骨質(zhì)疏松癥的藥物治療原則2

骨質(zhì)疏松癥的藥物

治療原則

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01骨質(zhì)疏松癥的診斷骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和骨質(zhì)疏松診斷(2022AACE)所有年齡≥50歲的絕經(jīng)后女性均應(yīng)進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)）推薦1詳細(xì)病史、體格檢查、FRAX或其他骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)）推薦2基于臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)特征考慮進(jìn)行BMD檢測（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2級(jí)）推薦3選擇DXA進(jìn)行BMD檢測（椎體和髖部；如果可能則包括1/3橈骨）（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2級(jí)）推薦4年齡≥50歲的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與骨密度檢測（BMD）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-442022版AACE/ACE指南推薦絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生脆性骨折（排除其他代謝性骨?。┘词筎值正常，既可以診斷骨質(zhì)疏松（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2級(jí)）腰椎、股骨頸、全髖或橈骨1/3BMD的T值≤-2.5，即使沒有骨折也可以診斷骨質(zhì)疏松（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別4級(jí)，更新）如果初始診斷是根據(jù)T值≤-2.5，即使后續(xù)DXA測試T值高于-2.5，骨質(zhì)疏松診斷也持續(xù)成立（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別4級(jí)，更新）BMD的T值介于-2.5至-1.0之間且FRAX評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)增加也可診斷骨質(zhì)疏松（閾值基于國家而不同）（B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2級(jí)）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44DXA可同時(shí)進(jìn)行椎體骨折評(píng)估（VFA）推薦當(dāng)BMD的T值低于-1.0且存在至少一種以下情況時(shí)，可進(jìn)行腰椎側(cè)位影像或DXA的VFA評(píng)估年齡女性≥70歲男性≥80歲身高較既往減少＞4cm椎體骨折史糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松每日≥5mg，治療時(shí)間≥3個(gè)月VFA：Vertebralfractureassessment椎體骨折評(píng)估PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷部分疾病可能缺少特異的癥狀和體征，有賴于進(jìn)一步輔助檢查需要鑒別的病因：影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病影響鈣和維生素D吸收和調(diào)節(jié)的消化道、腎臟疾病藥物（長期服用糖皮質(zhì)激素等）先天性骨代謝異常疾病多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病神經(jīng)肌肉疾病/

02骨質(zhì)疏松癥的治療骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防/基礎(chǔ)治療調(diào)整生活方式飲食：富含鈣、低鹽、適量蛋白、均衡飲食適當(dāng)運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)，增加光照避免嗜煙、酗酒慎用影響骨代謝的藥物防止跌倒骨健康基本補(bǔ)充劑維生素D鈣劑中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017版骨健康基本補(bǔ)充劑鈣劑成人800mg/d＞50歲人群1000-1200mg/d；最高耐受2000mg中國人飲食實(shí)際含鈣量較低（400mg/d）碳酸鈣（最好）和枸櫞酸鈣（適合結(jié)石患者）不建議超大劑量高鈣血和高鈣尿禁用中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017版科學(xué)食補(bǔ)鈣質(zhì)牛奶：200ml/240mg元素鈣酸奶：150g/207mg元素鈣奶酪：30g/240mg元素鈣豆腐：120g/126mg元素鈣蝦皮：100g/991mg元素鈣芝麻：100g/800mg元素鈣深色蔬菜：西藍(lán)花、茄子、小油菜等中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017版骨健康基本補(bǔ)充劑維生素D骨質(zhì)疏松患者800-1200IU/d25-（OH）D宜維持75nmol/L（30ng/mL）以上注意個(gè)體差異和安全性，定期監(jiān)測血/尿鈣濃度不建議一年單次大劑量補(bǔ)充中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017版AACE/ACE骨骼健康基本營養(yǎng)維生素D測定血清25-（OH）D（2B級(jí)推薦）骨質(zhì)疏松患者應(yīng)維持血清25-（OH）D≥30ng/ml[推薦范圍30-50ng/mL（1A級(jí)推薦）必要時(shí)可進(jìn)行VitD3補(bǔ)充，1000-2000IU/天（1A級(jí)推薦）肥胖、吸收不良和高齡患者可能需要更高的VitD3補(bǔ)充劑量（1A級(jí)推薦）同時(shí)保持健康的生活方式：限酒、戒煙、負(fù)重、平衡和抗阻訓(xùn)練以及防止跌倒等鈣建議患者可通過日常飲食攝入足量的鈣推薦≥50歲的女性鈣的攝入總量（包括飲食和補(bǔ)充劑）為1200mg/天（1B級(jí)推薦）抗骨質(zhì)疏松癥的藥物治療適應(yīng)癥椎體或髖部脆性骨折DXA（腰椎、股骨頸、全髖或橈骨遠(yuǎn)端1/3）T值≤-2.5骨量低下者（-2.5＜T值＜-1.0）伴有脆性骨折（肱骨上端、前臂遠(yuǎn)端、肋骨或骨盆）和/或FRAX計(jì)算出未來十年髖骨骨折概率≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017版AACE/ACE推薦藥物治療適應(yīng)癥B腰椎、股骨頸、全髖或橈骨遠(yuǎn)端1/3處T值≤-2.5（推薦20,A級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)）C腰椎、股骨頸、全髖或橈骨遠(yuǎn)端1/3處T值-2.5至-1.0且FRAX計(jì)算出的10年主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)≥20%或10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%（治療閾值因國家不同）（推薦22,A級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)）A骨量減少或低骨量且具有髖部或椎體脆性骨折史（推薦20,A級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44開始治療時(shí)，應(yīng)基于骨折風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者分層2022版指南確定的“極高風(fēng)險(xiǎn)骨折”患者類型（推薦23,A級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)）確診骨質(zhì)疏松但不存在極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者為高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者開始治療時(shí)，應(yīng)基于骨折風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者分層，這關(guān)系到初始治療的選擇存在極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)采取更積極的治療讓患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)維持在可接受的范圍內(nèi)過去12個(gè)月內(nèi)骨折接受骨質(zhì)疏松治療時(shí)發(fā)生骨折多發(fā)性骨折使用可導(dǎo)致骨骼損傷的藥物導(dǎo)致骨折（例如長期接受糖皮質(zhì)激素治療）BMDT值極低的患者（例如T值＜-3.0）高跌倒風(fēng)險(xiǎn)或有跌傷史FRAX或其他確認(rèn)的算法計(jì)算為極高骨折風(fēng)險(xiǎn)（即主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)＞30%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)＞4.5%）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44抗骨質(zhì)疏松治療藥物骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑其他機(jī)制藥物中藥

