宮腔粘連病因及預(yù)防與女性生殖

宮腔粘連病因及預(yù)防與女性生殖

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子宮的解剖子宮是有腔的肌性器官非孕狀態(tài)下子宮重約50g，容積為5ml子宮肌壁由三層組織構(gòu)成：內(nèi)膜層、肌層、漿膜層子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜分為三層：基底層、致密層、海綿層功能層：靠近宮腔，受激素影響，周期性變化，可脫落、出血基底層：靠近肌層，不受激素影響，無周期性變化無粘膜下層宮腔粘連（IUA）

1894年由德國的Fritsch首次報(bào)道

因一位產(chǎn)后出血刮宮造成的繼發(fā)性閉經(jīng)患者提出1948年以色列婦科醫(yī)生Asherman對(duì)IUA病因、臨床表現(xiàn)、發(fā)生率等詳細(xì)描述

國外常常以Asherman綜合征作為宮腔粘連（IUA）的代名詞

“綜合征”一般需要存在相關(guān)的體征和癥狀（如疼痛，月經(jīng)不規(guī)則甚至閉經(jīng)和不孕等）宮腔粘連-IUA宮腔粘連（Intrauterineadhension，IUA）妊娠或非妊娠子宮的創(chuàng)傷，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層受損，使宮腔部分或全部閉塞從而導(dǎo)致月經(jīng)異常、不孕與反復(fù)流產(chǎn)等IUA—從數(shù)字看現(xiàn)狀2013-2015年國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所：每年的人流手術(shù)約1300萬例，其中50%為25歲以下女性約100-300萬女性術(shù)后會(huì)發(fā)生不同程度的IUA約50萬發(fā)生重度IUA，影響生育Friedler曾對(duì)147例人工流產(chǎn)刮宮后宮腔粘連情況進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)1次手術(shù)后粘連的發(fā)生率為6.3％2次為14％3次以上者為32％

IUA病因臨床病因組織學(xué)病因分子學(xué)病因

臨床病因一、宮腔操作--妊娠因素流產(chǎn)（人工流產(chǎn)、不全/稽留流產(chǎn)）、產(chǎn)后出血、胎盤殘留、剖宮產(chǎn)及妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病創(chuàng)傷與妊娠相關(guān)的導(dǎo)致宮腔粘連的因素約占90%

臨床病因TaskinO,JAmAssocGynecolLaparosc2000;7(3):351–354

臨床病因術(shù)前孕激素水平較高，使宮體增生變軟，子宮內(nèi)血管增生豐富，易受到損傷術(shù)后機(jī)體處于低雌激素水平，從而子宮內(nèi)膜基底層損傷修復(fù)困難在子宮內(nèi)膜再生之前，胎盤、絨毛殘留成分促使成纖維細(xì)胞的活化和膠原形成妊娠子宮的孕激素增加導(dǎo)致雌激素的促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖的作用減弱

臨床病因一、宮腔操作—非妊娠因素異常子宮出血診刮后、子宮肌瘤剔除術(shù)后、息肉切除，放置IUD后宮腔鏡術(shù)后，如縱膈切除，粘膜下肌瘤切除等

臨床病因一、宮腔操作—非妊娠因素宮腔鏡手術(shù)（子宮粘膜下肌瘤及子宮中隔電切術(shù)，子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)，子宮內(nèi)膜電切術(shù)等）異常子宮出血等原因?qū)е碌姆磸?fù)刮宮等臨床病因?qū)m腔感染在宮腔粘連發(fā)病上有重要作用，比如子宮內(nèi)膜炎、宮腔手術(shù)操作后繼發(fā)感染、放環(huán)后引起繼發(fā)感染、產(chǎn)褥期感染、支原體、衣原體感染、淋球菌感染等子宮內(nèi)膜結(jié)核可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜嚴(yán)重受損，宮腔粘連封閉，可以表現(xiàn)為閉經(jīng)或點(diǎn)滴量月經(jīng)，預(yù)后不良二、宮腔感染成九梅等報(bào)道了345例重度宮腔粘連患者，確診由子宮內(nèi)膜結(jié)核引起的重度IUA14例，占所有患者的8.8%

臨床病因三、子宮動(dòng)脈栓塞及子宮動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后、宮腔內(nèi)微波、冷凍治療、放化療后2006，Walker等隨訪1200例因癥狀性子宮肌瘤實(shí)施UAE術(shù)后的患者，108例患者有生育要求，33例（30.6%）妊娠，妊娠率低于外科治療子宮肌瘤后的妊娠率（60%），流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率以及產(chǎn)后出血率均高于非UAE復(fù)興醫(yī)院的宋冬梅等對(duì)UAE造成的宮腔粘連的26例患者行宮腔粘連分離術(shù)后26例分析發(fā)現(xiàn)妊娠成功率低，生殖預(yù)后差四、子宮畸形、易感性等

流產(chǎn)、早產(chǎn)率高，異常的解剖結(jié)構(gòu)，操作損傷

WalkerWJ，AmJObstetGynecol，2006，195（5）：1266-1271.

