臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告樣本

治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版第1頁(yè)，共71頁(yè)研究題目研究藥物通用名治療用(合成肽)乙肝疫苗2010年06月05日重慶佳辰生物工程有限公司(蓋章)(蓋章)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(蓋章)重慶佳辰生物工程有限公司地址：重慶市大渡口區(qū)八橋鎮(zhèn)建橋工業(yè)園金橋路15號(hào)單位：RPS醫(yī)藥科技(北京)有限公司第2頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版原始資料保存于各研究中心及申辦方處01中心：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院03中心：中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院04中心：中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院05中心：武漢大學(xué)人民醫(yī)院06中心：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院07中心：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院08中心：中國(guó)人民解放軍八一醫(yī)院09中心：江蘇省人民醫(yī)院10中心：南京市第二醫(yī)院11中心：溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院第3頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版12中心：北京佑安醫(yī)院13中心：昆明醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院14中心：深圳市第三人民醫(yī)院(深圳市東湖醫(yī)院)15中心：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院申辦方：重慶佳辰生物工程有限公司1封面標(biāo)題 1 4 7 73研究摘要 8 5試驗(yàn)研究人員 6縮略語(yǔ) 2 23 23 24 10.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮 2510.3研究對(duì)象的選擇 2610.3.1入選標(biāo)準(zhǔn) 2610.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) 2610.3.3受試者提前終止研究 10.4試驗(yàn)過(guò)程 2710.4.1研究給藥方案 2710.4.2試驗(yàn)藥物 10.4.3分組方法 2810.4.4試驗(yàn)用藥劑量選擇依據(jù)及用藥時(shí)間 10.4.5盲法及緊急破盲 2910.4.6既往及伴隨用藥 10.4.7治療依從性 3010.5有效性和安全性指標(biāo) 10.5.1有效性和安全性評(píng)估及流程圖 3010.5.2有效性和安全性指標(biāo)的準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性 10.5.3有效性主要終點(diǎn) 10.6數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 10.7.1統(tǒng)計(jì)及分析計(jì)劃 3410.7.2樣本量確定 10.9期中分析 11研究對(duì)象 12有效性分析 12.1分析數(shù)據(jù)集 4012.1.1意向性治療(ITT)人群 4012.1.2符合方案(PP)人群 4012.1.3安全性人群 12.2人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及其他基線特征 42 12.4合并用藥 43 4412.5.1主要療效分析 412.5.2次要療效分析 4512.5.3有效性小結(jié) 5913安全性評(píng)估 13.2不良事件 13.2.1.不良事件總結(jié) 13.2.2.不良事件描述 6313.3.死亡、其他嚴(yán)重不良事件和重要不良事件 13.4.停藥后復(fù)發(fā)情況 13.5.實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征、體格檢查及其他與安全性相關(guān)的臨床觀察評(píng)估 14.1討論 14.2結(jié)論 15參考文獻(xiàn) 16附件 7116.1倫理委員會(huì)批件 16.3臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責(zé)及 16.4臨床試驗(yàn)研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會(huì)對(duì)修改內(nèi)容的批準(zhǔn)件 16.5病例報(bào)告表(CRF)樣本 16.6總隨機(jī)表 16.7試驗(yàn)用藥品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及試制記錄(包括安慰劑) 16.8陽(yáng)性對(duì)照藥的說(shuō)明書(shū)，受試藥(如為已上市藥品)的說(shuō)明書(shū) 71草稿_版本0.2,2013-12-1116.9試驗(yàn)藥物包括多個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)受試者使用的藥物批號(hào)登記表 7116.10嚴(yán)重不良事件及主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件的病例報(bào)告 7116.11統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 16.12多中心臨床試驗(yàn)的多中心小結(jié)表 表12.5.1.-1第48周發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰同時(shí)抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)的血清轉(zhuǎn)換-ITT人群 測(cè)值)-ITT人群 46表12.5.2.-2血清學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn) 48表12.5.2.-3血清學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：HBeAg滴度的變化(觀測(cè)值)-ITT人群 50表12.5.2.-4病毒學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：血清HBVDNA檢測(cè)不到的受試者比例(觀測(cè)值)- 51 53清HBVDNA定量<1.72×10?IU/ml的受試者比例(觀測(cè)值)-ITT人群 表12.5.2.-7生化學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：ALT水平降至正常的受試者比例(觀測(cè)值)-ITT 56 表13.2.1.-1不良事件總結(jié)-安全性人群 表-1.不良事件按器官系統(tǒng)分類、首選術(shù)語(yǔ)的總結(jié) 63 方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗(ePA-44)乙型肝炎患者的療效及安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期臨床研究IⅡ期臨床試驗(yàn)主要研究人員暫無(wú)研究時(shí)間開(kāi)始時(shí)間：2010年06月06日(召開(kāi)研究者會(huì)議)初步評(píng)價(jià)與單用恩替卡韋相比，治療用(合成肽)乙肝疫苗(εPA-44)聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎的療效及安全性。隨機(jī)、雙盲、多中心設(shè)計(jì)劃的和分析的)2)年齡18-65歲，性別不限；3)符合2005年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月),且；從未接受系統(tǒng)的抗乙肝病毒藥物治療； HBeAg陽(yáng)性，HBeAb陰性；ALT在正常值上限的2-10倍之間； 白細(xì)胞≥3.5×10?/L 中性粒細(xì)胞≥1.5×10?