或與藥品直接接觸的一類生物材料。藥用高分子材料第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

藥用高分子材料與傳統(tǒng)輔料的共同點與不同點

共同點：都是主藥以外的另一種材料，一般說來它們單獨使用無藥效作用（部分具有很小的醫(yī)療價值與防治作用），但又是制劑中必不可少的輔助材料。

不同點：（1）出發(fā)點不同，產生的術語叫法不同。站在藥劑學的立場，原料藥主藥，其余稱輔料；站在材料學的立場，是生物材料的藥用分支（2）歷史發(fā)展與科學進步造成的內涵差異。傳統(tǒng)劑型膏丹丸散、片劑、注射劑、膠囊劑淀粉、纖維素及其衍生物、明膠第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

現(xiàn)代劑型控緩釋制劑載體、靶向給藥、脈沖式給藥、智能反饋式給藥系統(tǒng)所需材料

生物可降解材料：聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物

藥用水凝膠材料：乙烯類：PVA、PVP、PAAm、卡波姆

(carbomer)及聚乙二醇（PEG）

藥用生物粘附材料：AA、PAA、PHEMA、PEO

兩親生物材料：PAsp-PEO、PBLA-PEO

離子聚合物材料：藥樹脂、海藻酸鈉聚陰離子與鈣離子交聯(lián)物第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（3）涵蓋的范圍不同

傳統(tǒng)：小分子無機酸堿鹽、有機醇酚酯醚、乳化劑、助懸劑、添加劑

現(xiàn)代：載體，分散固液體、控緩釋、包合、乳化、黏附、靶向、反饋刺激還包括包裝用品，輸液袋或藥物膠囊薄膜第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2藥用高分子材料學的研究內容及分類

它的宗旨就是根據(jù)現(xiàn)代藥劑學不同劑型的要求，按照材料學內部固有規(guī)律，設計研制開發(fā)新的藥用高分子材料（1）計算機設計具有特殊功能材料（2）合成（3）分離純化（4）表征材料結構性能（5）從自然界動植物或海洋生物中提取純化新材料（6）用生物工程、微生物發(fā)酵研制、提純第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（7）用基因工程合成（8）對現(xiàn)有天然或人工合成的材料進行修飾改性（9）研究材料與藥物之間的作用（10）生物學評價（相容性、穩(wěn)定性、降解機制（11）選擇模型藥物體外試驗（12）研究材料與人體組織、體液、細胞相互作用機制第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理分類（1）來源天然材料、半天然材料、人工合成（2）穩(wěn)定性可降解材料和惰性材料可降解材料：生物降解－水解或酶解，降解的中間產物與最終產物對人體無毒副作用惰性材料：無機小分子滲出排出體外（3）材料種屬無機生物材料、有機高分子生物材料、合金生物材料、微生物合成材料、生物技術合成材料（4）現(xiàn)代制劑與劑型（5）化學結構聚酯類、乙烯類等（6）材料特殊功能第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理生物可降解材料、藥用水凝膠、黏膜黏附材料、兩親生物材料、離子聚合物及其復合物、惰性生物材料優(yōu)點：（1）便于從事劑型研究人員從劑型或制劑特殊要求出發(fā)，去尋找相關的藥用生物材料（2）能更深地挖掘與發(fā)現(xiàn)材料與人體組織作用機理與理論，提供這種材料功能所依賴的生理作用基礎，如黏膜黏附生物材料中丙烯酸與聚多糖材料為什么會黏附黏膜，機理是什么，舉一反三。（3）盡可能減少材料交叉與重復第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3藥用高分子材料在現(xiàn)代藥劑學中的作用（1）是現(xiàn)代藥劑學物質基礎一二代制劑中：賦形、分散、黏合、稀釋、增溶、潤濕、包衣、穩(wěn)定三四五代制劑中：獨特專一（2）在現(xiàn)代劑型中的作用

A增強和擴大主藥的作用和療效，降低毒副作用；

B改變藥物的給藥途徑并提高生物利用度，調控主藥的體內外釋藥速率與釋藥規(guī)律；

C可逆性改變人體局部生理某些機能，以利于藥物吸收；

D改變主藥的理化性質，使之更適合于藥效發(fā)揮；

E增強主藥穩(wěn)定性，掩蓋主藥不良味道及減小刺激性（3）發(fā)展受到現(xiàn)代藥劑學的推動和促進第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理4藥用高分子材料發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢

（1）發(fā)展簡史

20世紀50－60―――制藥工業(yè)北大馮新德首次提出文革中斷

80年代開展90年代臨床―――丙烯酸聚合物及可降解聚乳酸類高分子（2）發(fā)展現(xiàn)狀

A從事藥用生物材料研究人員與藥劑工作者嚴重脫節(jié)；

B研制需要高技術、高投入、規(guī)模小，全國輔料生產分散管理不嚴；

C藥用生物材料開發(fā)周期長、成本高、效益低、缺乏吸引力（3）發(fā)展趨勢

品種規(guī)格多樣化，分子結構復雜化，材料功能專一化，向專門化、集團化、高技術、高附加值方向發(fā)展第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理１．藥用高分子材料與傳統(tǒng)輔料的共同點及不同點？２．藥用高分子材料的研究內容？３．按材料特殊功能可將藥用高分子材料分為哪幾類，這樣分類的優(yōu)點是什么？

作業(yè)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2.2藥用高分子材料的特殊性能

一生物相容性1細胞毒性試驗2動物急性毒性試驗3動物長期毒性試驗4致突、致畸（生殖毒性）致癌試驗5材料的穩(wěn)定性試驗6可降解材料，動物體內外降解周期、最終產物、機理試驗7刺激試驗8熱源試驗－兔法體溫升高9皮膚致敏試驗10溶血與血液相容試驗－測定紅細胞溶解<5％和血紅蛋白游離程度11植入制劑－動物植入試驗

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理二穩(wěn)定性1含義：（1）包裝材料

外界環(huán)境、光、熱、水、空氣下，有效期內不降解（水解、氧化）成分滲出或接觸反應（2）制劑

可降解材料：控緩釋制劑要求在體內按一定時間降解，不能快速釋放2試驗方法：（1）影響因素－高溫、高濕度、強光紫外照射（2）加速試驗－加大外界影響因子量（3）長期試驗－2年(溫度：25＋2℃，相對濕度60＋10％－－第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理體內外降解性能1降解－類型、時間、臨界點2非降解－穩(wěn)定控緩釋性能1材料對藥物分子具有滲透性－結晶度2材料內部具有微孔，微通道或能進行微相分離

致孔劑＋相容性差的高分子材料共混或共聚3材料具有溶蝕性

表面溶蝕整體降解

微孔洞與通道第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理五靶向性

1定義：

在治療過程中，把治療作用或藥物效應限定在特定的靶細胞，組織或器官內，不影響其它正常細胞組織器官的功能

2靶位：本身不具有，修飾加工后具有不同靶位

一級－作用于靶器官與組織；二級－作用于特定細胞；三級－作用于特定分子(分子水平)

3方法：

1被動靶向：改變材料粒徑大小、親疏水性、負荷性等到達預定部位（受體）體內截留因子：單核－巨噬細胞系統(tǒng)（MPS)

