噪音對動物大腦和行為記憶的作用綜述

11、噪音對學(xué)習(xí)和記憶的影響噪音對動物大腦和行為記憶的作用綜述摘要：主要綜述了噪音對動物體學(xué)習(xí)和記憶的影響及其基本機制。研究結(jié)果表明，噪聲暴露可以引起過度氧化應(yīng)激、乙酰膽堿酯酶活性增加、髖關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)樹突狀細胞數(shù)量減少、血漿皮質(zhì)酮水平升高，并導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)記憶障礙。其中腦組織的氧化應(yīng)激、膽堿能的下降、動物的恐懼調(diào)節(jié)、激素分泌、噪音性聽力損失以及髖關(guān)節(jié)的改變和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體的介導(dǎo)可能是噪音引起認知障礙的主要機制。關(guān)鍵詞： 噪音;記憶;氧化應(yīng)激;恐懼調(diào)節(jié);聽力損失;Abstract：Wereviewedtheeffectofnoiseonlearningandmemoryofanimalsanditsbasicmechanism.Previousstudiesshowedthatnoiseexposureresultedinexcessiveoxidativestress,increasedacetylcholinesteraseactivity,decreasednumbersofdendriticcellsinthemedialprefrontalcortex(mPFC)ofthehipjoint,increasedplasmacorticosteronelevels,andspatiallearningandmemoryimpairment.Amongthese,oxidativestress,cholinergicdecline,fearconditioning,hormonesecretion,noiseinducedhearingloss,changestohipjoints,andN-methyl-D-aspartate(NMDA)receptormaybethemainmechanismsofnoiseinducedcognitiveimpairment.Keyword：Noise;Memory;Oxidativestress;Fearconditioning;Hearingloss;噪音一直是人類面臨的重要環(huán)境問題,噪聲污染被認為是影響健康的重要因素之一。有研究表明:長期暴露于噪音環(huán)境中的人和動物,其正常生理功能(包括聽覺功能)會受到干擾【2】。高強度的環(huán)境噪音對聽覺系統(tǒng)的影響,主要表現(xiàn)為聽力損失和聽覺敏感性閾值的提高;而對非聽覺系統(tǒng)的影響,主要表現(xiàn)為對睡眠、情緒、血壓的影響,可導(dǎo)致失眠、煩躁、血壓升高等。還有報道長期生活在噪音環(huán)境中的兒童,其注意力和學(xué)業(yè)水平明顯降低。學(xué)習(xí)是人類和其他動物因試驗或獲得環(huán)境信息而改變其行為的過程,記憶是存儲和檢索信息的過程。記住和使用有關(guān)食物和其他資源分配信息的能力對于動物的生存至關(guān)重要,研究發(fā)現(xiàn),海馬體是大腦中主要參與學(xué)習(xí)和記憶功能的區(qū)域。已經(jīng)證明海馬中細胞的丟失損害了空間學(xué)習(xí)和空間記憶能力,此外,海馬中新神經(jīng)元的產(chǎn)生與某些類型的記憶形成有關(guān)。內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medialpre-frontalcortex,mPFC)參與認知和情緒信息的整合以進行注意力加工,并調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA^j^^壓力的反應(yīng)。目前界定學(xué)習(xí)和記憶能力的研究方法主要有Y型迷宮測定法、水迷宮測定法和跳臺抑制回避實驗。為了進一步研究噪音對動物體學(xué)習(xí)和記憶的影響,本文主要綜述了噪音對學(xué)習(xí)和記憶的影響,及其噪音影響學(xué)習(xí)和記憶的基本機制。隨著現(xiàn)代社會的快速城市化和工業(yè)化,噪音污染已成為危害人類健康的危險因素。關(guān)于噪音對動物體學(xué)習(xí)和記憶的影響表現(xiàn)在多個方面,其中對動物體所刺激的噪音強度和噪音時間是決定噪音對動物體學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵因素,包括聽覺和非聽覺系統(tǒng)在內(nèi)的生理功能可能因暴露于環(huán)境噪音而受損,在聽覺系統(tǒng)中,高強度的噪音暴露會損傷耳蝸中的毛細胞,誘發(fā)聽力缺陷。