腦性癱瘓的病因?qū)W診斷策略專家共識(完整版)

腦性癱瘓的病因?qū)W診斷策略專家共識（完整版）腦性癱瘓（以下簡稱腦癱）是兒童時期最常見的運動障礙性疾病，全球范圍內(nèi)報道的患病率為0.15%~0.40%[1,2,3]。臨床中發(fā)現(xiàn)，腦癱被普遍作為"中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙"的"傘式"診斷，其中不乏一些原因不明的疾病。盡管早產(chǎn)和缺氧-缺血性腦損傷被公認為腦癱的病因，但多達1/3的腦癱患兒缺乏傳統(tǒng)高危因素、存在潛在某些神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病或代謝病，對這部分患兒需要積極查找、識別和確定病因，避免因延誤診斷而造成的不適當管理和不利后果。近年來快速進展的神經(jīng)科學和遺傳學為腦癱患兒提供了精確診斷、精準治療和預后判斷的機會[4]。大量文獻報道，高達30%的腦癱患兒存在拷貝數(shù)變異（copynumbervariations，CNVs）或單基因變異，但由于研究的樣本量小、驗證性研究少以及受遺傳異質(zhì)性的影響，有些變異的致病性還很難得出明確結(jié)論[5,6]。一些臨床管理指南并不推薦將遺傳學檢測作為腦癱的常規(guī)性檢測項目[7]，有關腦癱病因?qū)W診斷方面還缺乏一致性的可操作流程。

我國腦癱防治工作尚在初級階段，康復機構(gòu)復雜多樣，人員資質(zhì)和診療技術(shù)水平參差不齊，特別是在腦癱的臨床規(guī)范化診斷及病因研究流程上存在較多問題。為此，中華醫(yī)學會兒科學分會康復學組自2018年6月成立專家組，參考近10年來有關腦癱病因?qū)W、遺傳和代謝組學技術(shù)進展、腦癱診斷與鑒別診斷等領域的國內(nèi)外研究進展，歷經(jīng)8個月的時間討論并提出中國腦癱的病因?qū)W診斷策略專家共識，以期規(guī)范腦癱的診斷和鑒別診斷思路及相關醫(yī)療行為，避免漏診和誤診，指導腦癱和類腦癱疾病的科學規(guī)范管理、預后評估及遺傳咨詢。

一、腦癱的定義、分型及臨床診斷信息

腦癱是一組由于發(fā)育中的胎兒或嬰兒腦非進行性損傷所引起的持續(xù)存在的運動和姿勢發(fā)育障礙癥候群，導致活動受限，常伴有感覺、知覺、認知、溝通和行為障礙以及癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問題[8]。臨床上根據(jù)神經(jīng)病理學特點將腦癱分為以下類型[8,9]：（1）痙攣型占腦癱人群的70%~80%，以速度依賴性肌張力增高、痙攣姿勢、選擇性運動受限和病理性反射為特點，病變位于錐體系通路，根據(jù)受累肢體情況可進一步分為單側(cè)性癱（包括單肢癱和偏癱）和雙側(cè)性癱（包括雙癱、三肢癱、四肢癱）；（2）不隨意運動型占10%~20%，以肌張力不穩(wěn)定、非對稱姿勢和不隨意運動為特點，可以表現(xiàn)為肌張力障礙、舞蹈-手足徐動，病變位于錐體外系的基底節(jié)區(qū)；（3）共濟失調(diào)型占5%左右，以肌張力低下、平衡和共濟障礙、運動啟動緩慢和協(xié)調(diào)不良為特點，病變位于小腦及其聯(lián)絡通路；（4）混合型腦癱可以是上述兩種類型的混合出現(xiàn)。

腦癱確診年齡通常為1~2歲，甚至5歲[9]。近年來隨著方法學的進展，可以在校正年齡5月齡之前作出腦癱診斷或風險預測[10,11]。校正年齡5月齡之前，預測腦癱風險的有效工具是校正年齡1月齡時的磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI，敏感度86%~89%）、Prechtl的全身性運動評估（generalmovementsassessment，GMA，敏感度98%）和Hammersmith嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)檢查（theHammersmithinfantneurologicalexamination，HINE，敏感度90%）；校正年齡5月齡及之后，預測腦癱風險較有效的工具是MRI（敏感度86%~89%）、HINE（敏感度90%）和幼兒發(fā)育評估（C指數(shù)83%）；腦癱或腦癱高風險患兒及時轉(zhuǎn)診至康復專業(yè)人員接受特異性早期干預，可以優(yōu)化運動和認知可塑性、預防繼發(fā)性并發(fā)癥、改善預后。