肺－7um肝-200-400nm骨髓-<10nm

胰、腸、胃－<50nm

前沿科技：兩親嵌段聚合物膠束和自組裝系統(tǒng)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2主動靶向定義：主動尋找靶位方法：1將生物材料或微粒表面加以一定修飾，使其不被MPS識別2連接特定配體與靶細胞受體結合3連接單克隆抗體成為免疫微粒，避免巨噬細胞的捕捉4修飾成前體藥物，（呈藥理惰性物）－載體包覆到達靶區(qū)－激活，與載體分離，發(fā)揮藥效前體藥物：粒徑<4um-納米級－既不被毛細血管截留，更不栓塞血管1增溶作用部位2聚合物主干3轉運部位第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理∽∽∽∽∽∽

聚合物主干增溶作用部位運送部位

X

藥物水溶或脂溶嵌段降解懸臂引導與靶位結合減低載體自然靶向

前體藥物的功能結構圖第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3物理化學靶向

定義：

材料本身或經(jīng)過特殊修飾后，對周圍環(huán)境的物理條件（光、電磁、熱）或化學條件（pH值、體內各種酶）有足夠的反應，產生一定的靶向性.六黏附性

黏膜給藥系統(tǒng)七智能性

當外界環(huán)境改變時，產生響應，結構與性質發(fā)生變化，改變釋藥速率主要為凝膠（水凝膠）第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2.3.1

表面現(xiàn)象幾個概念界面：是指物質的相與相之間的交界面。相是指體系中物理和化學性質均勻的部分，有固、液、氣三相有：液/液（如乳劑）、液/氣（如氣霧劑）、固/氣（如散劑）、固/液（如混懸劑）、固/固等。界面現(xiàn)象：是指物質在界面上發(fā)生的物理化學現(xiàn)象。表面：兩相中有一相是氣體的界面。氣/固；氣/液。表面現(xiàn)象：液/氣、固/氣界面上發(fā)生的物理化學現(xiàn)象。2.3藥用高分子的界面性能第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理界面是指兩相接觸的約幾個分子厚度的過渡區(qū)，若其中一相為氣體，這種界面通常稱為表面。常見的界面有：氣-液界面，氣-固界面，液-液界面，液-固界面，固-固界面。

嚴格講表面應是液體和固體與其飽和蒸氣之間的界面，但習慣上把液體或固體與空氣的界面稱為液體或固體的表面。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理界面是相與相之間的交界所形成的物理區(qū)域界面相

是一個準三維區(qū)域，其廣度無限，而厚度約為幾個分子的線度體系性質在體相為常數(shù)，表面相是體系性質連續(xù)變化的一個過渡區(qū)域界面（Interface）按物質聚集狀態(tài)，界面可分為五類：固－氣（S-g）、固－液（S-l）、固－固（S-S）、液－氣（l-g）、液－液（l-l）第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

表面質點所處環(huán)境不同于內部質點，存在懸鍵或受力不

均而處于較高能態(tài)，呈現(xiàn)一系列特殊的性質。

表面與界面可近似看作是材料中的二維缺陷。

引起熔點、沸點、蒸汽壓、溶解度、吸附、潤濕、化學

多晶材料的界面分為：

同相界面：相同化學成分和晶體結構的晶粒間界面，

如晶界、孿晶界、疇界等。

異相界面：不同化學成分和晶體結構的區(qū)域間界面，

如同質異構體界面、異質異構體界面。

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理常見的界面有：1.氣-液界面第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2.氣-固界面第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3.液-液界面第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理4.液-固界面第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理5.固-固界面第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面現(xiàn)象水滴為什么是圓形而不是方形第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面現(xiàn)象它們?yōu)槭裁纯梢云谒嫔系诙赂叻肿硬牧显谒幬镏苿┲械膽迷淼诙赂叻肿硬牧显谒幬镏苿┲械膽迷硭畃s水在毛細管中為什么會上升第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面現(xiàn)象的本質

表面層分子與內部分子相比，它們所處的環(huán)境不同。

體相內部分子所受四周鄰近相同分子的作用力是對稱的，各個方向的力彼此抵銷；但是處在界面層的分子，一方面受到體相內相同物質分子的作用，另一方面受到性質不同的另一相中物質分子的作用，其作用力未必能相互抵銷，因此，界面層會顯示出一些獨特的性質。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面現(xiàn)象的微觀成因表面相分子受力不均勻，其分子有被拉入液相的趨勢。這種受力不均勻性液體的表面積因而有自發(fā)收縮的趨勢。這解釋了為什么液滴會以球形的形態(tài)存在液相氣相第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

固、液、氣三相交點處，固-液界面的水平線與氣-液界面在交點處切線之間的夾角，且θ總在液滴內。gls

玻璃板gls

ls玻璃板第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

表面張力:是指一種使表面分子具有向內運動的趨勢，并使表面自動收縮至最小面積的力。這就是當一滴單一成分的液體在恒溫、恒壓條件下達平衡時，則總呈球狀，即具有最小的表面積。表面自由能:增加液體的表面積實際上是將液體內部分子拉倒表面的過程。由于表面分子有向內運動的趨勢，因此必須克服分子間的吸引力，把分子拉開，才能將內部分子轉移到表面而增加表面積,這個過程中外界所消耗的功則轉化為表面層分子的位能,這種能量即稱為表面能或表面自由能。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理1.分子間的平衡距離r0≈10－10m。2.短程力，有效作用距離d≈10－9m。表面張力產生原因a)分子力特點:第五節(jié)液體的表面現(xiàn)象b)模型受力分析:表面層

d

液體表面層分子受到的合力指向液體內部，表面處于一種特殊的張緊狀態(tài)，宏觀表現(xiàn)為一個被拉緊的彈性薄膜而具有表面張力。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理從表面現(xiàn)象的微觀成因，我們還可以得出一個結論：表面相分子密度較液相分子低，因而表面相分子間存在較大吸引力。從宏觀層面來看，液體表面仿佛存在一層緊繃的液膜，在膜內處處存在的使膜緊繃的力即為表面張力表面張力的存在解釋了針為什么可以漂在水面上第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理在液體內部的分子所受的合力為零，但在液體表面層內的分子則受到向下的浄力，因此使液面向內收縮。對抗這種趨勢產生表面張力第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理m2l

m1σf第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理如果在活動邊框上掛一重物這時

l

是滑動邊的長度，因膜有兩個面，所以邊界總長度為2l使重物質量m2與邊框質量m1所產生的重力F與總的表面張力大小相等方向相反，則金屬絲不再滑動。

就是作用于單位邊界上的表面收縮力。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面張力：垂直作用于單位長度相界面上，與表面平行（平面）或相切（曲面）的收縮力。力的方向：與液面相切，與單位線段垂直。力的類型：表面收縮力。力的單位量綱：N·m-1表面層分子受力不均勻內壓力表面張力體系的一種強度性質，受到多種因素的影響。表面張力(SurfaceTension)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面張力是物質本身的特性，不同的物質表面張力是不等的對純液體或純固體，表面張力的大小決定于分子間相互作用能的強弱。一般化學鍵越強，表面張力越大。◆表面張力與物質的種類有關◆

表面張力與共存的另一相有關如水與空氣相接觸℃）水與汞相接觸℃）

12.1.3

表面張力第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理溫度升高，表面張力下降◆表面張力與溫度的有關當達到臨界溫度Tc時，表面張力趨向于零。這是因為溫度升高后（1）分子振動加劇，彼此作用力減弱（2）氣相與液相的密度差下降，表面層分子的剩余價力變小。

到達臨界溫度時氣相與液相的密度相同，氣-液界面消失，表面張力趨向于零。影響表面張力的因素

12.1.3

表面張力第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理為什么要研究界面(表面)？水ps第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理肥皂膜使軟線繃緊的演示

完整肥皂膜剌破一邊后表面張力（SurfaceTension）第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理垂直于分界線并與液體表面相切。（1）表面張力的方向