/L;方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)血小板≥80×109/L;總膽紅素≤1.5倍的正常值上限；白蛋白不低于正常值下限；血尿素氮未超過(guò)正常值上限；肌酐≤1.5倍的正常值上限；凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)≤3sec,部分凝血6)TSH在正常值范圍內(nèi)；7)甲胎蛋白未超過(guò)正常值上限；8)育齡期受試者(包括女性和男性病人的女伴)能采取有效的避孕9)理解并自愿簽署經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書(shū)；10)能夠遵守方案規(guī)定的研究程序和訪視計(jì)1)抗-HCV、抗-HDVIgM或抗-HIV陽(yáng)性；2)抗核抗體滴度>1:100;3)失代償性肝病(如食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病等);4)有以下系統(tǒng)疾病或既往史有研究者認(rèn)為不宜心血管系統(tǒng)：不穩(wěn)定或明顯的心血管疾病，如冠心病、近期發(fā)作心肌梗塞、充血性心力衰竭、嚴(yán)重高血壓、明顯心律失常或心電圖異常等；呼吸系統(tǒng)：支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸衰竭等；內(nèi)分泌及代謝性疾?。核幬锟刂撇患训募谞钕偌膊〖疤悄蚍桨妇幪?hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11腫瘤)、神經(jīng)或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病史等5)研究用藥前曾接受系統(tǒng)性的抗乙肝病毒治療藥物(干擾素、阿德福韋酯、拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定)和免疫調(diào)節(jié)劑(胸腺肽等)治療；6)過(guò)敏體質(zhì)或可疑對(duì)本研究藥物過(guò)敏；7)懷孕、哺乳期或研究期間計(jì)劃懷孕的女性受試者或男性受試者的女伴計(jì)劃懷孕；8)有酗酒(飲酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g,女性大于20g)及已知藥物依賴者；9)器官移植史(除角膜移植和毛發(fā)種植外);10)近3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)任何藥物臨床研究者；11)存在任何其他研究者認(rèn)為不適合入選本研究或完成研究的因素。2)空脂質(zhì)體聯(lián)合恩替卡韋治療組：不注射(合成肽)乙肝疫苗ε恩替卡韋規(guī)格-1:1.0mg/片規(guī)格-2:0.5mg/片方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11第52周停用恩替卡韋，若第60周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在第64周停用恩替卡韋，若第72周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在第76周停用恩替卡韋，若第84周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在第88周停用恩替卡韋，若84周后仍未達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則繼續(xù)口服恩替卡韋至96周。1)治療用合成肽乙肝疫苗聯(lián)合恩替卡韋治療組：不注射空脂質(zhì)體；24、28、32、36、40、44及48周，共15次，注射相當(dāng)于900ug空脂質(zhì)體。主要療效指標(biāo)第48周時(shí)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。次要療效指標(biāo)包括受試者血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)等指標(biāo)。一各觀察時(shí)間點(diǎn)(除48周)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換率一各觀察時(shí)間點(diǎn)血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率；HBeAg滴度變化；血清HBVDNA水平檢測(cè)不到的受試者比例；一血清HBVDNA較基線值下降的拷貝數(shù)；一血清HBVDNA載量下降≥2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或血清HBVDNA定量<1.72×10?IU/ml的受試者比例。3)各觀察時(shí)間點(diǎn)生化學(xué)應(yīng)答，指ALT水平降至正常范圍內(nèi)：第12頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié) ALT恢復(fù)正常的受試者比例；1)評(píng)價(jià)研究過(guò)程中的不良事件及異常實(shí)驗(yàn)室值，并評(píng)估生命體征、體2)停藥后復(fù)發(fā)情況：達(dá)到了治療綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，但停藥后-HBVDNA水平重新陽(yáng)轉(zhuǎn)的受試者比例；HBeAg重新陽(yáng)轉(zhuǎn)的受試者比例；ALT在停藥后重新異常的受試者比例；同時(shí)滿足以上3項(xiàng)的受試者病例。HBeAg及抗-HBe、HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換、ALT恢復(fù)正常、HB低于2000IU/ml為期望療效；隨訪中出現(xiàn)HBVDNA檢測(cè)下限為最佳療效，因?yàn)槠渑cHBsAg消失相關(guān)。血清ALT下降至正常范圍；病毒學(xué)-血清HBVDNA下降至用PCR測(cè)定測(cè)不到的水平，且原HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg與治療前比較組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)至少減少2點(diǎn)且纖維化評(píng)分無(wú)惡作為輔助性分析；其它療效分析僅用ITT人群在主要療效指標(biāo)，第48周發(fā)生HbeAg轉(zhuǎn)陰同時(shí)抗-H應(yīng)答，發(fā)生例數(shù)分別為：安慰劑組23(12.2%)例；εPA-44900μg組21的檢驗(yàn)水平下無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值為0.7342)。再以基線特征亞組第13頁(yè)，共71頁(yè)以性別(男/女)、年齡(18-45歲/46-65歲)、有無(wú)肝炎治療史(有/無(wú))、基線ALT值(為正常值上限2-5倍/5-10倍)、研在第48周發(fā)生HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比率，次要療效結(jié)果中，乙肝血清學(xué)應(yīng)答在第12、24、36、48、60、72、84、96周各觀察時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，雖然每一訪問(wèn)周的應(yīng)答率都比上一周有所增加，其結(jié)論仍與主要療效結(jié)果類似。即在各訪問(wèn)周，安900μg組之間，關(guān)于乙肝血清學(xué)應(yīng)答率在雙側(cè)0.05的檢驗(yàn)水平下，在統(tǒng)計(jì)意義上沒(méi)有差別。病毒學(xué)應(yīng)答情況在第12、24、36、48、60、72、84、96周各觀察時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)：血清HBVDNA水平檢測(cè)不到的受試者比例，血清HBNDNA較基線下降拷貝數(shù)，血清HBVDNA載量下降大于血清HBVDNA定量<1.72×104IU/mL的受試者比例，在每一個(gè)訪問(wèn)周的HBVDNA定量都較上一個(gè)訪視周有所降低，尤其在第12周最明顯，但安慰劑組與εPA-44900μg組之間側(cè)0.05的檢驗(yàn)水平下，除血清HBVDNA載量較基線差分析(觀測(cè)值)第60周訪視點(diǎn)顯示安慰劑組優(yōu)于(P=0.0215),余訪視周的數(shù)據(jù)兩組在統(tǒng)計(jì)意義上沒(méi)有差別。但該60周的表現(xiàn)考慮可能源于偶然性，甚至都不能斷言安慰劑組在第60周好于εPA-44900μg組，因?yàn)樵诘?0周之前和之后都未能觀測(cè)到兩組間在統(tǒng)計(jì)意義上的差異。各觀察時(shí)間點(diǎn)生化學(xué)應(yīng)答，指ALT水平恢復(fù)正常、ALT在用藥后不同時(shí)間點(diǎn)的變化。第12、24、36、48、60、72、84、96的數(shù)據(jù)，均顯示ALT水平在每一訪視周較上一訪視周均有所降低，且在第12周較基線降低幅度最明顯。