雙磷酸鹽降鈣素雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)RANKL抑制劑

甲狀旁腺素類似物Abaloparatide（未上市）Romosozumab（未上市）活性維生素D及其類似物維生素K2鍶鹽骨碎補(bǔ)總黃酮制淫羊藿苷類制劑人工虎骨粉制劑唯一有鎮(zhèn)痛機(jī)制的抗骨松藥物抗骨松藥物的治療原則雙磷酸鹽（口服）雙磷酸鹽（靜脈）特立帕肽雷洛昔芬/雌激素降鈣素中藥廣譜抗骨松藥√√高骨折風(fēng)險(xiǎn)√√口服不能耐受/禁忌√僅椎體骨折高風(fēng)險(xiǎn)√√新發(fā)骨折伴疼痛√改善臨床癥候√中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017版骨質(zhì)疏松藥物降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的循證證據(jù)椎體非椎體髖部阿巴洛肽√√無證據(jù)a阿侖膦酸√√√降鈣素√無證據(jù)a無證據(jù)a地舒單抗√√√伊班膦酸√無證據(jù)a無證據(jù)a雷洛昔芬√無證據(jù)a無證據(jù)a利塞膦酸√√√romosozumab√僅見于研究24個(gè)月時(shí)，與使用24個(gè)月阿侖膦酸患者相比，使用12個(gè)月romosozumab后再使用12個(gè)月阿侖膦酸的患者，非椎體和髖部骨折降低特立帕肽√√無證據(jù)a唑來膦酸√√√廣譜抗骨折療效：降低髖部、非椎體、椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44骨質(zhì)疏松藥物選擇原則依據(jù)骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行藥物選擇高骨折風(fēng)險(xiǎn)治療口服不耐受/極高骨折風(fēng)險(xiǎn)初始治療√阿侖膦酸√地舒單抗√利塞膦酸√唑來膦酸√阿巴洛肽√地舒單抗√romosozumab√特立帕肽√唑來膦酸推薦24，A級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)推薦25，A級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)伊班膦酸、雷洛昔芬僅用于要求椎體療效患者的初始治療推薦26，B級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1級(jí)PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44雙磷酸鹽類藥物安全性胃腸道反應(yīng)流感樣反應(yīng)腎功能下頜骨壞死非典型性骨折口服雙磷酸鹽輕度上腹痛、反酸等食管炎、胃潰瘍癥狀首次口服可出現(xiàn)一過性癥狀eGFR＜35mL/分不用罕見患有嚴(yán)重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者不建議長期應(yīng)用，風(fēng)險(xiǎn)略有升高靜脈雙磷酸鹽無靜脈輸注含氮雙磷酸鹽可出現(xiàn)一過性癥狀，2-3天緩解雙膦酸鹽是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，其能抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨吸收?？诜p膦酸鹽后少數(shù)患者可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，故除嚴(yán)格按說明書提示的方法服用，對(duì)于腎功能異常的患者，應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量，特別是靜脈輸注的雙膦酸鹽類藥物。雙膦酸鹽類用藥療程：口服：＜5年，靜注：3-9年，超過療程獲益有限且下頜骨壞死、非典型性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)腎功能損傷、eGFR＜35ml/min的患者亦可使用，并且可針對(duì)于骨質(zhì)疏松引起的骨痛；口服阿倫膦酸鈉的治療順從性不理想。降鈣素KnoppJA,etal.OsteoporosInt2005;16;1281-1290鰻魚降鈣素類似物（依降鈣素）鮭降鈣素適應(yīng)癥骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松引起的疼痛等預(yù)防因突然制動(dòng)引起的急性骨丟失、由于骨質(zhì)溶解、骨質(zhì)減少引起的骨痛、其他藥物治療無效的骨質(zhì)疏松癥不良反應(yīng)腸道不適、眩暈、頭痛、潮紅注意肝功能異常慎用長期使用（6個(gè)月以上）鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)輕微增加相關(guān)骨質(zhì)疏松性骨痛的治療一般需要3-6個(gè)月才能完全緩解，依降鈣素說明書推薦的療程為6個(gè)月，臨床上推薦至少使用3~6個(gè)月。另外，相比于鮭魚降鈣素有引發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，指南中指出鮭降鈣素使用周期不超過3個(gè)月。而依降鈣素并沒有使用周期限制。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017版降鈣素在骨松性骨痛中應(yīng)用原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥伴疼痛01骨質(zhì)疏松性骨折圍手術(shù)期疼痛02繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥伴疼痛03具有危險(xiǎn)因素性疼痛患者04骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的疼痛05神經(jīng)源性疼痛（間歇性跛行）06降鈣素可有效治療各種骨質(zhì)疏松疼痛骨質(zhì)疏松性骨折圍手術(shù)期干預(yù)指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2018（11）骨松骨折圍手術(shù)期降鈣素有效干預(yù)疼痛和急性骨丟失骨質(zhì)疏松性骨折圍手術(shù)期疼痛干預(yù)骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)前和術(shù)后會(huì)出現(xiàn)明顯疼痛，緩解疼痛十分重要，應(yīng)盡早使用：非甾體類藥物：