(DirectionofSurfaceTension)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（2）表面張力的大小

(MagnitudeofSurfaceTension）

表面張力大?。号c分界線長度成正比。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理毛細現(xiàn)象（一）浸潤、不浸潤現(xiàn)象1.定義:當液體與固體接觸時，液體與固體的接觸面有擴大的趨勢，液體易于附著固體，稱為浸潤現(xiàn)象；若有收縮的趨勢,稱為不浸潤現(xiàn)象.第五節(jié)液體的表面現(xiàn)象第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理液體潤濕固體液體不潤濕固體完全潤濕完全不潤濕描述的物理量:

在固體和液體的界面處,液體與固體表面間的夾角θ

稱為接觸角(contactangle)

。第五節(jié)液體的表面現(xiàn)象第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理毛細現(xiàn)象(capillarity)

1.概念

a)內徑很細的管子稱毛細管;b)將毛細管的一端插入液體中,液體潤濕管壁時,管內液面上升,不潤濕時則下降,這種現(xiàn)象稱毛細現(xiàn)象.2.液體在毛細管中上升(或下降)高度3.應用植物的吸收和水分的輸送,動物血液在毛細血管中的流通和氣體栓塞現(xiàn)象.第五節(jié)液體的表面現(xiàn)象第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理液體在毛細管中上升(或下降)高度推導：液體在毛細管中上升(或下降)高度第五節(jié)液體的表面現(xiàn)象第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理毛細現(xiàn)象Capillarity

1、概念：將毛細管插入液體中，液面在毛細管中升高或降低的現(xiàn)象。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2、潤濕現(xiàn)象內聚力：液體分子之間的吸引力。附著力：固體分子對附著層分子的吸引力第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理在固體與液面之間通過液體內部的夾角。完全潤濕潤濕不潤濕完全不潤濕接觸角：第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3、液面在堅直毛細管中的改變第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理在容器內的液體，其液面與容器壁接觸的地方其接觸角有的是鈍角，有的是銳角。鈍角的情況是內聚力大于附著力而銳角的情況則是附著力大于內聚力因此形成如圖所示的現(xiàn)象：水銀水θθ第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理從圖中可看到液面邊緣處有上升和下降的情形產生，如果是很細的管子內，則這種上升和下降的情況更明顯，甚至整個液面上升或下降一定的高度，這是因為內聚力和附著力的差值可以支撐一些液體的重量而形成。這種液面上升或下降的現(xiàn)象，稱之為毛細現(xiàn)象，因為管子愈細這種現(xiàn)象愈明顯。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理毛細管現(xiàn)象第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理液面的附加壓強A

B

P0

P0

P0

P0

Ps+PsPsP0

P0

－Ps第五節(jié)液體的表面現(xiàn)象第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理ABpsp0p=p0+ps凸面ABpsp0p=p0-ps凹面ABABp0平面p=p0第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理§12.2

彎曲液面的附加壓力凸液面

在液滴球面上A小圈周圍的受力情況,由于每點兩邊的表面張力都與液面相切,大小相等，但不在同一平面上,不能相消,會產生一個向下的合力。這合力稱為附加壓力,指向圓心所有點產生的合力之和為球面上受的總壓力為：第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理§12.2

彎曲液面的附加壓力凹液面這合力稱為附加壓力,指向圓心所有點產生的合力之和為氣泡內壁受的總壓力為：

在氣泡內壁上A小圈周圍的受力情況,由于每點兩邊的表面張力都與內壁相切,大小相等，但不在同一平面上,不能相消,會產生一個向圓心的合力。溶液第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理§12.2

彎曲液面的附加壓力附加壓力與液體的表面張力成正比為了體現(xiàn)附加壓力的方向附加壓力與球面的曲率半徑成反比規(guī)定:凸面的曲率半徑取正值凹面的曲率半徑取負值所以，凸面的附加壓力指向液體，凹面的附加壓力指向氣體，即附加壓力總是指向球面的球心。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理管內液柱的上升高度第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

H2O

C2H5OH(aq)

NaCl(aq)溶液的表面張力不僅與溫度、壓力有關，

并且還與溶液的種類和濃度有關。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面活性物質

能使水的表面張力明顯降低的溶質稱為表面活性物質。

這種物質通常含有親水的極性基團和憎水的非極性碳鏈或碳環(huán)有機化合物。親水基團進入水中，憎水基團企圖離開水而指向空氣，在界面定向排列。

表面活性物質的表面濃度大于本體濃度，增加單位面積所需的功較純水小。非極性成分愈大，表面活性也愈大。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理非表面活性物質

能使水的表面張力明顯升高的溶質稱為非表面活性物質。如無機鹽和不揮發(fā)的酸、堿等。

這些物質的離子有水合作用，趨向于把水分子拖入水中，非表面活性物質在表面的濃度低于在本體的濃度。

如果要增加單位表面積，所作的功中還必須包括克服靜電引力所消耗的功，所以表面張力升高。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理溶質溶劑SurfaceinactivesubstanceC

＜CB負吸附SurfaceactivesubstanceC

＞CB正吸附C

：表面相濃度CB：本體相濃度第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理溶液表面吸附：溶液表面層的組成與本體溶液組成不同的現(xiàn)象表面活性物質的表面濃度大于本體濃度，非表面活性物質在表面的濃度低于在本體的濃度。

表面活性物質與表面吸附

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面活性劑

當濃度很小時，溶液的表面張力便急劇減小，但減小到一定值后就不再隨濃度增加而變化。具有長碳鏈（碳原子數(shù)大于8）的極性有機化合物.從結構上看，表面活性物質是兩親分子，一端親水（－OH,－COOH,－SO3Na等),另一端親油（憎水）（－R等）。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

極性端稱為頭基，非極性端稱為尾基

正因為表面活性物具有兩親性結構，極性端極易進入水相，而非極性端受到水的排斥，有逃出水相的趨勢，于是它被排向水面，在水面上濃集，將憎水部分伸向空氣。微觀上看，表面層表面活性物分子所受的向內的拉力比水分子的要小些，即表現(xiàn)出表面活性物質溶液的表面張力低于水的表面張力。

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

根據(jù)實驗，脂肪酸在水中的濃度達到一定數(shù)值后，它在表面層中的超額為一定值，與本體濃度無關，并且和它的碳氫鏈的長度也無關。這時，表面吸附已達到飽和，脂肪酸分子合理的排列是羧基向水，碳氫鏈向空氣。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理表面活性劑效率

使水的表面張力明顯降低所需要的表面活性劑的濃度。顯然，所需濃度愈低，表面活性劑的性能愈好。表面活性劑有效值

能夠把水的表面張力降低到的最小值。顯然，能把水的表面張力降得愈低，該表面活性劑愈有效。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理親水親油平衡

表面活性劑都是兩親分子，由于親水和親油基團的不同，很難用相同的單位來衡量，所以Griffin提出了用一個相對的值即HLB值來表示表面活性物質的親水性。對非離子型的表面活性劑，HLB的計算公式為：HLB值=親水基質量親水基質量+憎水基質量×100/5例如：石蠟無親水基，所以HLB=0 聚乙二醇，全部是親水基，HLB=20。其余非離子型表面活性劑的HLB值介于0～20之間。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

根據(jù)需要，可根據(jù)HLB值選擇合適的表面活性劑。例如：HLB值在2～6之間，可作油包水型的乳化劑；8～10之間作潤濕劑；12～18之間作為水包油型乳化劑。HLB值02468101214161820