但安慰劑組與εPA-44900μg組之間，關(guān)側(cè)0.05的檢驗(yàn)水平下，在統(tǒng)計(jì)意義上沒(méi)有差別。在統(tǒng)計(jì)意義上沒(méi)有差別。378例受試者中共149例受試者發(fā)生了3672例(38.1%)受試者、179例次不良事件；εPA-44900μg組為77例(40.7%)受試者、189例次不良事件。安慰劑組和εPA-44900μg組發(fā)生過(guò)不良事件的患者比例基本相當(dāng)。不良事件在器官系統(tǒng)表現(xiàn)中，發(fā)生最多的是感染及侵染類疾病，主要表現(xiàn)有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃腸瀉、惡心和腹痛；第三位是全身性疾病及給藥是注射部位局部反應(yīng)、注射部位痛和發(fā)熱；再其次是呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病，主要表現(xiàn)有咳嗽、口咽疼痛，各類神頭暈和頭痛等。不良事件在安慰劑組和εPA-44900μg組的發(fā)生情況基本類似。與研究藥物相關(guān)的不良事件：在εPA-44900μg組中，表現(xiàn)最多的是給藥部位各種反應(yīng)，有注射部位痛、注射部位紅/紅斑、注射部位瘙癢、注射部位腫/脹及注射部位局部反應(yīng)，其次有皮膚及皮下組織疾病的皮疹。在安慰劑組中，與研究藥物有關(guān)的不良事件表現(xiàn)最多的亦是給藥部位各種反應(yīng)，有注射部位痛、紅、腫、瘙癢、包塊。其次是胃腸系統(tǒng)疾病的惡心、上腹痛、腹瀉。至本研究結(jié)束，εPA-44900μg組所有與研究有關(guān)的AE,除皮疹需合并用藥治療，其他均未予處理，AE轉(zhuǎn)歸已全部痊愈。安慰劑組與研究有關(guān)的AE除肝功能障礙惡化需合并用藥治療，其他均未予處理；所有AE中除1例CK增高至研究結(jié)束時(shí)仍持續(xù)，其他轉(zhuǎn)歸也已痊本研究中沒(méi)有死亡事件發(fā)生，共發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件，為組受試者在注射研究藥物后出現(xiàn)過(guò)敏性休克，與研究藥物關(guān)系無(wú)法判定，轉(zhuǎn)歸已痊愈。停用恩替卡韋后的復(fù)發(fā)情況，因2組達(dá)恩替卡韋的受試者例數(shù)少，安慰劑組和εPA-44900μg組分別為24、22例；發(fā)生HBVDNA水平重新陽(yáng)轉(zhuǎn)、HBeAg重新陽(yáng)轉(zhuǎn)、生命體征觀測(cè)值(脈搏、血壓、體溫、呼吸)在各用藥組很小，而且在兩組間基本平衡。體格檢查基本都正常。本研究藥物依從性好，在兩組中，恩替卡韋和εPA-以上。發(fā)生的不良事件，在安慰劑組和εPA-44900ug組發(fā)生例數(shù)大致平衡，發(fā)生最多的是感染及侵染類疾病，主要表現(xiàn)有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃腸系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心和腹痛；第三位的是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，主要表現(xiàn)是注射部位局部反應(yīng)、注射部位痛和發(fā)熱；與研究藥物相關(guān)的不良事件主要為注射部位各種反應(yīng)。不良事件嚴(yán)重程度主要為輕、中度，且絕大部分未經(jīng)處理即痊愈。故研究藥物εPA-44安全性、耐受性好。本研究中，在主要療效指標(biāo)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg滴(HBVDNA檢測(cè)不到、HBVDNA載量下降)和生化學(xué)應(yīng)答(ALT恢復(fù)正常、ALT不同時(shí)間點(diǎn)變化)在各訪視點(diǎn)，安表現(xiàn)類似，與基線期比較都有持續(xù)好轉(zhuǎn)，但兩組之間沒(méi)有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意2013年12月11日特此聲明本研究獲得了各研究中心倫理委員會(huì)、政府藥監(jiān)局批準(zhǔn)，研究者執(zhí)行是絕對(duì)符合醫(yī)療道德。確認(rèn)該臨床試驗(yàn)是在依據(jù)《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)科學(xué)和道德原則指導(dǎo)下實(shí)施的，試驗(yàn)研究開(kāi)始前，臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表(CRF)、知情同意書(shū)均得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，通過(guò)知情同意和知情同意書(shū)來(lái)保障受試者的權(quán)益、安全和健康，同時(shí)制定嚴(yán)格的受試者選擇、排除的標(biāo)準(zhǔn)，保證試驗(yàn)研究的道德原則。全部受試者在加入研究前，已向其詳細(xì)解釋研究詳情，并給予充足時(shí)間考慮，自愿同意參加，并簽署知情同意書(shū)。倫理委員會(huì)批件(見(jiàn)附件17.1)、知情同意書(shū)樣本(見(jiàn)附件17.2)、CRF樣本(見(jiàn)附件17.5)均見(jiàn)附件。姓名地址：杭州市慶春路79號(hào)郵編：310006合作研究者(排名不分先后)中國(guó)人民解放軍302醫(yī)院非感染疾病科郵編：100039中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科地址：重慶市沙坪壩區(qū)高灘巖正街30號(hào)郵編：400038郵編：710032地址：湖北省武漢市武昌區(qū)紫陽(yáng)路99號(hào)郵編：430060中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染科地址：中國(guó)湖南長(zhǎng)沙市湘雅路87號(hào)郵編：410008中南大學(xué)湘雅二院感染科地址：湖南省長(zhǎng)沙市人民中路86號(hào)郵編：410011第17頁(yè)，共71頁(yè)中國(guó)人民解放軍八一醫(yī)院全軍肝病中心地址：江蘇省南京市楊公井34標(biāo)34號(hào)郵編：210002郵編：210029郵編：21000310.姓名地址：浙江省溫州市鹿城區(qū)水心十七中路31號(hào)郵編：32500011.姓名北京佑安醫(yī)院肝病與腫瘤生物治療郵編：10006912.姓名昆明醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科郵編：65003213.姓名深圳第三人民醫(yī)院地址：深圳市龍崗區(qū)布吉布瀾路29號(hào)郵編：51811214.姓名安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院郵編：230022姓名地址：杭州市慶春路79號(hào)第18頁(yè)，共71頁(yè)郵編：310006姓名RPS醫(yī)藥科技(北京)有限公司地址：北京朝陽(yáng)區(qū)建國(guó)路91號(hào)金地中心郵編：100020姓名地址：杭州市慶春路79號(hào)郵編：310006姓名中國(guó)人民解放軍302醫(yī)院非感染疾病科郵編：100039姓名中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科地址：重慶市沙坪壩區(qū)高灘巖正街30號(hào)郵編：400038姓名郵編：710032姓名地址：湖北省武漢市武昌區(qū)紫陽(yáng)路99號(hào)郵編：430060姓名中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染科地址：中國(guó)湖南長(zhǎng)沙市湘雅路87號(hào)郵編：410008姓名中南大學(xué)湘雅二院感染科地址：湖南省長(zhǎng)沙市人民中路86號(hào)郵編：410011姓名中國(guó)人民解放軍八一醫(yī)院全軍肝病中心地址：江蘇省南京市楊公井34標(biāo)34號(hào)郵編：210002姓名江蘇省人民醫(yī)院郵編：210029姓名郵編：210003姓名地址：浙江省溫州市鹿城區(qū)水心十七中路31號(hào)郵編：325000姓名北京佑安醫(yī)院肝病與腫瘤生物治療地址：北京市豐臺(tái)區(qū)右安門外西頭條8號(hào)郵編：100069姓名昆明醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科郵編：650032姓名深圳第三人民醫(yī)院地址：深圳市龍崗區(qū)布吉布瀾路29號(hào)郵編：518112姓名郵編：230022姓名重慶佳辰生物工程有限公司第20頁(yè)，共71頁(yè)地址：重慶市大渡口區(qū)柏樹(shù)堡金橋路15號(hào)郵編：400084方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告第21頁(yè)，共71頁(yè)不良事件丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局慢性乙型肝炎藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范乙型肝炎病毒e抗原乙型肝炎病毒e抗體乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒表面抗原乙型肝炎病毒表面抗體人類白細(xì)胞抗原表型A?