組織學(xué)病因由于子宮內(nèi)膜基底層的完整及功能正常，在月經(jīng)終止前，內(nèi)膜基底層子宮限殘端的細(xì)胞迅速分裂增生，并鋪展在脫落的內(nèi)膜表面，子宮內(nèi)膜已修復(fù)而進(jìn)入增生期，保證了月經(jīng)期功能層剝脫時(shí)不會(huì)造成宮腔粘連為什么月經(jīng)期不發(fā)生粘連？

組織學(xué)病因刮宮后完全缺乏或僅殘留少量正常內(nèi)膜組織，內(nèi)膜萎縮、稀薄的狀態(tài)，細(xì)胞數(shù)目減少或功能受損，腺體缺乏活性，支持再生的間質(zhì)內(nèi)缺乏血管，局部的缺血低氧微環(huán)境，使子宮內(nèi)膜無法完全再生子宮內(nèi)膜功能層和基層之間分界消失，內(nèi)膜功能層由單層上皮和橫跨宮腔的纖維粘連組織所替代，它們對(duì)性激素刺激無反應(yīng)

細(xì)胞生成障礙新生血管受阻纖維細(xì)胞活躍

組織學(xué)病因血管分布及血流灌注發(fā)生改變Conforti等對(duì)宮腔粘連患者行盆腔血管造影發(fā)現(xiàn)，其子宮內(nèi)膜、子宮肌層血管分布發(fā)生改變作者認(rèn)為子宮肌瘤剔除術(shù)易發(fā)生宮腔粘連，宮腔粘連的高危因素是子宮肌瘤數(shù)目的多少；而術(shù)前促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）治療、手術(shù)進(jìn)入宮腔、子宮體積、手術(shù)標(biāo)本的質(zhì)量、手術(shù)失血量、術(shù)后失血量、術(shù)后發(fā)熱等均不是宮腔粘連的危險(xiǎn)因素Papoutsis等報(bào)道，經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)后月經(jīng)過少的患者，經(jīng)三維超聲檢查發(fā)現(xiàn)其子宮血流灌注及手術(shù)部位的子宮血流灌注均減少，最后行宮腔鏡檢查診斷為重度宮腔粘連ConfortiA，EurJObstetGynecolReprodBiol,2018PapoutsisD,Gynecologic&ObstetricInvestigation,2016

分子機(jī)制病因粘連的形成是由于纖維蛋白沉積和纖溶活性之間的不平衡

分子機(jī)制病因促進(jìn)纖維蛋白原生成的因子：在宮腔粘連中，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、胰島素樣生長因子-I（IGF-I）、血小板源性生長因子（PDGF）等抑制纖維蛋白原生成的因子：基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、干擾素一7(IFN-7)等現(xiàn)在比較公認(rèn)的最有作用的因子是TGF-β1，可以激活包括Smad、MAPK途徑等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)纖維蛋白原的異常合成增多，同時(shí)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的生成

IUA對(duì)女性生殖功能的影響由于改變的宮腔輪廓導(dǎo)致宮腔壓力以及子宮收縮性的改變，干涉精子的遷移，卵子的運(yùn)輸和胚胎的移植，內(nèi)膜貧瘠不易著床（Richardsetal，1998）、宮外孕或流產(chǎn)

粘連宮腔中殘存的內(nèi)膜在胚胎初期可以支持其發(fā)育，胚胎長大后宮內(nèi)環(huán)境不足以支持胚胎繼續(xù)生長發(fā)育胎停育宮腔粘連引起減少的宮腔容積，間質(zhì)纖維化以及炎癥反應(yīng)不能解決導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