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石蠟W/O乳化劑潤濕劑洗滌劑增溶劑| |————|聚乙二醇

O/W乳化劑第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理a.潤濕作用：表面活性劑可以降低液體表面張力，改變接觸角的大小，從而達到所需的目的。

例如，要農藥潤濕帶蠟的植物表面，要在農藥中加表面活性劑；如果要制造防水材料，就要在表面涂憎水的表面活性劑，使接觸角大于90°。b.起泡作用：有的表面活性劑和水可以形成一定強度的薄膜，包圍著空氣而形成泡沫，用于浮游選礦、泡沫滅火和洗滌去污等。

表面活性劑作用第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理浮游選礦

首先將粗礦磨碎，傾入浮選池中。在池水中加入捕集劑和起泡劑等表面活性劑。

攪拌并從池底鼓氣，帶有有效礦粉的氣泡聚集表面，收集并滅泡濃縮，從而達到了富集的目的。

不含礦石的泥砂、巖石留在池底，定時清除。

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理浮游選礦浮游選礦的原理圖

選擇合適的捕集劑，使它的親水基團只吸在礦砂的表面，憎水基朝向水。

當?shù)V砂表面有5%被捕集劑覆蓋時，就使表面產生憎水性，它會附在氣泡上一起升到液面，便于收集。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理c.增溶作用：非極性有機物，如苯在水中溶解度很小，加入油酸鈉等表面活性劑后，苯在水中的溶解度大大增加，這稱為增溶作用

增溶作用與普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均勻分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的膠束中。d.乳化作用：一種或幾種液體以大于10-7m直徑的液珠分散在另一不相混溶的液體之中形成的粗分散體系稱為乳狀液。要使它穩(wěn)定存在必須加乳化劑。根據(jù)乳化劑結構的不同可以形成以水為連續(xù)相的水包油乳狀液(O/W)，或以油為連續(xù)相的油包水乳狀液(W/O)。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理膠束(micelle)表面活性劑是兩親分子。溶解在水中達一定濃度時，其非極性部分會自相結合，形成聚集體，使憎水基向里、親水基向外，這種多分子聚集體稱為膠束。隨著親水基不同和濃度不同，形成的膠束可呈現(xiàn)棒狀、層狀或球狀等多種形狀。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理膠束(micelle)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理膠束(micelle)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理膠束(micelle)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理膠束(micelle)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

各種締合膠束的形狀球狀層狀棒狀第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理臨界膠束濃度(criticalmicelleconcentration)臨界膠束濃度簡稱CMC

表面活性劑在水中隨著濃度增大，表面上聚集的活性劑分子形成定向排列的緊密單分子層，多余的分子在體相內部也三三兩兩的以憎水基互相靠攏，聚集在一起形成膠束，這開始形成膠束的最低濃度稱為臨界膠束濃度。

這時溶液性質與理想性質發(fā)生偏離，在表面張力對濃度繪制的曲線上會出現(xiàn)轉折。繼續(xù)增加活性劑濃度，表面張力不再降低，而體相中的膠束不斷增多、增大。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理乳狀液類型

簡單的乳狀液通常分為兩大類。習慣上將不溶于水的有機物稱油，將不連續(xù)以液珠形式存在的相稱為內相，將連續(xù)存在的液相稱為外相。1.水包油乳狀液，用O/W表示。內相為油，外相為水，這種乳狀液能用水稀釋，如牛奶等。2.油包水乳狀液，用W/O表示。內相為水，外相為油，如油井中噴出的原油。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理(a)水包油型(O/W)(b)油包水型(W/O)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理檢驗水包油乳狀液加入水溶性染料如亞甲基藍，說明水是連續(xù)相。加入油溶性的染料紅色蘇丹Ⅲ，說明油是不連續(xù)相。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理e.洗滌作用：要增加對被清洗物體的潤濕作用，又要有起泡、增白、占領清潔表面不被再次污染等功能。去污過程圖說明：A.水的表面張力大，對油污潤濕性能差。

B.憎水基朝向織物表面和吸附在污垢上。C.污垢懸在水中潔凈表面被活性劑分子占領。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理作業(yè)1什么叫表面張力？方向如何？2什么是表面活性劑？有哪些功能？3什么叫臨界膠束濃度？第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理1吸附方式1.1顆粒填料－高聚物填充體系(一)表面與高分子吸附第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理1.2蛋白質、多糖、類質－細胞壁、人造器官高分子材料在固－液界面的吸附能力1.3生物黏附給藥系統(tǒng)：材料和黏膜表面作用機理（1）電荷理論－電荷擴散產生雙電層黏附（2）吸附理論－范德華力、氫鍵、疏水鍵力、水化力、立體化學構象力黏附（3）潤濕理論－材料溶液擴散潤濕黏膜黏附（4）擴散理論－相互擴散導致分子間相互纏繞廣泛接受第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

2吸附量影響因素及規(guī)律（1）濃度－增加趨于極限值，極限吸附量高分子>小分子（2）高聚物分子量低分子量：極限吸附量隨分子量增加而增加。高分子量：影響不明顯.（3）吸附介質（化學性質、比表面、孔性質）

A化學性質－決定高分子和溶劑的競爭

B比表面－決定吸附量

C孔性質－分級高分子

非孔性：優(yōu)先吸附分子量大的分子，分子量分布窄

孔性：分子量增大，吸附量下降，原因;M大不能滲透細孔第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3高分子吸附模型無規(guī)線團拋錨鏈段－表面（1）Simha,Frisch,Eirich-柔性高分子稀溶液模型

吸附的高分子只以少數(shù)鏈段附著在表面上，其余的鏈形成線圈或橋伸展在溶液中（2）Silberberg:

吸附的高分子有許多鏈段附著在表面上，而伸進溶液的線圈很小.D溶劑良溶劑：極限吸附量小，不良溶劑：極限吸附量大.聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯溶劑競爭:溶劑與表面形成氫鍵或較強吸引－高分子表觀吸附為零或負吸附E溫度：溫度升高，極限吸附量或高或低第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理高分子吸附形態(tài)單點附著線圈附著分子平躺在表面無規(guī)線團的吸附非均勻的鏈段分布多層吸附第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理高分子溶液作用高分子稀溶液－制備納米及微米級載藥體高分子濃溶液－制備胞衣、黏合、賦形、藥膜、凝膠材料高分子功能膜分類：功能：分離膜、保護膜、緩釋膜分離混合物分隔作用藥物定量釋放形成方法：界面膜、動態(tài)形成膜、沉積膜等第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理(二)高分子表面膜－界面膜

1高分子成膜機理：

高分子鏈鏈節(jié)拋錨在表面，其余鏈節(jié)伸展在形成界面的體相中，在溶解高分子的一相界面成膜。

2高分子成膜過程：

（1）確定展開體系（2）選擇展開溶劑.