改變聽覺通路上單個核團的神經(jīng)編碼過程,并引起非聽覺系統(tǒng)的功能紊亂,如睡眠障礙,認知功能損害。在動物研究中,也有越來越多的證據(jù)表明長期強噪音對認知的影響,Manikandan等人發(fā)現(xiàn)大鼠(Rattusnorvegicus)急性或慢性強噪音暴露后學(xué)習(xí)記憶能力受損,在應(yīng)激后1d、15d和30d內(nèi)，動物超氧化物歧化酶、脂質(zhì)過氧化水平與乙酰膽堿酯酶活性均顯著升高。Kim等也發(fā)現(xiàn)孕期噪音暴露會導(dǎo)致幼鼠生長遲緩，海馬神經(jīng)發(fā)生減少，空間學(xué)習(xí)記憶能力下降。同時有研究將成年昆明小鼠(Musmusculus)分別于噪音暴露后1、3、6周(80dBSPL,2h/d)進行水迷宮和跳臺抑制實驗，用以評價小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，結(jié)果表明，中等強度的噪音刺激對小鼠水迷宮和跳臺抑制回避實驗的學(xué)習(xí)記憶能力均有損傷,且噪音刺激時間越長,損傷越大。在噪音暴露后6周,有證據(jù)表明下丘、聽覺皮層和海馬中存在氧化損傷,海馬中存在高度磷酸t(yī)au蛋白，下丘中神經(jīng)元的聽覺反應(yīng)特性也有顯著變化。2、噪音影響學(xué)習(xí)和記憶的機制、 腦組織的氧化應(yīng)激氧化劑和抗氧化劑之間的平衡向氧化劑轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)變被稱為氧化應(yīng)激。由于正常的細胞新陳代謝和環(huán)境因素，生物體內(nèi)會產(chǎn)生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)。ROS是高反應(yīng)性分子，可以破壞細胞結(jié)構(gòu)，并改變其功能。ROS的自由基已被證明在認知障礙過程中起著重要作用，研究氧化損傷最常用的生物標記物是丙二醛(malondialdehyde,MDA)的測量,MDA是主要的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,可與蛋白質(zhì),磷脂和核酸的游離氨基反應(yīng)并引起其結(jié)構(gòu)修飾,脂質(zhì)對ROS的氧化敏感,ROS會發(fā)生氧化分解，生成MDA作為最終產(chǎn)物。通常在細胞損傷或疾病后細胞降解后會檢測到高水平的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。在哺乳動物早期的生活中,哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)歷了漸進的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育,可能更容易受到環(huán)境因素的影響(如噪音)。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要結(jié)構(gòu),參與認知和情感信息的整合。在許多病理過程中,海馬是第一個出現(xiàn)損傷的腦區(qū)。據(jù)報道,氧化應(yīng)激可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡。噪音作為一種聽覺應(yīng)激源,其可能沿著包括海馬體在內(nèi)的丘腦上升路徑引起廣泛的氧化應(yīng)激。當氧化應(yīng)激發(fā)生時，過氧化反應(yīng)可產(chǎn)生MDA,通過交聯(lián)蛋白質(zhì)和核酸引起細胞毒性,造成機體損傷。大量研究表明,氧化應(yīng)激增加是許多聽覺核團以及對認知功能至關(guān)重要的腦區(qū)神經(jīng)元變性的原因。過度氧化應(yīng)激以及過氧化損傷被認為是年齡相關(guān)性腦部機能障礙、認知能力下降、年齡相關(guān)性空間學(xué)習(xí)和記憶減弱的潛在原因。、學(xué)習(xí)與記憶的膽堿能機制動物體的認知障礙與膽堿能系統(tǒng)功能障礙有關(guān),有研究表明,膽堿能的下降可能導(dǎo)致記憶損傷,但記憶損傷可能是繼發(fā)于注意力和新信息編碼的缺陷。在人類的學(xué)習(xí)和記憶衰退的過程中,多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)似乎受到損害,包括谷氨酰胺能、多巴胺能和膽堿能系統(tǒng)。膽堿能假說認為膽堿能系統(tǒng)功能障礙是導(dǎo)致記憶衰退的原因之一。Drachman等1974年首次證明膽堿能功能障礙與年齡相關(guān)的記憶障礙之間存在聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn),海馬體是大腦中主要參與學(xué)習(xí)和記憶功能的區(qū)域。海馬損傷的大鼠在Morris水迷宮中表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶功能的損傷,海馬體與皮層相互連接,這兩個區(qū)域都被研究者發(fā)現(xiàn)富含膽堿能突觸。