國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議意向性治療國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)單位抗-HAVIgM甲型肝炎病毒IgM抗體乙型肝炎病毒e抗體抗-HCV丙型肝炎病毒抗體抗-HDVIgM比率比符合方案相對(duì)危險(xiǎn)度治療用(合成肽)乙肝疫苗統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告總血清三碘甲腺原氨酸甲狀腺素第22頁(yè)，共71頁(yè)慢性乙型肝炎(HBV)呈世界性流行，據(jù)世人曾感染過(guò)HBV,其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于 開(kāi)環(huán)磷酸核苷類似物(阿德福韋)和脫氧鳥(niǎo)苷類似物(恩替卡韋)。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋治療1年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為36%～43%、21%和67-76%2-3;1年時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別約為18%2、12%和15%2,歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)2009年指南指出核苷類似物HBeAg血清轉(zhuǎn)換率大約為20%,隨著核苷類似物治療時(shí)間的延長(zhǎng)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率會(huì)繼續(xù)增高，藥物恩替卡韋聯(lián)合治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗(?PA-44)治療HBeAg(+)第23頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11II期臨床預(yù)試驗(yàn)中觀察到HBVDNA(乙該Ⅱ期臨床研究自2010年6月5日開(kāi)始，2014年1月28日結(jié)束，是以隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床研究，觀察與單用恩替卡韋第24頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11試驗(yàn)承擔(dān)單位已具有適當(dāng)?shù)臈l件，包括人員配備與培究人員熟悉試驗(yàn)方案中的要求；在試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)查研究者對(duì)試驗(yàn)方案的執(zhí)行情有數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，所有CRF填寫(xiě)正確，并與原始資料一致。所有發(fā)生嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度：在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究時(shí)，應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)電話和傳真通知RPS醫(yī)藥科技(北京)有限公司的臨床監(jiān)查實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制：本研究中乙型肝炎病毒血清標(biāo)記物和HBVDNA均在本研究的中心實(shí)驗(yàn)室(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)根據(jù)統(tǒng)一操作規(guī)程，使用化學(xué)統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理：在每個(gè)研究中心完成CRF填寫(xiě)后，臨床監(jiān)查員及時(shí)將其送至RPS醫(yī)藥科技(北京)有限公司的數(shù)據(jù)管理部門，所有CRF均采用雙錄入的根據(jù)CRF上各數(shù)據(jù)的邏輯關(guān)系、是否違背方案、是否超出正常參考范圍等對(duì)數(shù)10試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究采用隨機(jī)、雙盲、多中心設(shè)計(jì)，計(jì)劃共入組378例HBeAg陽(yáng)性的慢性研究者將為可能納入本研究的患者提供HLA-A2分型檢測(cè)的書(shū)面知情同意經(jīng)過(guò)研究者判斷，已完成所有篩選項(xiàng)目并符合入組條件的受試者，進(jìn)行中心入組確認(rèn)后，按1:1比例隨機(jī)分配入以下兩組，并獲得受試者序號(hào)：第25頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11及48周，注射εPA-44或空脂質(zhì)體900μg,共1572周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在第76周停用恩替卡韋，若第84周，達(dá)到綜合韋至96周。每3周給藥1次，連續(xù)給藥3次)的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，未觀察到明顯毒副作故未見(jiàn)劑量相關(guān)性。另外，據(jù)Ⅱ期臨床預(yù)試驗(yàn)(給藥間隔6周，給藥次數(shù)4次)第26頁(yè)，共71頁(yè)1)年齡18-65歲，性別不限；2)符合2005年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月),且ALT在正常值上限的2-10倍之間；7)育齡期受試者(包括女性和男性病人的女伴)能采取有效的避孕措施；2)抗核抗體滴度>1:100;第27頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11梗塞、充血性心力衰竭、嚴(yán)重高血壓、明顯一其他：自身免疫性疾病、活動(dòng)性結(jié)核、惡性疾病(如腫瘤)、神經(jīng)或8)有酗酒(飲酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g,女性大于20g)及9)器官移植史(除外角膜移植和毛發(fā)種植外);口服恩替卡韋，0.5mg/天，應(yīng)空腹口服(餐前或餐后至少2小時(shí)),至少52周。若第48周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在第52周停用恩替卡韋，若第60周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在第64周停用恩替卡韋，若第72周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)第28頁(yè)，共71頁(yè)準(zhǔn)，則在第76周停用恩替卡韋，若第84周，達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在第88周韋至96周。治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗(cPA-44)恩替卡韋安慰劑白色混懸液。貯存條件：2-8℃避光保存。