3油水界面展開成膜展開劑的選擇規(guī)律：

若高分子溶于水相，展開劑溶于油相；若高分子溶于油相，展開劑溶于水相；展開劑密度：介于油水之間，浮在界面.第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理4高分子表面膜特點（1）膜性質：分子量對膜性質影響小，∏相同，則a相同，取向相同,表面電勢相同膜性質：∏-a，表面電勢－a的關系與分子量無關鏈節(jié)所占面積－a,表面壓－∏（2）力學性質：力學性質與分子量有關，凝膠面積隨分子量增加而增加，凝膠壓力隨分子量增加減小.（3）膜凝聚性：增加高分子鏈間的吸引力，膜更凝集.例：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（4）耐壓性：增加側鏈長度會降低膜的可壓縮性.油水界面，側鏈增長，油溶解非極性側鏈,易脫離界面進入油相，膜的崩潰壓力降低即可壓縮性降低.（5）展開性能：共聚能改善高分子展開性能.例：聚苯乙烯不能在水面展開，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展開4作用保護膜：起分隔作用的界面膜第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理1藥物控釋膜定義：包裹在藥物顆粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳膠粒子或高分子溶液形成連續(xù)的包衣膜，要求包衣工作溫度在Tg以上，冷卻凝固的薄膜.2藥物控釋膜通透性及影響因素：

控釋膜通透性：在釋膜對藥物的通用能力，用透過系數(shù)表示

控釋膜通透性影響因素：膜材料、增速劑、制孔劑、包衣溶劑等3膜材料

EC透過性是CA的1/10.

增塑劑降低Tg,軟化膠乳粒子呈緊密填充狀態(tài)

EC8%-30%透過性變小，再增加變小不明顯.CA三乙酸甘油酯－聚乙烯醇增加，透過性變小，超過一定量，反而變大

制孔劑尿素、甘露醇、甘油、羥丙甲纖維素(HPMC)增加透過性.

包衣溶劑組成影響膜結構乙醇－水－EC包衣制膜，乙醇與水政法速度不同，聚合物溶液發(fā)生相分離形成孔洞，乙醇增加，孔隙率減小.(三)藥用功能膜第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理1凝膠的結構和性質

定義：gel是指溶脹的三維網(wǎng)狀結構高分子，在高聚物間相互連接形成的網(wǎng)狀空隙中填充了液體介質.

水凝膠：液體介質為水，由水溶性或親水性高聚物組成.吸水性強，保水性能強,一般壓力難以排除.（1）凝膠的分類：

A交聯(lián)鍵性質

化學凝膠：不可逆凝膠，經(jīng)單體聚合或化學交聯(lián)大分子通過共價鍵連接，不溶不熔，結構穩(wěn)定

物理凝膠：可逆凝膠，大分子間通過氫鍵或范德華力相互連接，外界條件改變，物理鏈破壞，凝膠重新形成鏈狀分子溶解在溶劑中－溶液如明膠、聚乙烯醇水溶液(四)凝膠與功能水凝膠第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理B凝膠含液量

凍膠：含液量90％以上，網(wǎng)絡中溶劑不能自由流動，呈現(xiàn)彈性半固體狀態(tài)

干膠：含液量15％，吸收液體膨脹變?yōu)閮瞿z.（2）凝膠形成因素

濃度：成膠需要最小濃度，增加濃度加速凝膠.

溫度：溫度低有利于凝膠化.

電解質：陰離子起主要作用SO42-,Cl-加速凝膠，I-,SCN-阻滯膠凝.(3)凝膠性質

觸變性：凝膠與溶膠相互轉化的過程外力－流體－外力停止－半固體

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理溶脹性：凝膠吸收液體后自身體積明顯增大的現(xiàn)象.第一階段：溶劑分子鉆入凝膠中形成溶劑化層.第二階段：液體分子繼續(xù)滲透，凝膠體積大大增加.脫水收縮：溶脹的凝膠于低蒸汽壓液體緩慢自動從凝膠中分離出來的現(xiàn)象.是鏈段間相互作用繼續(xù)進行的結果.透過性：分子從凝膠孔隙擴散通過的現(xiàn)象.影響因素：溶劑性質：含水的孔道利于水溶性物質通過.溶劑含量：溶劑含量高凝膠溶脹度大，孔徑大，利于分子通過.凝膠電荷：對粒子擴散與透過有選擇性.第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2功能水凝膠定義：對溫度或環(huán)境因素的變化刺激有明確或顯著應答的凝膠分類：溫敏水凝膠、pH敏水凝膠、鹽敏水凝膠、光敏水凝膠、形狀記憶水凝膠溫敏水凝膠：在水或水溶液中凝膠的溶脹與收縮強烈依賴溫度，凝膠體積在某一溫區(qū)有突變－低臨界溶液溫度溫敏原因：聚合物親水親油平衡值－聚合物鏈結構存在親水和疏水的平衡聚N－烷基系列凝膠低溫溶脹（結合水含量低，游離水含量高）高溫收縮－N孤對電子與水分子形成的氫鍵高溫斷裂聚N－異丙基丙烯酰胺37℃突然收縮－全部為結合水無游離水(四)凝膠與功能水凝膠第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理溶脹度：一定溫度下，單位質量或體積的凝膠所能吸收液體的極限量pH敏水凝膠：聚合物的溶脹與收縮隨弧環(huán)境的pH、離子強度變化而變化陰離子水凝膠平衡溶脹度隨pH增大而增大，陽離子型則隨pH增大而降低溫敏及pH雙重敏感凝膠將pH敏單體和溫敏單體通過接枝和嵌段共聚或用互穿網(wǎng)絡技術合成的互穿網(wǎng)絡水凝膠N,N－二異丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、油酸三元共聚物水凝膠第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理1高分子對制劑過程的作用

固體制劑：賦形劑－沖壓成型，提高生物利用度；

液體制劑：賦形劑－利用高分子表面與界面的吸附擴散實現(xiàn)對藥物吸附、包裹、黏合－粉末－加壓成片；優(yōu)點：與生物體的親和性改善，保證藥效.釋藥過程：（1）沉積固著于高聚物基體的固體藥物，借助親水性高聚物從生命體中吸收的體液，溶解于基體中（2）藥物擴散至基體表面（3）層析作用，表面層－界面層（4）界面層擴散－生命體液2.3.2高分子對制劑過程及藥物的作用第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理中藥注射劑：除膠體雜質-添加蛋白或聚丙烯酰胺，氫鍵締合膠體雜質表面黏度迅速增高膠凝沉積.2高分子在制劑包裝中的作用

固體制劑片劑：塑料瓶散劑、沖劑：塑料膜

軟膏劑：軟質、半硬質塑料片

液體制劑：聚氯乙稀輸液袋塑料安郶－聚丙烯、聚碳酸酯

輸液瓶口：橡膠塞3高分子對藥物和藥劑的作用（1）高分子對藥物的作用

提高生物親和性－高聚物包裹藥物使藥物具有良好可濕性，.第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理降低聚集或聚附－高聚物長鏈結構具有強吸附力高度分散藥物抑制藥物結晶－無定形高聚物與藥物分子形成氫鍵或絡合共沉積分離原料藥－葡聚糖與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)形成葡聚糖凝膠分離藥物（2）高分子在藥劑中的作用－藥用高分子材料促進藥劑發(fā)展傳統(tǒng)劑型：功效角色：作為片劑和一般固體制劑的輔料，被動載體－黏合、稀釋、崩解、潤滑崩解：高分子的親水性、吸濕膨脹破壞原固體結構或材料毛細管吸水變硬剛直撐開原固體結構稀釋：中藥天然藥物浸膏劑利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀釋劑制備干燥粉末

吸濕崩解膨脹第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理現(xiàn)代藥劑：功效角色：賦形劑（傳統(tǒng)）特殊功效1作為緩控釋制劑緩控釋藥物傳遞系統(tǒng)的組件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料和靶向制劑的可降解材料.作用機理：（1）利用高聚物表面特性，將藥物溶解或以固體粒子均勻分散－控制釋放過程與釋放速度（2）利用膜材料物理包覆作用，將藥物均勻化固定－提高藥物穩(wěn)定性（3）利用高聚物膜表面透過性和滲透性，調整藥物釋放速度－提高藥物生物利用度和藥效（4）利用高聚物生物可降解性與可溶性，機體代謝并通過調節(jié)高聚物降解速率控制釋放速度

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

決定因素：高聚物性質（1）pH敏感材料：轉運藥物至受體降低毒副作用，體內酶、抗體、體液引起pH變化，聚合物溶蝕降解速度改變，可通過控制材料降解速率控制藥物釋放速率，呈現(xiàn)最大藥效.