環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑降鈣素：依降鈣素、鮭魚降鈣素鎮(zhèn)痛效果不滿意時(shí)可使用阿片類藥物，部分患者可應(yīng)用多模式鎮(zhèn)痛方法。

骨質(zhì)疏松性骨折圍手術(shù)期急性骨丟失干預(yù)骨質(zhì)疏松患者骨折后即刻發(fā)生急性骨丟失，而制動(dòng)將進(jìn)一步加劇急性骨丟失。應(yīng)盡早使用降鈣素治療以緩解疼痛、減少急性骨丟失

降鈣素降鈣素在骨松骨折圍手術(shù)期藥物干預(yù)降鈣素是預(yù)防急性骨丟失唯一有效藥物：用于骨松性骨折圍術(shù)期制動(dòng)引起的急性骨丟失絕經(jīng)激素治療（menopausalhormonetherapy,MHT）雌激素補(bǔ)充療法（ET）雌、孕激素補(bǔ)充療法（EPT）作用減少骨丟失，降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)禁忌癥雌激素依賴性腫瘤（（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌）、血栓性疾病、不明原因陰道出血量及活動(dòng)性肝病和結(jié)締組織病為絕對(duì)禁忌癥注意有子宮的婦女必須聯(lián)合應(yīng)用孕激素以降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)＜60歲或絕經(jīng)不到10年者，收益更大、風(fēng)險(xiǎn)更小治療方案個(gè)體化每年進(jìn)行利弊評(píng)估選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類

（selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs）DelmasPDetal.JClinEndocrinolMetab2002;87;3609-17雷洛昔芬作用部位骨骼抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)乳腺和子宮拮抗雌激素作用禁忌癥靜脈血栓栓塞性疾?。ㄉ铎o脈血栓、肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓）肝功能減退（膽汁淤積）/嚴(yán)重腎功能減退可能妊娠/子宮出血以及子宮內(nèi)膜癌癥狀和體征注意絕經(jīng)2年后使用，以免加重更年期癥狀不良反應(yīng)靜脈血栓栓塞；常見不良反應(yīng)為潮熱和腿痛性痙攣甲狀旁腺激素類似物（parathyroidhormoneanalogue,PTHa）特立帕肽適應(yīng)癥有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥禁忌癥妊娠及哺乳期婦女高鈣血癥/不明原因的堿性磷酸酶升高/嚴(yán)重腎功能不全曾接受過外照射或骨骼植入放射性治療/骨惡性腫瘤或伴有骨轉(zhuǎn)移注意不適用于除原發(fā)性骨質(zhì)疏松及糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松以外的其他骨骼代謝疾病不良反應(yīng)惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈療程不超過24個(gè)月

