重度哮喘診斷與處理中國專家共識(2024)解讀

呼吸科2024年5月發(fā)布重度哮喘診斷與處理中國專家共識

（2024）解讀圍繞重度哮喘的定義、發(fā)病機(jī)制、診斷與評估、治療等方面進(jìn)行了更新，特別是對2型炎癥生物制劑的治療推薦.《重度哮喘診斷與處理中國專家共識（2024）》02《重度哮喘診斷與處理中國專家共識（2024）》01CONTENTS定義01流行病學(xué)02病理和病理生理學(xué)03影響哮喘控制的因素04分型05診斷和評估06處理07定義401專注醫(yī)學(xué)重度哮喘定義為：在排除患者依從性及藥物吸入技術(shù)因素外，規(guī)律聯(lián)合吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑（LABA）治療3個月或以上，并在充分管理影響哮喘控制各種因素后，不能達(dá)到哮喘控制的患者，或上述治療降級后失去控制的患者。定義流行病學(xué)602專注醫(yī)學(xué)5%2000年美國胸科學(xué)會（ATS）2000年美國胸科學(xué)會（ATS）制定的難治性哮喘共識指出，難治性哮喘約占哮喘患者的比例<5%5-10%2014年歐洲呼吸學(xué)會2014年歐洲呼吸學(xué)會（ERS）和ATS制定治指南7.1%中國流行病學(xué)調(diào)查我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%，其中重度哮喘占7.1%，重癥難治性哮喘占5.99%。5%兒童哮喘2018年北歐國家NORDSTAR隊列研究顯示：6~17歲哮喘兒童中重度哮喘患病率為0.3%~1.0%，較成人重度哮喘患病率3.5%~5.4%低。重度哮喘的患病率在成人和兒童中均無確切的流行病學(xué)資料流行病學(xué)病理和病理生理學(xué)803專注醫(yī)學(xué)（一）氣道炎癥異質(zhì)性明顯重度哮喘的氣道炎癥水平通常較輕中度哮喘更嚴(yán)重，與多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子的異常產(chǎn)生和釋放有關(guān)。與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘患者氣道上皮損傷更為嚴(yán)重，誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量升高更加明顯。重度哮喘損傷的氣道上皮可產(chǎn)生更多白細(xì)胞介素-25（IL-25）、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP），促進(jìn)IL-4、IL-5、IL-13等輔助性T淋巴細(xì)胞2（Th2）型細(xì)胞因子的表達(dá)水平增加，明顯高于輕中度哮喘。IL-4促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化及B淋巴細(xì)胞生成IgE；IL-5促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞成熟和活化；IL-13誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞生成IgE，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞向氣道遷移，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，還可誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞收縮引起氣道反應(yīng)性升高。上述細(xì)胞因子可進(jìn)一步促進(jìn)2型炎癥，形成惡性循環(huán)。肥大細(xì)胞在氣道平滑肌中的浸潤是重度哮喘的重要病理特征之一，這可能是哮喘難以控制及氣道反應(yīng)性增高的重要因素（右圖）。在TGF-β和IL-6的共同誘導(dǎo)下，Th0細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，分泌IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，抑制纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞凋亡，加重氣道重塑，誘導(dǎo)激素抵抗（右圖）。Th細(xì)胞分化與氣道炎癥關(guān)系示意圖（一）氣道炎癥異質(zhì)性明顯注：IL為白細(xì)胞介素；TSLP為胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素；DC為樹突狀細(xì)胞；Th為輔助性T細(xì)胞；ILC2為2型固有淋巴細(xì)胞；TARC為胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子與輕中度哮喘相比，重度哮喘的氣道重塑出現(xiàn)更早也更為嚴(yán)重，其上皮層及平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細(xì)胞的成纖維細(xì)胞數(shù)量也明顯高于一般哮喘患者。與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘氣道的血管增生、擴(kuò)張，黏液腺增生、分泌增多，基底膜增厚更顯著、氣道彈性下降，上述病理改變可導(dǎo)致氣流受限不可逆，肺功能進(jìn)行性下降，癥狀更嚴(yán)重且難以控制。部分重度哮喘氣道還存在神經(jīng)重塑，氣道內(nèi)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維數(shù)量和分布發(fā)生改變，導(dǎo)致哮喘患者氣道高反應(yīng)性持續(xù)和神經(jīng)介導(dǎo)的氣道收縮，增加了哮喘治療的難度（右圖）。氣道重塑的發(fā)生機(jī)制示意圖（二）氣道重塑嚴(yán)重（三）與遺傳因素相關(guān)重度哮喘受遺傳因素、環(huán)境因素、社會心理因素、行為特征和共患疾病等多因素共同影響，其中遺傳因素在重度哮喘的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，位于MUC5AC區(qū)域的rs11603634僅與中重度哮喘相關(guān)，與輕度哮喘關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義，并觀察到在重度哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中MUC5AC高表達(dá)。