（2）溫度敏感材料：特定溫度釋放材料（3）精細差異高聚物：特定材料－共聚體量、交聯(lián)劑、增塑劑不同，材料釋放速率差異（4）高聚物生物可降解性與可溶性

應用實例：（1）高聚物水凝膠：控制親水及親油性藥物釋放（2）羧甲基纖維素鈉、卡波普、羥丙基纖維素：黏附胃和結腸黏膜－利用靜電和氫鍵作用－膜的黏附性（3）包衣材料：推遲藥物釋放的時間增加－疏水性增強，親水性下降

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（4）丙烯酸酯樹脂和羥丙甲纖維素：包覆肽和蛋白質類藥物－不能被胃酸和胃蛋白酶分解－口服胰島素和干擾素新劑型，解決了此類藥物頻繁注射給藥問題2作為液體制劑制備膠漿或溶液具有黏性、黏膜表面的覆蓋性能材料；混懸制劑助懸劑；乳劑等制劑乳化劑作用機理：（1）利用水溶性高聚物－高分子水凝膠滲透性，控制藥物釋放，降低藥物刺激性，通過藥物穩(wěn)定性（2）利用高分子鏈被吸附在溶膠粒子表面，阻礙膠體粒子聚集，提高溶膠體穩(wěn)定性（3）利用高聚物極限吸附量大具有抗聚集沉降功能－助懸劑（4）利用高聚物可在油滴周圍形成多分子膜－阻礙油滴合并第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

應用實例：阿拉伯膠、淀粉、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮分散在水中－膠漿制備溶膠制劑時加入高分子溶液－提高膠體穩(wěn)定性聚乙二醇－微粒體立體保護劑口服緩釋制劑：延緩藥物釋放速率，保持藥物按預定速率釋放.

作用機理：（1）固定藥物：利用高分子鏈與藥物分子間氫鍵締合、或成鹽、或絡合（2）庫存藥物：利用高分子囊和膜裝置庫存藥物，降低藥物傳遞速率（3）高分子化藥物：高分子鏈與藥物形成共價鍵，延緩釋放速度第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理口服控釋制劑:

控制并計量給藥速率，保證藥物時效－體內最佳需要量作用機理：（1）利用膜控制藥物釋放過程與速度－滲透泵制劑、生物黏附劑、包衣控釋片、乙基纖維素固體分散體制劑（2）利用離子交換樹脂吸附藥物，人體離子交換釋放藥物－口服控釋混懸劑第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2.4高分子與藥物構成的復合結構類型一復合結構類型1定義－高聚物復合材料：異質異相－不同高聚物形成接枝或嵌段類的大分子復合物，或不同高聚物組成的共聚物、充填復合物或互穿網(wǎng)絡；同質異相－半結晶高聚物異質同相－異質同晶作用：高分子材料精細化、功能化、智能化－藥物以無定形微粒、微晶或分子狀態(tài)分散于復合結構體系－新劑型2分類－固體半固體制劑

粒子分散結構、膜與微囊結構、凝膠與溶液結構第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（一）粒子分散結構1藥物粒子分散在高聚物基材中2藥物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材藥物粒子聚合物藥物粒子聚合物粒子

聚合物高分子基體為連續(xù)相藥物粒子或聚合物粒子為分散相淀粉基可崩固體片劑淀粉

纖維素顆粒固體半固體制劑第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3藥物粒子分散在高聚物凝膠網(wǎng)絡中4藥物粒子包裹在聚合物囊（膜）中

聚合物凝膠網(wǎng)絡藥物粒子聚合物囊（膜）藥物粒子

聚合物第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（一）粒子分散結構1藥物沉積或溶解于微凝膠粒子中

液體制劑水或高分子溶液為連續(xù)相不溶性藥物顆?；蜉d藥微凝膠粒子或高聚物膠束或乳膠粒微凝膠：經(jīng)過交聯(lián)制得直徑<1um的球形凝膠，流動性好，不溶解，有囊第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2藥物粒子懸浮于高分子粒子中4藥物溶解于高分子溶液3藥物粒子含于高聚物膠束或乳膠粒子，懸浮于乳膠溶液

混懸制劑胰島素聚酯納米粒膠體溶液乳膠粒：分散在水中有機單體在乳液中聚合得到的粒子，周圍吸附了一層乳化劑分子，形成帶電保護層，增溶膠束：溶有單體的膠束－小部分單體可進入膠束的疏水層內第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理加入單體的情況

在形成膠束的水溶液中加入單體

小部分單體可進入膠束的疏水層內

大部分單體經(jīng)攪拌形成細小的液滴

體積約為10000?

體積增至60~100?周圍吸附了一層乳化劑分子，形成帶電保護層，

相似相容，等于增加了單體在水中的溶解度，將這種溶有單體的膠束稱為增容膠束極小部分單體以分子分散狀態(tài)溶于水中自由基聚合方法--乳液聚合第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（二）包衣膜與微膠囊結構1包衣膜制劑：內部是常規(guī)片劑或顆粒劑，外層是經(jīng)包衣工藝覆蓋一層或幾層高聚物薄膜包衣膜特點：

（1）高聚物共混物或共聚物構成的多相復合結構（2）多孔，致密（包衣后激光打孔）、非水溶性2微膠囊：具有一定通透性的球狀小囊體，外層為半透膜，內核為液體或固體藥物貯存式結構：藥物集中在內層，外層是高分子膜材料

基體式結構：藥物均勻分散在膠囊內－單分散或聚集態(tài)分散在基體中第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3給藥裝置

由多種結構組成的系統(tǒng)裝置，能有效避免兩藥起始釋藥量過高引起的不良反應，降低起始階段釋藥量，增加中后期釋藥量，以較長時間維持藥效.（1）包衣層與崩解劑構成的脈沖裝置在普通片芯中加入崩解劑、溶脹劑、或泡騰劑.藥物粒子崩解劑或溶脹劑

高分子材料衣層第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（2）雙層膜結構內層和外層均含有藥物，調節(jié)復方藥物在內外層比例及外層阻滯劑量達到控制藥物釋放目的（3）緩釋混懸劑藥物與離子交換樹脂以離子鍵結合，形成固體分散結構藥物樹脂，進一步包衣，再分散在液體介質中聚合物囊（膜）藥物粒子

聚合物第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（二）復合結構藥劑的釋藥特性1一般復合結構藥物釋放機制（1）通過孔的擴散（2）聚合物降解－不溶性藥物（3）從包衣、微膠囊、高聚物微凝膠、聚合物膠束、與微乳膠粒的膜表面釋放.