、動物應(yīng)對環(huán)境刺激的恐懼調(diào)節(jié)恐懼調(diào)節(jié)作為一種神經(jīng)生物學(xué)工具,在實驗者的控制下,一旦學(xué)習(xí)發(fā)生,就可能引發(fā)一組可測量的行為和生理反應(yīng)?？謶謼l件反射被認為是通過傳遞條件刺激（conditionedstimulus,CS）和非條件刺激（unconditionedstimulus,US）的路徑趨同反應(yīng)而發(fā)生的，情緒中性的CS（如噪音）與情緒強烈、自然厭惡的US（如電擊）在條件反射或習(xí)得性階段配對,此過程被稱為聽覺恐懼條件。在恐懼調(diào)節(jié)中,介導(dǎo)大鼠聽覺恐懼狀態(tài)的途徑涉及CS和US途徑，二者向外側(cè)杏仁核（lateralnucleusoftheamygdala,LA）單細胞的融合，來自處理聽覺系統(tǒng)和體感系統(tǒng)的感覺系統(tǒng)的丘腦和皮質(zhì)處理區(qū)域。然后,LA直接通過其他杏仁核區(qū)域與中央核連接。中央核的輸出然后控制恐懼反應(yīng)的表達,包括相關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)（例如,血壓和心率）和內(nèi)分泌（垂體-腎上腺激素）反應(yīng),從而形成恐懼調(diào)節(jié)的神經(jīng)通路（圖1）。圖1恐懼調(diào)節(jié)的神經(jīng)通路Fig.1Neuralpathwaysunderlyingfearconditioning最近的研究表明,杏仁核對海馬或紋狀體依賴性記憶的調(diào)節(jié)主要是通過增強記憶的鞏固而非最初的編碼來實現(xiàn)的,對大鼠和其他實驗動物的研究表明,對海馬體的損害阻止了某些類型的空間記憶的形成,而對紋狀體的損害則阻止了習(xí)慣性記憶的形成。損毀杏仁核將影響動物和人對恐懼的表達和識別能力,已有研究表明,雙側(cè)切除杏仁核可導(dǎo)致動物的攻擊行為和學(xué)習(xí)與記憶能力明顯下降,且降低了動物的恐懼反應(yīng),進而抑制動物在應(yīng)激條件下的恐懼調(diào)節(jié)。2.42.4、噪音性聽力損失2.42.4、噪音性聽力損失噪音作為一種聽覺應(yīng)激源,可導(dǎo)致動物體出現(xiàn)噪音性聽力損失。噪音暴露是成年人獲得性感音神經(jīng)性耳聾的主要原因之一。然而,噪音的破壞性影響并不局限于聽覺系統(tǒng),而是擴展到許多其他系統(tǒng)【2】，最近的研究表明，成年CBA/CAJ大鼠短暫暴露于高噪音下,導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生不同程度的聽力損失,在血液和海馬中,噪音暴露后只觀察到短暫的氧化應(yīng)激,而在噪音暴露后3個月,發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)了顯著性的空間學(xué)習(xí)以及記憶缺陷,該缺陷與聽力損失程度呈正相關(guān)。Belanger等發(fā)現(xiàn)暴露在爆炸和爆炸波等過度噪音水平下的士兵經(jīng)歷了嚴重的噪音性聽力損失(noise-inducedhearingloss,NIHL)和耳鳴以及認知缺陷和記憶障礙。動物研究表明,噪音暴露的潛在影響是NIHL后認知腦聽覺輸入的變化，其存在是由聽覺腦和認知腦之間的聯(lián)系、CBA/CAJ年齡相關(guān)性聽力損失的小鼠海馬退化和空間記憶的退化所支持的，單側(cè)NIHL對大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生具有抑制作用。、動物的激素分泌研究表明,噪音刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)并引起應(yīng)激反應(yīng),噪音誘發(fā)的活動通過聽覺丘腦經(jīng)杏仁核中央、下丘腦外側(cè)和內(nèi)側(cè)至室旁核和弓狀區(qū)的連接傳導(dǎo),激活內(nèi)分泌功能的2個主要組成部分，包括HPA軸和弓狀區(qū)。HPA軸的激活使促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotropin,ACTH)和皮質(zhì)酮水平升高。誘導(dǎo)弓狀區(qū)增加腎上腺皮質(zhì)激素和β-內(nèi)啡肽樣物質(zhì)的合成，這些物質(zhì)被傳遞到下丘腦外的腦區(qū)，腎上腺皮質(zhì)激素是HPA軸的一個重要組成部分,它及其前體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasinghormone,CRH)是在應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的。