本研究中使用安慰劑的批號(hào)為：第29頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11900μg,每3周給藥1次，連續(xù)給藥3次的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，未觀察到明顯或2個(gè)以上對(duì)數(shù)級(jí)的患者，個(gè)體誘導(dǎo)的HBV特異性CTL應(yīng)答和IL-5分泌增加9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44及48周，共15次注射，以第30頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-1132、36、40、44及48周注射研究藥物和/或安慰劑均在醫(yī)院，由指定的研究人員完成；第0周開(kāi)始服用恩替卡韋，每次訪視時(shí)發(fā)放恩替卡韋并回收恩替卡韋藥品空盒，核對(duì)其用藥情況并記錄，以確認(rèn)受試者按方案要求服用，對(duì)使用恩替卡韋片劑劑量為1.0mg/片，均給每位受試者配用藥片分割器，以均勻切割片劑至0.5mg;所有注射研究藥物(或安慰劑)和口服恩替卡韋登記在病學(xué)會(huì)(EASL)2009年乙肝診治指南》2,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者，一各觀察時(shí)間點(diǎn)(除48周)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換率；一各觀察時(shí)間點(diǎn)血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率； 一血清HBVDNA載量下降≥2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或血清HBVDNA定量<第31頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11低>2-5分),并沒(méi)有纖維惡化。第32頁(yè)，共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04一危及生命；臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名及注明日期。同時(shí)，應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)電話和傳真通知RPS醫(yī)藥科技(北京)有限公司的臨床監(jiān)查員(電話號(hào)碼妊娠試者可繼續(xù)參加研究。為保證每位受試者的安全，應(yīng)在知道妊娠發(fā)生的24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給RPS醫(yī)藥科技(北京)有限公司。應(yīng)當(dāng)隨訪妊娠直至結(jié)果明確，包括事件的定義。將被確定符合不良事件定義的所有改變記錄于CRF的不良事件部流程圖期治療隨訪期終止-4周內(nèi)周周周周周周周周周周周周周周周周周訪視窗(天)知情同意XHLA分型檢測(cè)A?亞型確認(rèn)XX中心入組確認(rèn)XX既往病史及治療史采集X檢測(cè)X抗核抗體、甲胎蛋白檢測(cè)XXXXX妊娠試驗(yàn)(女性受試者，如適用XXXTSH、FT?、FT?檢測(cè)XXXXX胸片X腹部B超(肝、膽、脾)XXXXX生命體征測(cè)量及體格檢查XXXXXXX功能檢查XXXXXXXX12導(dǎo)聯(lián)心電圖XXX肝功能檢測(cè)XXXXXXXX乙肝血清標(biāo)記物留樣及檢測(cè)4XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX肝臟組組學(xué)活檢1XX發(fā)放恩替卡韋并按規(guī)定服用XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX不良事件監(jiān)測(cè)并記錄XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX1.獲得受試者HLA-A?分型檢測(cè)的書(shū)面知情同意后，進(jìn)行HLA-A?分型檢測(cè)。只為HLA-A?分型檢測(cè)陽(yáng)性的受試者2.妊娠試驗(yàn)(女性受試者，如適用)需在用藥前24小時(shí)內(nèi)完成，妊娠結(jié)果陰性方可用藥。3.用藥前需獲得-2周內(nèi)肝功能檢測(cè)結(jié)果4.篩選期-4周內(nèi)，確認(rèn)已完成檢查項(xiàng)目均符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)后，進(jìn)行乙肝血清標(biāo)記物及HBVDNA定量檢測(cè)。各5.如本項(xiàng)目在用藥前2周內(nèi)完成，除非研究者認(rèn)為有必要，否則可不再重復(fù)進(jìn)行。6.如本項(xiàng)目在提前終止研究訪視前12周內(nèi)完成，除非研究者認(rèn)為有必有，否則可不再重復(fù)進(jìn)行。7.如本項(xiàng)目在提前終止研究訪視前2周內(nèi)完成，除非研究者認(rèn)為有必有，否則可不再重復(fù)進(jìn)行。8.如24周或24周之前發(fā)生的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，48周時(shí)發(fā)放4周恩替卡韋；其余發(fā)放12周。9.如48周時(shí)未達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則在52周發(fā)放8周恩替卡韋；如達(dá)到綜合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則停用恩替卡韋。10.60周(64周)、72周(76周)、84周(88周)的隨訪及發(fā)放恩替卡韋情況同48周(52周)情況一致。方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版第34,共71頁(yè)有效性和安全性指標(biāo)評(píng)價(jià)參考2005年版“慢性乙型肝炎防治指南”,2008第48周時(shí)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11 替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎受試者在48周時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率3,本臨床研究預(yù)計(jì)恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性的慢的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為20%。本臨床研究預(yù)期治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎受試者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為35%(提高15%),采用雙比例，則大約302例受試者(151例每組)能夠提供80%的把握度檢測(cè)出兩組間的差異?？紤]20%的脫落率，則需納入378例受試者(189例每組)。試驗(yàn)中進(jìn)行了一次方案修改，修改內(nèi)容見(jiàn)下表(方案及方案修訂見(jiàn)附件修訂原因2010年06月09日原版本2011年12月20日1.按中心實(shí)驗(yàn)室的具體操作，修改HBVDNA<1.0×103copies/ml為HBVDNA<1.72×102IU/ml;修改HBVDNA<1.0×10?copies/ml為HBVDNA<1.72×方案編號(hào)：71006.04修訂原因10.9期中分析本研究未進(jìn)行期中分析。第37頁(yè)，共71頁(yè)例(92.1%)受試者完成所有研究訪視，30例(7.9%)受試者在研究結(jié)束前提前退出(圖11.1.-1)。其中恩替卡韋聯(lián)合安慰劑組(以下稱安慰劑組)占13例(6.9%,受試者提前退出試驗(yàn)。在未完成試驗(yàn)的13例受試者中，失訪的受試者有7例(3.7%);4例(2.1%)因受試者不能夠或不愿意遵從研究方案(如用藥、評(píng)估等)而退出研究；1例(0.5%)受試者因妊娠而退出，另有1例(0.5%)受試者主動(dòng)退出試驗(yàn)。εPA-44900μg組的189例受試者中，172例(91.0%)受試者完成了全部研究訪視，17例(9.0%)受試者提前退出。提前退出的受試者中，失訪的受試者有8例(4.2%);主動(dòng)退出試驗(yàn)的有5例(2.6%);3例(1.6%)因受試者不能夠或不愿意遵從研究方案(如用藥、評(píng)估等)而退出研究；1例(0.5%)受試者發(fā)生嚴(yán)重N=378N=378N=189N=172N=17完成試驗(yàn)提前退出失訪(8)主動(dòng)退出(5)不遵從研究方案(3)不良事件(1)不遵從研究方案(4)主動(dòng)退出(1)妊娠(1)N=13提前退出N=176失訪(7)第38,共71頁(yè)均較好，整體受試者提前退出率為7.9%(30例)。表11.1.