2幾個概念

微囊：利用天然或合成的高分子材料為載體，將固體或液體藥物包裹成藥庫型微型小囊.直徑大小以um計納米囊－直徑大小以nm計第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理微球：使藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀尸體的固體骨架物直徑大小以um計納米球－直徑大小以nm計微凝膠：交聯(lián)的聚合物粒子溶脹在一種良性溶劑環(huán)境中，粒子直徑為1nm-1um,微小的環(huán)境變化引起凝膠可逆溶脹與收縮，體積變化達1000倍.聚合物膠束：

分子通常由兩部分組成親水的極性基團親油的非極性基團第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理3不同劑型釋藥特性（1）固體藥劑藥物粒子分散在高聚物基材中－高聚物水溶性加快釋藥速度高聚物疏水性釋藥速度受阻，藥物通過擴散達到緩釋效果藥物粒子和高聚物分散在高聚物基材中－速度取決于高聚物粒子高聚物粒子－微晶纖維素或交聯(lián)羥甲基利用毛細管作用或溶脹性質崩解片劑－口腔速釋崩解片高聚物粒子－吸水凝膠化，將減緩藥物釋放速度高聚物粒子－化學鍵結合藥物，鍵的水解斷裂速度決定緩釋速度第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（2）骨架片制劑釋藥特性

不溶性骨架片溶蝕性骨架片難溶藥物主藥機制

親水性凝膠骨架片第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（3）膜劑釋藥特性調節(jié)膜材料親水性、生物黏附性、孔徑大小控制釋藥速率無孔膜：核與膜藥物分配后擴散－通過聚集的大分子鏈之間形成的空間連續(xù)傳遞微孔膜：致密親水膜，核與膜孔中液體藥物分配后擴散－溶解的藥物通過液體填充的孔隙傳遞－非連續(xù)傳遞水凝膠膜：藥物擴散途徑－膨脹高聚物中的水－游離水有孔膜：膜中致孔劑或水溶性高分子材料－含水環(huán)境溶解－形成孔洞－藥物釋放釋藥速率模型M1/M∝=ktn

n-釋藥指數(shù)，M1/M∝－釋藥百分率t-釋藥時間

n=1零級釋藥模型n=0.5Higuchi釋藥模型第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（4）智能納米制劑釋藥特性

靶向性

循環(huán)時間長－不易被網(wǎng)狀內皮細胞吸收、肝排除、腎排泄基因過程藥物載藥納米?？贵w靶細胞或致病菌第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2.5高分子輔料在藥物制劑中的應用一填充材料固體片劑：質量均一，運輸不易破裂，口服后易崩解高分子功能：控制藥物可壓縮性、硬度、吸潮性、脆性、潤滑性、穩(wěn)定性、體內溶解速度功能角色：潤濕劑:藥物疏水性強，難潤濕－增加藥物分散性，片面光滑材料：聚乙二醇、聚山梨酸酯、環(huán)氧乙烷－環(huán)氧丙烷共聚物、聚乙二醇油酸酯稀釋劑和吸收劑：藥物劑量<0.1g，不易壓制需增加片重體積原料藥含有油類和其它液體，需吸收成為固態(tài)，也有黏合作用材料：微晶纖維素、粉狀纖維素、糊精、淀粉、預膠化淀粉、乳糖第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理液體制劑或半固體制劑：需加入高分子材料－共溶劑、脂性溶劑、助懸劑、凝膠劑、乳化劑、分散劑、增溶劑材料：纖維素的酯或醚類、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚維酮二黏合性與黏附材料黏合材料：采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液與藥粉混合均勻，使藥粉團聚，易于壓片淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素羥丙甲基纖維素、瓊脂、葡聚糖、聚維酮、海藻酸、卡波沫糊精、瓜爾膠黏附材料：黏附在生物黏膜上，應用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道、胃腸道特定區(qū)段陰離子聚電解質－羰基、羥基纖維素醚類、海藻酸鈉、卡波沫、透明質酸、聚天冬氨酸、聚古氨酸、聚乙烯醇第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理三崩解性材料崩解劑作用：克服壓縮產生的黏結力，應具有親水性遇水迅速膨脹微晶纖維素：毛細管吸水進藥片碎裂明膠：在水中溶脹藥片崩解淀粉、預膠化淀粉、海藻酸、交聯(lián)聚維酮四（包衣）膜材料1膜劑質應用的高分子材料膜劑定義：藥物溶解或混懸于適宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下厚度的薄膜狀制劑－內服或外用性能－拉伸強度、柔軟性、吸濕性、水溶性天然：明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓊脂、海藻酸及鹽、淀粉合成：聚乙烯醇－最好的成膜材料

纖維素衍生物等

第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2包衣材料定義：在片芯外包一層比較穩(wěn)定的高分子材料作用：隔離水份、潮氣、掩蓋藥物異味特點：生產周期短，效率高，片重增加少（2％－5％）制劑：胃溶、腸溶、控釋制劑材料：（1）纖維素類羥丙甲纖維素（HPMC)－膜透明堅韌無黏結現(xiàn)象－成膜性最好羥丙基纖維素（HPC)-缺點－易黏結乙基纖維素（EC)-調節(jié)膜的通透性，改善藥物擴散速度，避免包衣時有機溶劑蒸汽損害醋酸纖維素肽酸酯（CAP)-吸濕性，與疏水輔料共用－抗透濕第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（2）丙烯酸樹脂類甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸單體共聚腸溶、胃溶－較理想（3）聚乙二醇（PEG)-耐熱性差（4）聚維酮（PVP)-吸濕性五保濕性材料1疏水性油類二甲基硅油、凡士林－保護皮膚防止水份蒸發(fā)的乳膏2親水性物質吸收水,凝膠劑、軟膏霜劑－保證制劑半固態(tài)凝膠劑：瓊脂、果膠、纖維素類衍生物；卡波沫、泊洛沙姆軟膏霜劑：羊毛脂、膽固醇、低分子量（200－700）聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理六環(huán)境應答性和緩控釋材料（一）環(huán)境應答性高分子材料－溫度、酸堿性、光電

高分子水凝膠－智能水凝膠構成：親水性聚合物化學鍵、氫鍵、范德華力或物理纏結形成交聯(lián)網(wǎng)絡，不溶于水，吸收水溶脹作用：（1）保護藥物不受環(huán)境影響（2）控制藥物釋放的進行或停止－體積膨脹或收縮－開關性能1溫敏水凝膠－凝膠體積隨溫度變化而變化熱脹－大分子鏈親水性增加，水合伸展體積突然增加-UCST

熱縮－大分子鏈疏水性增強，卷曲體積急劇下降-LCST第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理分類：（1）共價交聯(lián)（熱縮）－N取代丙烯酰胺(LCST：25－32℃)作用：制備眼用水凝膠制劑制備蛋白質、多肽類緩控釋制劑－未用于臨床缺點：需要調節(jié)體內病變部位溫度乙烯基單體和交聯(lián)劑有毒對血小板有刺激性（2）熱可逆水凝膠（TGR）－室溫自由流動液態(tài)，體溫呈凝膠態(tài)作用：對特定部位注射給藥制備：藥物與聚合物水溶液簡單混合材料種類：聚環(huán)氧乙烷（PEO)與聚環(huán)氧丙烷（PPO)嵌段共聚物－泊洛沙姆或普流羅尼-應用最廣第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（3）新型智能共聚物泊洛沙姆弊端：濃度大會引起眼部不適-視覺模糊結殼，且需改變制劑滲透度及凝膠機理SmartHydrogelTM

：智能泊洛沙姆[PEO-PPO-PEO-g-acrylicacid)]-聚丙烯酸接枝共聚物優(yōu)點：（1）低濃度成凝膠（1％－5％）體溫、pH=7（2）黏彈性和生物黏附性－視覺無障礙（3）溶解疏水性藥物到水介質中，充當其有效傳遞體（4）5％凝膠符合零級釋放，無突釋現(xiàn)象（5）無毒副作用第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理2pH敏感水凝膠－聚合物的溶脹與收縮隨弧環(huán)境的pH、離子強度變化而變化（1）變化規(guī)律：陰離子水凝膠平衡溶脹度隨pH增大而增大，陽離子型則隨pH增大而降低（2）變化原因：pH或離子強度變化凝膠網(wǎng)絡含有的酸堿基團發(fā)生電離，網(wǎng)絡內大分子間氫鍵解離，