HPA軸的長期激活可導(dǎo)致激素平衡紊亂,甚至導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)精神障礙。大量研究表明,慢性應(yīng)激或長期處于糖皮質(zhì)激素對嚙齒動物海馬神經(jīng)元形態(tài)、神經(jīng)增殖和體積、mPFC體積和功能有負面影響,以及細胞增殖和杏仁核形態(tài)和功能也對學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生了極大的影響。、髖關(guān)節(jié)的改變與NMDA受體的介導(dǎo)噪音是一種環(huán)境壓力,有明確的跡象表明,慢性噪音應(yīng)激導(dǎo)致持續(xù)性記憶障礙、精神障礙和分離障礙?？臻g學(xué)習(xí)和記憶是由不同的大腦區(qū)域,特別是臀部協(xié)調(diào)進行的。有研究顯示，空間學(xué)習(xí)和記憶與髖關(guān)節(jié)有關(guān),髖關(guān)節(jié)參與認知和情緒信息的整合，調(diào)節(jié)HPA對心理應(yīng)激的反應(yīng)。由于海馬結(jié)構(gòu)的功能和形態(tài)變化,學(xué)習(xí)和記憶表現(xiàn)出年齡相關(guān)性下降,年齡相關(guān)性損害并擴展到空間記憶任務(wù)。在許多病理過程中，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumaticstressdisorder,PTSD)和年齡相關(guān)性損傷中，髖關(guān)節(jié)是第一個顯示損傷的腦區(qū)。因此，髖關(guān)節(jié)的改變，特別是氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的改變,將是噪音引起認知障礙的基本機制。腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)退行性疾病、腦損傷和認知功能障礙有關(guān)。谷氨酸(glutamicacid,Glu)和-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì),興奮和抑制信號的整合是神經(jīng)元通訊的基本屬性。因此,與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的突觸可塑性需要保持足夠的興奮和抑制水平。有學(xué)者的研究表明，大鼠暴露于噪音條件下,髖關(guān)節(jié)Glu含量增加，在大鼠髖部出現(xiàn)了Nissl體的損傷,GABA含量降低，可能影響突觸可塑性,進而導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)記憶障礙。此外,NR2B亞基的內(nèi)化以及NMDA受體的介導(dǎo)也可能是導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶障礙的主要機制。NMDA受體是一種異質(zhì)配體門控離子通道,介導(dǎo)突觸功能,如長時程增強(long-termpotentiation,LTP)和長時程抑制(long-termdepression,LTD),NR2B亞基是NMDA受體的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能組分，在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用。已有研究證實,NR2B的內(nèi)化是由于Glu升高引起的NR2B過度激活,導(dǎo)致其在細胞膜中的密度降低，并調(diào)節(jié)了反饋的神經(jīng)元功能,此外,NMDA受體參與了海馬的突觸可塑性、萎縮和神經(jīng)元死亡,進而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。3、結(jié)語及展望本文主要綜述了噪音對動物大腦和行為記憶影響的各個方面,及其影響的基本機制,并提出了一些有待進一步研究的課題。這包括日間和夜間交通噪音對神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和行為的影響,以及環(huán)境噪音與免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用。進一步的研究方向包括某些音樂對行為和大腦的可能的有益影響以及急性噪音對動物體行為記憶產(chǎn)生的急性應(yīng)激,對于提供噪音如何改變大腦功能的進一步細節(jié)的研究至關(guān)重要。最后,雖然目前的證據(jù)通常表明慢性噪音應(yīng)激與動物的大腦和行為損傷有關(guān),考慮到人類疾病在任何其他動物物種中的不完全復(fù)制,需要謹慎地將實驗動物模型的發(fā)現(xiàn)推廣到對人類的預(yù)防和治療中。