-1各研究中心受試者完成研究情況研究中心號(hào)提前退出浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院解放軍302醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院武漢大學(xué)人民醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院中國(guó)人民解放軍八一醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院南京市第二醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院42(11.1%)北京佑安醫(yī)院昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院深圳東湖醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院數(shù)據(jù)來(lái)源：SAR;表14.1.1隨機(jī)化人群在各中心完成試驗(yàn)的情況一隨機(jī)化整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，15家研究中心389例共發(fā)生方案偏離825例次，其中發(fā)生率最高的為恩替卡韋漏服/多服，有384例次(46.5%);其次是是研究訪視超窗，達(dá)355例次(43.0%);另有38例次(4.6%)為數(shù)值缺少(指肝功能中ALT、AST,HBVDNA和乙肝血清標(biāo)記物檢查);有25例次(3.0%)為錯(cuò)誤檢查項(xiàng)；提前/滯后停用恩替卡韋的為9例次(1.1%),達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)但發(fā)生的384例次恩替卡韋漏服/多服中，有292例次(76.4%)漏服/多服恩替卡韋是0.5片，54例次(14.1%)漏服/多服恩替卡韋是1.0片。但有2例受試者，05中心027和14中心080,在第36周訪視漏服恩替卡韋分別為13.5片和15.5片，視為嚴(yán)重違背方案。第39,共71頁(yè) 發(fā)生的355例次超窗中，訪視滯后時(shí)間最長(zhǎng)的為01中心098受試者，在第96周訪視滯后69天；訪視提前時(shí)間最長(zhǎng)的是03中心119受試者，在第84周訪視提前38天。在盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會(huì)議上決定，在前48周的訪視中超窗7天(不包括7天),48周之后訪視，超窗15天(不包括15天)以上，視為嚴(yán)重違背方案。片，和10中心170受試者在0周服用了甘利欣。2例次不符合入排標(biāo)準(zhǔn)是07中心組后第2天復(fù)查在正常范圍，另1例是07中心366受試者，第1次用藥發(fā)生在完成中心入組確認(rèn)前。在盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會(huì)議上決定，整個(gè)研究的方案偏離發(fā)生率(方案偏離例次/入組受試者例數(shù))為2.2,研究中心10發(fā)生最高，達(dá)5.2,而11中心發(fā)生率最低，為0.3.表11.2.-1方案偏離總結(jié)223579294731861提前/滯后停用恩替卡韋111211119未按方案要求停服恩替卡韋41218222222數(shù)據(jù)來(lái)源：盲態(tài)數(shù)據(jù)審核報(bào)告，第2節(jié)，主要分析人方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-1112有效性分析受試者。本研究378例受試者中，有377例受試者進(jìn)入ITT集，只有1例安慰劑組受試者(11中心340號(hào)受試者)因沒(méi)有用藥后主要療效指標(biāo)HBeAg血清使用量大于或等于80%;排除嚴(yán)重違背方案。依據(jù)該定義，共有329例(87.0%)組165例(165/189=87.3%)。表12.1.2.-1列舉了49例未納入PP人群的受試者的中心(安全性人群)cPA-44900ug組ePA-44900ug組沒(méi)有完成所有治療期48周的預(yù)定研究，主要療效指標(biāo)缺失ePA-44900ug組ePA-44900ug組cPA-44900ug組εPA-44900ug組第36周漏服恩替卡韋13.5片εPA-44900ug組ePA-44900ug組ePA-44900ug組εPA-44900ug組沒(méi)有完成所有治療期48周的預(yù)定研究，主要療效指標(biāo)缺ePA-44900ug組ePA-44900ug組εPA-44900ug組ePA-44900ug組方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草中心(安全性人群)ePA-44900ug組εPA-44900ug組εPA-44900ug組εPA-44900ug組εPA-44900ug組沒(méi)有完成所有治療期48周的預(yù)定研究，主要療效指標(biāo)缺εPA-44900ug組沒(méi)做乙肝血清學(xué)檢查)εPA-44900ug組εPA-44900ug組εPA-44900ug組ePA-44900ug組第36周漏服恩替卡韋15.5片安慰劑組安慰劑組沒(méi)有完成所有治療期48周的預(yù)定研究，主要療效指標(biāo)缺失，試安慰劑組沒(méi)有完成所有治療期48周的預(yù)定研究，主要療效指標(biāo)缺失，試安慰劑組本應(yīng)在用藥組，結(jié)果使用了安慰劑安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組安慰劑組方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11中心(安全性人群)者。本研究中所有378例受試者，都至少使用了一次本研究共入組378例受試者，男性290例，女性87例，男性人數(shù)為女性的3倍多；平均年齡為28.7歲，其中絕大部分在18-45周數(shù)年齡段，46-65周數(shù)年齡段的只占5.8%(22例);平均身高為168.6厘米，體重為61.95公斤，身體密度指數(shù)劑組分配基本一致。在2組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征分布參見(jiàn)表12.2.-1。年齡，歲均值(標(biāo)準(zhǔn)差)29.2(9.52)28.3(7.91)28.7(8.75)年齡組，歲18-45周歲，n(%)173(91.5%)182(96.8%)355(94.2%)46-65周歲，n(%)16(8.5%)6(3.2%)22(5.8%)性別，n(%)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)168.9(7.08)168.2(7.27)168.6(7.17)第43,共71頁(yè)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)數(shù)據(jù)來(lái)源：SAR;表14.1.4人口統(tǒng)計(jì)注射，共計(jì)15次注射。每次注射時(shí)，分別在雙側(cè)上臂皮安慰劑組的用藥依從性分別達(dá)99.3%和98.7%,前48周恩替卡韋的依從性，在兩組分別為98.8%和98.4%。表12.3.-1受試者用藥依從性均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)本研究378例受試者共發(fā)生505例次合并用藥。其中158例次(31.3%)是因異常使用抗乙肝病毒治療藥物。有1例εPA-44900μg組受試者125因腹瀉使用方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11第44,共71頁(yè)在本研究第48周時(shí)，εPA-44900μg組的189例受試者(ITT人群)中，有21例受試者發(fā)生HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換率為11.1%(21/189)(表 人群中，對(duì)LOCF值，在第48周時(shí)兩組相比HBeAg血清轉(zhuǎn)換率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差同時(shí)，該主要療效指標(biāo)，在48周發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰同時(shí)抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)的血清轉(zhuǎn)有無(wú)肝炎治療史(有/無(wú))、基線ALT值(為正常值上限2-5倍/5-10倍)、研究中方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間(LOCF)-5意向性治療人群。以PP人群分析療效。在第48周時(shí)，εPA-44900μg組的165例受試者例發(fā)生HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換率為10.3%(17/165)(見(jiàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告12.8%(21/164)。兩組相對(duì)危險(xiǎn)度(εPA-44900μg48周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(觀測(cè)值)兩組相比與ITT人群類似，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差各觀察時(shí)間點(diǎn)(除48周)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換率別達(dá)到5.3%(10/188)和8.5%(16/189),εPA-44900ug組略12.5.2.