專家共識一：腦癱是一組永久性運動和姿勢發(fā)育障礙癥候群，診斷腦癱必須符合定義中的要素，而且要根據(jù)癥狀特點盡可能做到定位和分類診斷；采用顱腦MRI及標準化神經(jīng)學和運動評估可以在校正年齡5月齡之前作出腦癱診斷或風險預測。二、腦癱的病因

腦癱的病因?qū)W高度復雜，涉及非遺傳學和遺傳學因素，特別是產(chǎn)前、產(chǎn)時和產(chǎn)后的單個或多個危險因素的相互作用[12,13]。近年來，分子遺傳學、代謝組學和蛋白組學等新技術(shù)進展為腦癱的精準診斷和精準治療帶來了機遇，但隨之而來的是正確選擇腦癱病因?qū)W診斷方法的挑戰(zhàn)。

（一）非遺傳學病因

產(chǎn)前、產(chǎn)時和產(chǎn)后的生物學和環(huán)境因素仍然是腦癱的主要高危因素。如宮內(nèi)感染、宮內(nèi)生長遲緩、絨毛膜羊膜炎、先天性腦發(fā)育畸形、早產(chǎn)和低出生體重、各種新生兒腦病、敗血癥、胎兒或新生兒腦卒中等[14,15,16]；嬰兒期各種腦炎或腦病、中毒、創(chuàng)傷、腦卒中。腦癱臨床診斷中將上述高危因素作為重要參考條件，必須通過詳細病史詢問獲得。

（二）遺傳學病因

腦癱的遺傳學病因涉及多種復雜機制，包括易感基因多態(tài)性、單基因病、CNVs等。

1．易感基因：

腦癱易感基因核苷酸多態(tài)性因子較多，主要包括載脂蛋白e（apolipoproteinE，ApoE）、萊頓V因子等血栓形成相關因子、白細胞介素6和8、骨橋蛋白等，這些因子通過血栓形成前狀態(tài)、早產(chǎn)和過度炎癥反應等增加遺傳易感性，在某種程度上誘發(fā)腦癱的發(fā)生及發(fā)展[17,18]。然而，有些專家對易感基因多態(tài)性研究的結(jié)果提出質(zhì)疑，無法得出一致性結(jié)論，部分研究結(jié)果有待于重復實驗驗證[19,20]。

2．單基因致病性變異：

腦癱患兒攜帶基因致病性變異的病例比預想的要多[5,6,21]，主要與腦癱關鍵神經(jīng)通路的發(fā)育過程有關。正常或非特異性顱腦MRI表現(xiàn)的足月兒腦癱中致病或可能致病性變異的陽性率高達52.9%[22]，報道的致病性變異包括遺傳痙攣性截癱基因（CYP2U1、SPAST、AMPD2），與早期嬰兒癲癇性腦病和神經(jīng)發(fā)育疾病相關的基因（SCN2A、CACNA1A、GNAO1、STXBP1），新發(fā)現(xiàn)的基因（CTNNB1），非進展性共濟失調(diào)基因（ITPR1）[23]，KANK1基因雜合缺失可導致痙攣性四肢癱瘓伴中-重度智力障礙等[24]。國內(nèi)外對于腦癱患兒單基因病的報道逐漸增多，但其中有些基因變異的致病性還需要功能驗證和進一步追蹤研究，腦癱患兒送檢基因檢測以及檢測結(jié)果的解釋均需謹慎。

3．CNVs：

可解釋10%~20%不明病因的腦癱病例[25,26]，結(jié)構(gòu)性重排致病性較強，少見或新發(fā)的CNVs看起來與更嚴重的功能障礙相關[27]。染色體異常如2p25.3微缺失，22q11.2微缺失或重復，Xp單體等可見于腦癱[28]。

4．候選基因：

全外顯子組測序（wholeexomesequencing，WES）研究發(fā)現(xiàn)，在非選擇的腦癱隊列中，14%的患兒檢測到致病性變異，還發(fā)現(xiàn)了多個新的腦癱候選基因[24]，包括TUBA1A、SCN8A、KDM5C、AGAP1、JHDM1D、MAST1、NAA35、RFX2和WIPI2基因的新生雜合變異，L1CAM、PAK3、CD99L2和TENM1基因中半合子X-連鎖變異等，這些候選基因在腦癱致病性和發(fā)病機制中的作用有待于進一步證實。