灶狀、島狀或小片狀內(nèi)膜外的瘢痕可導(dǎo)致胎盤粘連，胎盤植入，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩不孕、宮外孕，流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤植入IUA對(duì)女性生殖功能的影響RebeccaDeans,October2018,Pages1847–1853IUA術(shù)后預(yù)防再粘連及生育銜接屏障刺激內(nèi)膜生長宮腔鏡復(fù)查適時(shí)備孕放置宮腔支撐球囊，通過屏障效應(yīng)阻隔創(chuàng)面之間的相互貼附，可以引流宮腔內(nèi)出血、炎性滲出液，減少感染機(jī)會(huì)，能夠降低IUA分離手術(shù)后再粘連的形成常用Foley尿管，通常球囊內(nèi)注液或注氣量≤5ml，留置時(shí)間5～7d一、屏障--宮腔支撐球囊目前臨床所用球囊的形態(tài)與宮腔并不適宜，很難達(dá)到完全阻隔創(chuàng)面的效果對(duì)球囊內(nèi)注液或注氣量掌握不當(dāng)，宮腔壓力過高過度壓迫子宮內(nèi)膜，造成內(nèi)膜缺血壞死，影響內(nèi)膜再生修復(fù)；由于球囊放置的原因還將增加住院時(shí)間等缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)IUD可在一定程度上阻隔宮腔創(chuàng)面貼附，減少再粘連形成。隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：使用IUD后可降低術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生，提高術(shù)后妊娠率一、屏障--放置宮內(nèi)節(jié)育器放置的IUD是宮腔異物，不僅可能引起過度的炎癥反應(yīng)，還有發(fā)生異常出血、宮腔感染、嵌頓及子宮穿孔等的風(fēng)險(xiǎn)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)透明質(zhì)酸鈉、醫(yī)用幾丁糖透明質(zhì)酸鈉在組織液和結(jié)締組織內(nèi)大量存在，能夠?qū)⑹軅驼５慕M織分隔開來，具有機(jī)械屏障作用，其潤滑特性能夠避免創(chuàng)傷愈合過程中的摩擦。可抑制成纖維細(xì)胞的移動(dòng)和增生、持續(xù)出血和滲出，減少形成永久性粘連骨架的血塊數(shù)量，抑制纖維蛋白的沉積，促進(jìn)傷口愈合和組織再生，防止術(shù)后組織粘連的發(fā)生一、屏障—防粘連制劑二、促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生1、雌激素應(yīng)用：雌激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長與再生，有助于創(chuàng)面修復(fù)，粘連降低復(fù)發(fā)概率2、擴(kuò)血管藥物：內(nèi)膜血流灌注缺乏可導(dǎo)致內(nèi)膜對(duì)雌激素刺激無反應(yīng)，如小劑量阿司匹林或硝酸甘油、磷酸二酯酶抑制劑等血管擴(kuò)張劑可以增加NO的擴(kuò)血管效應(yīng)，增加內(nèi)膜血供，促進(jìn)內(nèi)膜再生3、生長激素：臨床研究發(fā)現(xiàn)生長激素具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，生長激素可改善子宮內(nèi)膜局部血液循環(huán)

增強(qiáng)雌、孕激素受體敏感性，協(xié)調(diào)著床因子間相互關(guān)系二、促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生4、羊膜：新鮮羊膜或凍干羊膜對(duì)于IUA分離手術(shù)后促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和子宮內(nèi)膜再生的證據(jù)，尚不足以說明其使用價(jià)值5、干細(xì)胞：干細(xì)胞治療有可能為治療IUA提供有效的輔助途徑;然而，目前證據(jù)是非常有限的6、其它：藥物和局部物理治療能否改善IUA分離手術(shù)后子宮內(nèi)膜的再生有待進(jìn)一步研究的證實(shí)7、仿生物電刺激療法：刺激血管平滑肌的收縮和松弛，加速血液流動(dòng)，增加盆底、陰道、子宮內(nèi)膜和子宮肌肉的血液循環(huán)，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜血流灌注，起到促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)和增加內(nèi)膜厚度作用三、術(shù)后復(fù)查IUA分離手術(shù)后應(yīng)進(jìn)行宮腔鏡二次探查術(shù)，明確宮腔形態(tài)、子宮內(nèi)膜狀態(tài)并排除影響妊娠的因素（推薦等級(jí)C）目前，對(duì)于TCRA術(shù)后進(jìn)行宮腔鏡二次探查術(shù)已達(dá)成共識(shí)，AAGL推薦，術(shù)后2～3個(gè)月進(jìn)行宮腔形態(tài)的再次評(píng)估，也有術(shù)后1周或1個(gè)月進(jìn)行宮腔鏡二次探查的報(bào)道四、與生育的銜接1、輕度IUA（評(píng)分＜4分），冷刀治療+口服1-2個(gè)月雌激素

2、中、重度IUA治療后，可考慮輔助生殖技術(shù)治療未合并子宮腔以外的原因和男方因素時(shí)，可嘗試自然受孕或人工授精

伴有子宮腔以外因素時(shí)應(yīng)及早行輔助生殖技術(shù)治療

宮腔鏡術(shù)后口服2-3個(gè)周期雌孕激素，再行宮腔鏡檢查如果內(nèi)膜生長良好或三維B超評(píng)估子宮內(nèi)膜在增殖晚期≥7mm，建議盡快行輔助生殖技術(shù)治療適時(shí)生育三、與生育的銜接3、子宮內(nèi)膜厚度是影響子宮內(nèi)膜容受性的主要因素。IVF過程中，子宮內(nèi)膜厚度>8mm時(shí)臨床妊娠率明顯增加。宮腔粘連患者應(yīng)遵循個(gè)體化原則4、中、重度