-1。εPA-44900ug組與安慰劑組的血清學(xué)轉(zhuǎn)換的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.59,(95%方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0為12.2%(23/188)和10.6%(20/189),安慰劑組略高于εPA-44900ug組。εPA-44900ug組比安慰劑組的血清學(xué)轉(zhuǎn)換的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.87,率差為-0.02。εPA-44900ug組比安慰劑組的血清學(xué)轉(zhuǎn)換與第12周時(shí)相似，在第24、36和48周，仍未見(jiàn)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.2154、0.2017和0.6265)。在隨后的訪視第60、72、84和96周，二個(gè)治療組的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均保持升高趨勢(shì)，至研究結(jié)束，即第96周時(shí)，安慰劑組和εPA?PA-44900ug組分別有37、31例受試者發(fā)生HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清轉(zhuǎn)換率分別為19.7%(37/188)和16.4%(31/189)。兩組發(fā)生HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比率基本相當(dāng)，未見(jiàn)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.4805)。εPAePA-44900ug組比安慰劑組在96周的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.86,率差為-0.03。是否相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間是否εPA-44900ug組比安慰劑組相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間是否(0.741,3.416) (0.740,3.674) 4(2.1%)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告ePA-44900μg組比安慰劑組相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間是否4(2.1%)ePA-44900μg組比安慰劑組相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間是否相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間是否 相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間是否第48,共71頁(yè)ePA-44900μg組比安慰劑組相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間ePA-44900μg組比安慰劑組相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)95%可信區(qū)間率差95%可信區(qū)間(觀測(cè)值)-意向性治療人群。各觀察時(shí)間點(diǎn)血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率轉(zhuǎn)陰率分別9.0%(17/189)和5.9%(11/188),P值為0.2745,見(jiàn)表12.5.2.-2。但表12.5.2.-2血清學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)率(觀測(cè)值)-ITT人群第49,共71頁(yè)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告是否是否是否是否是否是否是否是否4(2.1%)4(2.1%)HBeAg滴度變化第50,共71頁(yè)表12.5.2.-3血清學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：HBeAg滴度的變化(觀測(cè)值)-ITT人群均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第12周均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第24周均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第36周均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第48周均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第60周均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第72周均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第51,共71頁(yè)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)26.4(66.31)兩樣本t檢驗(yàn)P值兩樣本秩和檢驗(yàn)P值血清HBVDNA水平檢測(cè)不到的受試者比例表12.5.2.-4病毒學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：血清HBVDNA檢測(cè)不到的受試者比例(觀測(cè)值)-ITT人群是否是否是否是否4(1.1%)第52,共71頁(yè)是否4(2.1%)是否4(2.1%)是否是否是否是否值)-意向性治療人群。血清HBVDNA載量較基線下降拷貝數(shù) 方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11 示安慰劑組高于εPA-44900ug組，P-值為0.0215,雖然如此，但兩組間的數(shù)值差異卻不大(小于五分之一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)),應(yīng)該沒(méi)有醫(yī)學(xué)意義上的差別；至第72、84、96周基本保持穩(wěn)定，在第96周安慰劑組和εPA-44900ug組分別為5.97和5.88。除第60周外，在其余的訪視周，εPA-44900ug組和安慰劑組相比未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，見(jiàn)表15.5.2-5。(觀測(cè)值)-ITT人群第12周最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)第24周最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)εPA-44900ug組比安慰劑組第36周最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)εPA-44900ug組比安慰劑組第48周最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)第60周最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)P值第72周最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)εPA-44900ug組比安慰劑組第54,共71頁(yè)最小二乘均數(shù)之差-0.10最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)6.0(0.067)5.92(0.068)5.96(0.048)最小二乘均數(shù)之差-0.08最小二乘均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤差)5.97(0.090)5.88(0.091)5.92(0.064)最小二乘均數(shù)之差-0.09數(shù)據(jù)來(lái)源：SAR:表病毒學(xué)應(yīng)答在各訪視周的分析：血清HBVDNA載量血清HBVDNA載量下降≥2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或血清HBVDNA定量<1.72×10?IU/mL的受試者比例但兩組的比例仍保持在86%以上的比例，在第48周為98.4%和97.4%,在第96周表12.5.2.