專家共識二：腦癱的病因高度復雜，非遺傳學病因仍然是主要高危因素；遺傳因素占腦癱病因的20%~30%；腦癱的遺傳學病因檢測處于發(fā)展初期，遺傳變異在腦癱發(fā)病中的致病性和機制需要謹慎判斷、進一步功能驗證或研究證實。

三、腦癱的病因?qū)W評估方法與推薦

1．臨床評估在腦癱病因?qū)W診斷中的價值：

眾所周知，腦發(fā)育成熟過程具有階段性和鎖時關系，不同發(fā)育階段的病因引起不同的腦部病理學異常和臨床表現(xiàn)型。若能根據(jù)患兒的運動和姿勢特點、神經(jīng)系統(tǒng)體征和受累肢體情況進行腦癱分類診斷，結(jié)合相應的危險因素，則可以推測出腦癱的病因。例如痙攣型四肢癱見于足月兒嚴重窒息、早產(chǎn)兒重度腦病、雙側(cè)彌漫性巨腦回或多小腦回畸形；痙攣型雙癱是早產(chǎn)兒缺氧缺血或出血性腦損傷后的經(jīng)典腦癱類型；上肢優(yōu)勢型偏癱見于足月兒腦卒中或單側(cè)先天性腦畸形；下肢優(yōu)勢型偏癱見于非對稱性或單側(cè)早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化；不隨意運動型腦癱見于足月或早產(chǎn)兒膽紅素腦病、足月兒嚴重缺氧缺血性腦病，少數(shù)見于雙側(cè)基底節(jié)發(fā)育異常；伴有小頭的痙攣型四肢癱往往見于重度窒息、宮內(nèi)感染或先天性腦畸形；失調(diào)型腦癱大多數(shù)為遺傳因素，包括Joubert綜合征、Dandy-Walker畸形綜合征、小腦半球發(fā)育不全。痙攣和不隨意運動的混合型腦癱，常伴有癲癇、小頭畸形、視覺障礙和智力障礙等多重殘疾，見于足月兒或極度未成熟兒嚴重缺氧缺血性腦損傷。

2．顱腦MRI特點在腦癱病因診斷中的價值：

顱腦MRI檢查可以很好地顯示腦結(jié)構(gòu)形成、髓鞘化進程和灰白質(zhì)損傷情況，具有良好定位和定性作用，有助于腦癱診斷與分型以及預后預測，因此，腦癱診斷中首選頭顱MRI檢查[29,30]，CT可作為MRI檢查存在禁忌時的替代方案，或作為顱內(nèi)鈣化或出血急性期的補充檢查手段。MRI彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）和彌散張量纖維束成像（diffusiontensortractography，DTT）可更敏銳發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導束的病變，對于認知、運動能力等發(fā)育情況具有更好的預測價值。腦癱患兒顱腦MRI異常率高達86%，且具有腦癱特異性。這些異常改變有助于推測腦癱的致病因素和腦損傷時期[7,31]。例如全前腦畸形提示胎兒4~6周神經(jīng)前體細胞增殖期的損傷；無腦回、多細小腦回、灰質(zhì)異位等提示胎兒20周前神經(jīng)元移行和皮層構(gòu)筑階段的病損；腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricularleukomalacia，PVL）或腦室周圍-腦室內(nèi)出血后遺改變提示致病因素發(fā)生在母孕后期病損，是早產(chǎn)兒痙攣型腦癱的特征性改變；殼核、丘腦損傷提示足月兒重度窒息；對稱性蒼白球T2加權(quán)高信號提示新生兒核黃疸。