堿性敏感水凝膠（陰離子）－大分子鏈上含有羧基等在堿性介質中解離的酸性基團－AA-丙烯酸類聚合物

酸性敏感水凝膠（陽離子）－大分子鏈上含有氨基等在酸性介質中解離的堿性基團－DMAEM-N,N－二甲胺基甲基丙烯酸乙酯第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理

（3）變化原理－凝膠基團離子化，凝膠膨脹釋放藥物

例如：

陽離子型（1）甲基丙烯酸（MMA)與DMAEM共聚物中性環(huán)境不釋藥，pH＝3-5零級釋藥－胃部給藥系統(tǒng)（2）聚胺共聚物凝膠，pH降低時，氨基離子化，凝膠膨脹釋放咖啡因

陰離子型（1）PAA或聚甲基丙烯酸（PMA)水凝膠酸性環(huán)境不釋藥，中性或堿性環(huán)境釋藥－小腸部位給藥系統(tǒng)（2）芳香偶氮交聯(lián)的PAA－胃部少量釋藥，結腸部位羧基離子化凝膠膨脹釋藥，只在結腸微生物降解－快速釋藥－結腸部位給藥系統(tǒng)第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（4）局限性－不能生物降解只適于口服給藥不適于植入、注射給藥（5）前景－生物降解水凝膠的開發(fā)多肽類水凝膠蛋白質類水凝膠多糖類水凝膠第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理葡萄糖敏感水凝膠－胰島素控釋制劑（1）固定葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感膜體系胰島素釋藥機理：

AGOD和胰島素包埋在（HEMA-co-DMAEMA)水凝膠，葡萄糖濃度升高，擴散與(GOD)反應生成葡萄糖酸，水凝膠溶脹，平均孔徑增大，胰島素釋放

B胰島素包埋在固定GOD的聚丙烯酸接枝多孔纖維膜葡萄糖濃度升高，與(GOD)反應生成葡萄糖酸－聚丙烯酸離子化程度降低，鏈纏結收縮，膜孔增大胰島素釋放;葡萄糖濃度降低，離子化的聚丙烯酸鏈間靜電排斥擴張，膜孔隙降低，抑制胰島素釋放

C胰島素包埋在復合膜（含有GOD的聚丙烯酰胺膜和含有尼古丁酰胺基團的氧化還原高分子膜),葡萄糖濃度升高，與GOD反應生成葡萄糖酸和過氧化氫，過氧化氫進一步氧化尼古丁酰胺使之帶有電荷－增大膜親水性，溶脹度增大，平均孔徑增大，胰島素釋放第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（2）刀豆球蛋白固定化體系

葡萄糖進入葡萄糖基胰島素釋放高分子膜聚甲基丙烯酸羥乙酯第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理血糖濃度的調節(jié)

血糖濃度能維持相對恒定是由于機體內存在一整套高效率的調節(jié)機制，精細地控制著血糖的來源與去路，使之達到動態(tài)平衡。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理神經(jīng)系統(tǒng)的調節(jié)作用

神經(jīng)系統(tǒng)對血糖濃度的調節(jié)作用主要通過下丘腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)對所控制激素的分泌，后者再通過影響血糖來源與去路關鍵酶的活性來實現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)的調節(jié)最終通過細胞水平的調節(jié)來達到目的。下丘腦一方面通過內臟神經(jīng)作用于腎上腺髓質，刺激腎上腺素的分泌；另一方面也作用于胰島α-細胞，使其分泌胰高血糖素；同時還可以直接作用于肝。三方面共同作用的結果是使肝細胞的磷酸化酶活化，使糖原分解加速；糖異生關鍵酶的活性增加，糖異生作用增加，從而使血糖濃度升高。下丘腦還可通過興奮迷走神經(jīng)，使胰腺β-細胞分泌胰島素，同時還可直接作用于肝，使肝細胞內糖原合成酶活化，促進肝糖原的合成；此外還抑制糖異生途徑，促進糖的氧化和轉化，總體上使血糖的去路增加，來源減少，最終達到使血糖濃度降低的目的。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理糖異生作用增強下丘腦腎上腺素胰高血糖素腎上腺髓質胰島α-細胞肝糖原分解加速血糖濃度升高胰腺β-細胞＋＋肝下丘腦胰島素－糖原的合成糖異生血糖濃度降低第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理胰島素

使肌肉和脂肪組織細胞膜對葡萄糖的通透性增加，利于血糖進入這些組織進行代謝。誘導葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的合成，加速細胞內葡萄糖的分解利用。通過使細胞內cAMP含量減少，激活糖原合成酶和丙酮酸脫氫酶系，抑制磷酸化酶和糖異生關鍵酶等，使糖原合成增加，糖的氧化利用、糖轉變?yōu)橹镜姆磻黾?，血糖去路增快；使糖原分解和糖異生減少或受抑制，使血糖來源減少，最終使血糖濃度降低。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理受體是指生物體內與配體相結合的大分子化合物的結合位點。這些大分子化合物主要有細胞膜和細胞內的蛋白質、核酸、脂質等。受體（receptor）是一種能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子物質，多為糖蛋白，一般至少包括兩個功能區(qū)域：與配體結合的區(qū)域和產生效應的區(qū)域當受體與配體結合后，構象改變而產生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學效應。受體與配體間的作用具有三個主要特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。根據(jù)靶細胞上受體存在的部位，可將受體分為細胞內受體（intracellularreceptor）和細胞表面受體（cellsurfacereceptor，）。細胞內受體介導親脂性信號分子的信息傳遞，如胞內的甾體類激素受體。細胞表面受體介導親水性信號分子的信息傳遞，可分為：①離子通道型受體、②G蛋白耦聯(lián)型受體和③酶耦聯(lián)型受體。第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理（3）可逆的溶液－凝膠轉變的水凝膠體系+葡萄糖－葡萄糖凝膠溶液

自由葡萄糖

聚合物鍵合的葡萄糖ConA第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理4電信號敏感水凝膠

機理：聚電解質制備的凝膠在外加電場作用下膨脹或收縮

關鍵：電極接觸電解質完全開關（1）載胰島素的PMMA凝膠對胰島素的釋放受電場開關控制（2）水電解產生的氫離子與藥物離子交換－釋藥例：2－丙烯酰胺－2－甲基丙磺酸與甲基丙烯酸正丁酯共聚凝膠，包載帶正電荷的依酚氯氨（3）凝膠聚合物溶解－釋放胰島素例：聚乙烯與聚甲基丙烯酸通過氫鍵復合被破壞，近陰極處的聚合物溶解，釋藥脈沖電場－胰島素脈沖釋放第二章高分子材料在藥物制劑中的應用原理5雙重敏感水凝膠（1）溫度、pH敏感水凝膠

pH敏感單體與溫敏聚合物單體共聚－IPNIPN－互穿聚合物網(wǎng)絡

Afull-IPN

兩種聚合物單體同時在體系中分別聚合并分別形成交聯(lián)，兩種聚合物網(wǎng)絡互相交織互穿但無交聯(lián)，存在次價鍵作用

Bsemi-IPN在聚合物（A)的單體聚合體系中混入另一種高分子（B),B分子鏈貫穿于聚合物A的交聯(lián)網(wǎng)絡中，相互獨立相互依賴例：聚丙烯酸/聚N