-6病毒學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：血清HBVDNA載量下降大于/等于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或血清HBVDNA定量<1.72×10?IU/ml的受試者比例(觀測(cè)值)-ITT人群基線應(yīng)答是否在訪問(wèn)12周應(yīng)答是否4(2.1%)εPA-44900ug組比安慰劑組率差P值在訪問(wèn)24周應(yīng)答方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草是否εPA-44900ug組比安慰劑組是否εPA-44900ug組比安慰劑組是否εPA-44900ug組比安慰劑組1(0.5%)4(2.1%)4(1.1%)εPA-44900ug組比安慰劑紐是否εPA-44900ug組比安慰劑組是否εPA-44900ug組比安慰劑組是否εPA-44900ug組比安慰劑組12(6.4%)1(0.5%)1(0.3%)第56,共71頁(yè)恢復(fù)正常的受試者比例在兩組均呈持續(xù)增加趨勢(shì)：在第48周分別達(dá)79.3%和82.0%,在第96周為77.7%和78.8%,但兩組相比，在所有訪視周，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，見(jiàn)表15.5.2-7。表12.5.2.-7生化學(xué)應(yīng)答按訪視周分析：ALT水平降至正常的受試者比例(觀測(cè)值)-ITT人群是否εPA-44900ug組比安慰劑組是否εPA-44900ug組比安慰劑組是否εPA-44900ug組比安慰劑組是否4(2.1%)4(2.1%)16(4.2%)方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11εPA-44900ug組比安慰劑組率差P值εPA-44900ug組比安慰劑組率差P值εPA-44900ug組比安慰劑組率差P值εPA-44900ug組比安慰劑組率差P值εPA-44900ug組比安慰劑組率差P值A(chǔ)LT在用藥后不同時(shí)間點(diǎn)的變化分別為55.7和50.9,在隨后的訪視中，持續(xù)保持降低，至96周時(shí)，ALT均值分別為30.4和24.3。每個(gè)訪視周與基線相比均有下降，在第12周下降最明顯，在第24、36、48、組較基線下降的均值分別達(dá)153和147。但εPA-44900ug組和安慰劑組相比，在方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第12周均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)εPA-44900ug組與安慰劑組均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)εPA-44900ug組與安慰劑組均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)εPA-44900ug組與安慰劑組均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)εPA-44900ug組與安慰劑組均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)εPA-44900ug組與安慰劑組均值(標(biāo)準(zhǔn)差)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)第59,共71頁(yè)εPA-44900ug組與安慰劑組相比t檢驗(yàn)P值均值(標(biāo)準(zhǔn)差)30.4(52.01)24.3(16.86)27.4(38.82)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)-153(111.15)-147(97.26)-150(104.36)εPA-44900ug組與安慰劑組相比t檢驗(yàn)P值0.6269數(shù)據(jù)來(lái)源：SAR:表生化學(xué)應(yīng)答在各訪視周的分析：ALT的變化(觀測(cè)值)-意向性治療人群。第72周組織學(xué)應(yīng)答表12.5.2.-9組織學(xué)應(yīng)答比例在第72周分析ALT(觀測(cè)值)-ITT人群是否是否εPA-44900ug組比安慰劑組數(shù)據(jù)來(lái)源：SAR:表組織學(xué)應(yīng)答比例在第72周的分析(觀測(cè)值)-意向性治療人群。發(fā)生例數(shù)分別為：安慰劑組23(12.2%)例；εPA-44900μg組21(11.1%)例。有無(wú)肝炎治療史(有/無(wú))、基線ALT值(為正常值上限2-5倍/5-10倍)、研究中方案編號(hào)：71006.04臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告草稿_版本0.2,2013-12-11第60,共71頁(yè)周各觀察時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，雖然每一訪問(wèn)周的應(yīng)答率都比上一周有所增加，其結(jié)論乙肝血清學(xué)應(yīng)答率在雙側(cè)0.05的檢驗(yàn)水平下，在統(tǒng)計(jì)意義上沒(méi)有差別。病毒學(xué)應(yīng)答情況在第12、24、36、48、60、72、84、96周各觀察時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)：血清HBVDNA水平檢測(cè)不到的受試者比例，血清HBNDNA較基線下降拷貝數(shù)，血清HBVDNA載量下降大于或等于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或血清HBVDNA定量<1.72×10?IU/mL的受試者比例都進(jìn)行了分析。在每一個(gè)訪問(wèn)周的HBVDNA定量都較上一個(gè)訪視周有所降低，尤其在第12周較基線下降最明顯，但安慰劑組與εPA-44900μg組之間，關(guān)于病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果在雙側(cè)0.05的檢驗(yàn)水平下，除血清HBVDNA載量較基線下降的對(duì)數(shù)級(jí)協(xié)方差分析(觀測(cè)值)第60周訪視點(diǎn)顯示安慰劑組優(yōu)于εPA-44900μg組(P=0.0215),其余訪視一訪視周較上一訪視周有降低，且在第12周較基線降低幅度最明顯。但安慰劑組與εPA-44900μg組之間，關(guān)于生化學(xué)本研究在基線共有125例受試者進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，在第72周第61頁(yè)，共71頁(yè)13安全性評(píng)估900μg組分別為107天和22天。天和43天。具體見(jiàn)表13.1-1。表13.1.-1藥物暴露匯總一安全性人群總用藥量(ml)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)44.7(2.46)44.4(4.16)44.5(3.41)最大值，最小值45,1845,6均值(標(biāo)準(zhǔn)差)335.0(21.84)332.9(34.72)334.0(28.99)最大值，最小值349,107348,2總用藥量(片)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)166.75(10.47)166.07(16.66)166.41(13.90)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)335.3(20.70)333.1(33.32)334.2(27.72)最大值，最小值349,107348,4事件。本研究根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA)第14.0版對(duì)所有的不良事件第62,共71頁(yè)進(jìn)行了醫(yī)學(xué)編碼，所有不良事件的分析均基于醫(yī)學(xué)編碼后的不良事件。本研究將CRF報(bào)告的各類與注射部位反應(yīng)相關(guān)的不良事件，匯總為注射部位各種反應(yīng)進(jìn)行分析。在醫(yī)學(xué)編碼過(guò)程中，如果CRF報(bào)告的不良事件為單一的注射部位反應(yīng)，如注射部位痛，以報(bào)告詞進(jìn)行編碼，如果CRF報(bào)告的不良事件為兩個(gè)或兩個(gè)以上的注射部位反應(yīng)，如注射部位痛及腫脹，則編碼為注射部位局部反應(yīng)。參加本研究的378例受試者中，共有149例(39.4%)至少發(fā)生了1例不良事件。安慰劑組發(fā)生不良事件的受試者比例為38.1%(72/189),εPA-44900μg組的發(fā)生率均略高于安慰劑組，為40.7%(77/189)。本研究共有1例εPA-44900μg組的受試者因不良事件而提前退出，安慰劑組無(wú)受試者因不良事件而退出。如果受試者發(fā)生多個(gè)不良事件，其嚴(yán)重程度或相關(guān)性最高的不良