3．非遺傳性病因的實驗室檢測及推薦：

病史中提供的高危因素結(jié)合腦癱類型特點和頭顱MRI特點，可以幫助明確大多數(shù)腦癱非遺傳性病因?？紤]到鑒別診斷的必要性和少數(shù)患兒非遺傳學病因的實驗室支持證據(jù)，推薦腦癱患兒進行下列實驗室檢測，（1）常規(guī)性實驗室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心肌酶譜、乳酸、血氨、酮體、甲狀腺功能測定等，適合所有腦癱患兒，特別是早期低張力伴有全面性發(fā)育遲緩的患兒；（2）病毒學檢測，適用于合并先天性肝脾腫大、皮疹、小頭畸形、顱內(nèi)鈣化、視聽覺障礙，懷疑弓形蟲、風疹病毒、巨細胞、單純皰疹病毒（toxopasma,rubellavirus,cytomegalovirus,herpesvirus,TORCH）感染者[32]，推薦6月齡內(nèi)盡早進行病原體抗原或IgM或IgG抗體檢測，可疑宮內(nèi)巨細胞病毒感染者應在出生后3周內(nèi)采集尿液、唾液或血液進行實時PCR檢測[33]；（3）血尿有機酸、氨基酸、脂肪酸等遺傳代謝病檢測適用于伴有新生兒期喂養(yǎng)困難、代謝紊亂、肝功能異?；蚱渌K器受累、特殊氣味、皮膚和毛發(fā)異常、特殊面容的患兒，推薦用于病因?qū)W鑒別診斷。

專家共識三：致病因素作用于不同腦發(fā)育階段時，可以引起特征性腦損傷病理學和癥狀學不同類型，腦癱特異性顱腦MRI異?？梢灶A測腦損傷時間和性質(zhì)，因此，腦癱病因?qū)W檢測策略的首要推薦是根據(jù)腦癱的臨床分型、顱腦影像學特點結(jié)合腦損傷高危因素推測病因，少數(shù)提示宮內(nèi)感染或可疑代謝性病因者，需要進行相關的實驗室檢測明確病因；首要推薦適合于大多數(shù)腦癱患兒。

4．遺傳學病因檢測及推薦：

腦癱遺傳學病因分為兩種情況：（1）遺傳性病因?qū)е路沁M行性腦發(fā)育異常從而表現(xiàn)為腦癱；（2）遺傳易感性導致患兒更容易在特定情況下出現(xiàn)腦損傷從而表現(xiàn)為腦癱。遺傳性病因及易感性與腦癱類型密切相關[34,35]。盡管遺傳學檢測在腦癱病因診斷的地位和價值越來越受到重視，但腦癱診斷評估指南不推薦常規(guī)進行遺傳檢測[7,36]。臨床醫(yī)生需要根據(jù)患兒的表型特點選擇適當?shù)臋z測方法。如頭顱影像學顯示先天腦發(fā)育畸形者推薦腦畸形基因包的檢測；共患智力障礙、小頭和多發(fā)畸形時推薦選擇CNVs檢測有利于提高診斷率；具有家族史、缺乏高危因素、正?；蚍翘禺愋訫RI改變的腦癱患兒，推薦送檢特定的單基因病檢測或三人WES。推薦小尺度變異的檢測采用家系WES。而全基因組測序（whole-genomesequencing，WGS）檢測數(shù)據(jù)量巨大且數(shù)據(jù)注釋不成熟，不作為優(yōu)先推薦，可應用于研究目的或具有強烈尋因需求的患兒[37]。一旦發(fā)現(xiàn)可疑的易感或致病基因，需要根據(jù)遺傳模式、對蛋白翻譯的作用結(jié)合計算機生物學預測工具等測量基因和變異位點的保守性和功能缺失，依照美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（theAmericancollegeofmedicalgeneticsandgenomics，ACMG）指南進行致病性分析；并進行OMIM、Decipher、PubMed等數(shù)據(jù)庫的檢索，進一步進行Sanger測序的驗證，根據(jù)臨床表型和基因型高度吻合的原則謹慎確定腦癱的致病或可能致病基因，必要時需要進一步進行功能驗證或更深入研究。

專家共識四：首要推薦無法明確病因的腦癱患兒需積極尋找遺傳學病因。推薦以下患兒進行遺傳學檢測，存在腦癱家族史、不明原因死胎或流產(chǎn)史，多系統(tǒng)受累，特殊面容，家長有強烈遺傳檢測意愿，顱腦MRI無異常，缺乏明確危險因素者；需根據(jù)臨床表型選擇適當?shù)倪z傳學檢測方法，遺傳學檢測結(jié)果的解釋必須結(jié)合臨床資料綜合分析。根據(jù)以上研究進展和專家共識，制定腦癱病因?qū)W診斷流程見圖1。MRI為磁共振成像；DWI為彌散加權(quán)成像；ADC為表觀彌散系數(shù)；MRA為磁共振血管造影；MRV為磁共