參考文獻ISINGH,KRUPPAB.Healtheffectscausedbynoise:evidenceintheliteraturefromthepast25years.NoiseandHealth,2004,6(22):5-13.【2】BASNERM,BABISCHW,DAVISA,etal.Auditoryandnon-auditoryeffectsofnoiseonhealthheLancet,2014,383(9925):1325-1332.CUIB,WUMQ,SHEXJ.EffectsofchronicnoiseexposureonspatiallearningandmemoryofratsinrelationtoneurotransmittersandNMDAR2Balterationinthehippocampus.JournalofOccupationalHealth,2009,51(2):152-158.JAFARIZ,KOLBBE,MOHAJERANIMH.Effectofacutestressonauditoryprocessing:asystematicreviewofhumanstudies.ReviewsintheNeurosciences,2017,28(1):1-13.HARUMKH,JOHNSTONMV.Developmentalneurobiology:newconceptsinlearning,memory,andneuronaldevelopment.MentalRetardationandDevelopmentalDisabilitiesResearchReviews,1998,4(1):20-25.RYANJD,SHENK,KACOLLJAA,etal.Modelingtheinfluenceofthehippocampalmemorysystemontheoculomotorsystem.NetworkNeuroscience,2020,4(1):217-233.KRAUSKS,CANLONB.Neuronalconnectivityandinteractionsbetweentheauditoryandlimbicsystems.Effectsofnoiseandtinnitus.HearingResearch,2012,288(1/2):34-46.JAFARIZ,KOLBBE,MOHAJERANIMH.Chronictrafficnoisestressacceleratesbrainimpairmentandcognitivedeclineinmice.ExperimentalNeurology,2018,308:1-12.GAOF,ZHANGJP,SUNXD,etalheeffectofpostnatalexposuretonoiseonsoundlevelprocessingbyauditorycortexneuronsofratsinadulthood.Physiology&Behavior,2009,97(3/4):369-373.POURBAKHTA,YAMASOBAT.Cochleardamagecausedbycontinuousandintermittentnoiseexposure.HearingResearch,2003,178(1/2):70-78.SUNW,ZHANGLY,LUJZ,etal.Noiseexposure-inducedenhancementofauditorycortexresponseandchangesingeneexpression.Neuroscience,2008,156(2):374-380.MANIKANDANS,PADMAMK,SRIKUMARR,etal.Effectsofchronicnoisestressonspatialmemoryofratsinrelationtoneuronaldendriticalterationandfreeradical-imbalanceinhippocampusandmedialprefrontalcortex.NeuroscienceLetters,2006,399(1/2):17-22.KIMH,LEEMH,CHANGHK,etal.Influenceofprenatalnoiseandmusiconthespatialmemoryandneurogenesisinthehippocampusofdevelopingrats.BrainandDevelopment,2006,28(2):109-114.CHENGL,WANGSH,CHENQC,etal.Moderatenoiseinducedcognitionimpairmentofmiceanditsunderlyingmechanisms.Physiology&Behavior,2011,104(5):981-988.TIANLQ,CAIQY,WEIHC.Alterationsofantioxidantenzymesandoxidativedamagetomacromoleculesindifferentorgansofratsduringaging.FreeRadicalBiology&Medicine,1998,24(9):1477-1484.PANDEYKB,RIZVISI.Markersofoxidativestressinerythrocytesandplasmaduringaginginhumans.OxidativeMedicineandCellularLongevity,2010,3(1):2-12.KINGSLEYMIC,CUNNINGHAMD,MASONL,etal.Roleofcreatinesupplementationonexercise-inducedcardiovascularfunctionandoxidativestress.OxidativeMedicineandCellularLongevity,2009,2(4):247-254.CHENCZ,TANGY,JIANGXJ,etal.Recoveryofchronicnoiseexposureinducedspatiallearningandmemorydeficitsinyoungmalesprague-dawleyrats.JournalofOccupationalHealth,2011,53(3):157-163.GSELLW,JUNGUNZG,RIEDERERP.FunctionalneurochemistryofAlzheimer'sdisease.CurrentPharmaceuticalDesign,2004,10(3):265-293.DRACHMANDA,LEAVITTJ.Humanmemoryandthecholinergicsystem:arelationshiptoaging?.ArchivesofNeurology,1974,30(2):113-121.LAMPRECHTR,DRACHEVAS,ASSOUNS,etal.Fearconditioninginducesdistinctpatternsofgeneexpressioninlateralamygdala.Genes,BrainandBehavior,2009,8(8):735-743.PHELPSEA,LEDOUXJE.Contributionsoftheamygdalatoemotionprocessing:fromanimalmodelstohumanbehavior.Neuron,2005,48(2):175-187.MEDINAJF,REPAJC,MAUKMD,etal.Parallelsbetweencerebellum-andamygdala-dependentconditioning.NatureReviewsNeuroscience,2002,3(2):122-131.RODRIGUESSM,FARBCR,BAUEREP,etal.PavlovianfearconditioningregulatesThr286autophosphorylationofCa2+/calmodulin-dependentproteinkinaseIIatlateralamygdalasynapses.JournalofNeuroscience,2004,24(13):3281-3288.TUCCIDL,MERSONMH,WILSONBS.Asummaryoftheliteratureonglobalhearingimpairment:currentstatusandprioritiesforaction.Otology&Neurotology,2010,31(1):31-41.LIULJ,SHENP,HETT,etal.Noiseinducedhearinglossimpairsspatiallearning/memoryandhippocampalneurogenesisinmice.ScientificReports,2016,6:e20374.BELANGERHG,KRETZMERT,YOASH-GANTZR,etal.Cognitivesequelaeofblast-relatedversusothermechanismsofbraintrauma.JournaloftheInternationalNeuropsychologicalSociety,2009,15(1):1-8.YUYF,ZHAIF,DAICF,etalherelationshipbetweenage-relatedhearinglossandsynapticchangesinthehippocampusofC57BL/6Jmice.ExperimentalGerontology,2011,46(9):716-722.JAFARIZ,KOLBBE,MOHAJERANIMH.Life-coursecontributionofprenatalstressinregulatingtheneuralmodulationnetworkunderlyingtheprepulseinhibitionoftheacousticstartlereflexinmaleAlzheimer'sdiseasemice.CerebralCortex,2020,30(1):311-325.KHANAR,GEIGERL,WIBORGO,et