？活性維生素D及其類似物1α羥維生素D3（α-骨化醇）1,25雙羥維生素D3（骨化三醇）適應(yīng)癥老年人、腎功能減退、1α羥化酶缺乏或減少的患者提高骨密度、減少跌倒、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)禁忌癥與高鈣血有關(guān)的疾病已知對(duì)本品或同類藥品及其任何賦形劑過敏的患者有維生素D中毒跡象的患者注意檢測血鈣變化不良反應(yīng)食欲減退、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛或上腹部痛和便秘，泌尿道感染維生素K類（四烯甲萘醌）維生素K類適應(yīng)證用于提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨量用法15mg/粒，口服每次15mg,每日三次禁忌證不能與華法林合用不良反應(yīng)胃腸道癥狀、皮疹、瘙癢新型骨吸收抑制劑——地舒單抗FREEDOM延長研究：地舒單抗停藥后骨折風(fēng)險(xiǎn)升高停用地舒單抗后，椎體骨折發(fā)生率與安慰劑組相似停用Denosumab后，患者多發(fā)性椎體骨折發(fā)生率略高于安慰劑組4.2（2.8-5.7）vs.3.2（1.4-5.1）每100患者年AACE/ACE指南強(qiáng)調(diào)腎功能嚴(yán)重受損時(shí)地舒單抗增加低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.202026(Suppl1);1-44一項(xiàng)針對(duì)接受地舒單抗治療后出現(xiàn)臨床明顯低鈣血癥的CKD伴OP患者進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果顯示：當(dāng)患者出低鈣血癥后往往需要重癥監(jiān)護(hù)及時(shí)給予靜脈鈣替代治療和心電監(jiān)護(hù)。阿巴拉肽安全性阿巴拉肽導(dǎo)致雄性和雌性大鼠骨肉瘤（一種惡性骨腫瘤）發(fā)病率呈劑量依賴性增加對(duì)于骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加患者，不建議使用阿巴拉肽不建議在患者一生中累計(jì)使用2年以上的阿巴拉肽和甲狀旁腺激素類似物Romosozumab

硬骨抑素（sclerostin）單克隆抗體LimSY,etal.DrugDesDevelTher.2017Apr13;11:1221-1231Romosozumb是硬骨素抗體，與硬骨素結(jié)合后，能抑制硬骨素作用，從而抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成FRAME研究：顯著降低新發(fā)椎體骨折CosmanF，etal.NEngJMed.2016Oct20:375（16）:1532-1543與安慰劑相比，Romosozumab在第12，24個(gè)月分別降低新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)達(dá)73%，75%Romosozumab安全性：

潛在心肌梗塞、卒中以及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)Romosozumab用于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者的挽救性治療既往接受收特立帕肽或阿巴洛肽治療的患者，后續(xù)使用Romosozumab治療也是一種治療選擇。Romosozumab的黑框警告存在高危心血管事件或新近發(fā)生心肌梗死或卒中的患者，不推薦使用。AACE/ACE藥物治療療程

長期抗骨吸收藥物的風(fēng)險(xiǎn)是頜骨壞死（ONJ）和非典型骨折（AFF），但抗骨松治療獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)

Romosozumab治療時(shí)間不超過1年且療程完成后應(yīng)序貫雙磷酸鹽或地舒單抗（1B級(jí)推薦）特立帕肽和阿巴拉肽治療時(shí)間不超過2年，且療程完成后應(yīng)序貫雙磷酸鹽或地舒單抗（1A級(jí)推薦）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44AACE/ACE對(duì)于雙磷酸鹽的療程推薦治療3-6年后如果骨折風(fēng)險(xiǎn)不高（T評(píng)分＞-2.5，或無骨折）則考慮藥物假期如果骨折風(fēng)險(xiǎn)依然高，繼續(xù)另外3年的治療（2B級(jí)推薦）極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，在6-10穩(wěn)定治療后考慮藥物假期（2B級(jí)推薦）藥物假期后，重啟藥物治療時(shí)機(jī)考量的指標(biāo)隨訪骨密度、