而MUC5AC在氣道高反應(yīng)及黏液栓塞中發(fā)揮作。重度哮喘嚴(yán)重程度及其病理、病理生理改變也與遺傳因素相關(guān)。大量與重度哮喘相關(guān)的基因突變位點及變異基因型被報告，例如：CDHR3區(qū)域rs6967330突變與兒童發(fā)病、反復(fù)重度發(fā)作哮喘相關(guān)；TSLP基因變異型與包括哮喘在內(nèi)的諸多疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，TSLP區(qū)域rs1837253突變與重度哮喘相關(guān)；染色體17q21區(qū)域ORMDL3、GSDMB、ZPB2等基因相關(guān)突變與早發(fā)哮喘、重度哮喘發(fā)作有關(guān)；TGF-β區(qū)域突變可能與兒童和成人哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)；IL-33、IL-1RL1變異與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)；IL-4受體α位點突變與持續(xù)性的氣道炎癥、重度哮喘急性發(fā)作及黏膜下肥大細(xì)胞浸潤相關(guān)；IL-6受體突變與肺功能降低和哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)。注：GR為糖皮質(zhì)激素受體；MAPK為絲裂原活化蛋白激酶；JNK為c?Jun氨基末端激酶；HDAC2為組蛋白去乙?；?；NF?κB為核因子?κB；PI3Kδ為磷脂酰肌醇3?激酶δ亞型；Akt為蛋白激酶B；AP?1為激活蛋白1；TNF?α為腫瘤壞死因子α；IFN?γ為干擾素γ；Th為輔助性T細(xì)胞糖皮質(zhì)激素敏感性降低的機(jī)制（四）糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低影響哮喘控制的因素1404專注醫(yī)學(xué)影響哮喘控制的因素（一）依從性導(dǎo)致哮喘患者依從性差的主要原因有：對激素治療存在恐懼，擔(dān)心長期使用有不良反應(yīng)而拒絕吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療；不能正確使用藥物吸入裝置；不能客觀、正確地評估和監(jiān)測自己的病情，癥狀好轉(zhuǎn)則自行減量或停藥；經(jīng)濟(jì)能力無法負(fù)擔(dān)，尤其是收入較低患者；不能定期來醫(yī)院復(fù)診；擅自采用所謂能“根治”哮喘的“驗方”；藥物使用便利性不佳，導(dǎo)致患者遺忘。（二）環(huán)境因素環(huán)境因素主要有過敏原、煙草煙霧、空氣污染、職業(yè)性暴露等。影響哮喘控制的因素很多，包括依從性、環(huán)境因素、藥物因素和共患疾病等。影響哮喘控制的因素過敏原：吸入性過敏原：常見的有塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂、動物皮毛和分泌物、絲織品、香料等。食物性過敏原：常見的八種食物過敏原是雞蛋、牛奶、花生、堅果、大豆、小麥、甲殼類動物和魚類。對花生、堅果和海鮮的過敏通常是終身的。其他過敏原：環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如化妝品、染發(fā)劑、油漆、燃料、金屬等小分子物質(zhì)，可以通過接觸導(dǎo)致過敏反應(yīng)。能引發(fā)哮喘的主要為二異氰酸酯、六價鉻和對苯二胺。2.煙草煙霧：吸煙是成人哮喘發(fā)病的危險因素。吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是導(dǎo)致重度哮喘的原因，吸煙使哮喘難以控制，并改變炎癥進(jìn)程。吸煙還使哮喘患者對吸入或口服激素治療出現(xiàn)抵抗或反應(yīng)性降低；影響茶堿類藥物的代謝，導(dǎo)致其半衰期較不吸煙者縮短50%左右。戒煙可以幫助哮喘患者控制癥狀，減少急性發(fā)作。3.空氣污染：又稱大氣污染，空氣污染物主要有：一氧化碳、氮氧化物、碳?xì)浠衔?、硫氧化物和顆粒物等。4.職業(yè)性暴露：多達(dá)25%的成人哮喘發(fā)作與工作環(huán)境有關(guān)。影響哮喘控制的因素（三）藥物非甾體類抗炎藥（NSAID）：常見NSAID有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、萘普生等藥物。β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑（如普萘洛爾），可競爭性阻斷β1和β2受體，使支氣管平滑肌收縮，誘發(fā)甚至加重哮喘發(fā)作。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）：ACEI可提高支氣管黏膜敏感性，用藥后可引起干咳，研究發(fā)現(xiàn)ACEI誘導(dǎo)的咳嗽患者哮喘的發(fā)生率明顯升高。其他藥物：如含碘造影劑、抗菌藥物、酶類、生物及血清制劑、靜脈注射中藥制劑等可引起支氣管痙攣和呼吸困難。（四）共患疾病影響哮喘控制的共患疾病很多，主要包括:呼吸道感染、鼻部疾病、焦慮、抑郁、誘導(dǎo)性喉梗阻、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、胃食管反流?。℅ERD）、食物過敏和過敏反應(yīng)、慢性阻塞性肺疾?。璺危┮约爸夤軘U(kuò)張癥等。分型1805專注醫(yī)學(xué)常用的哮喘分型是根據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計數(shù)區(qū)分為嗜酸粒細(xì)胞性哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、混合細(xì)胞性哮喘和少粒細(xì)胞性哮喘。（一）臨床表型依據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合病理生理學(xué)、影像學(xué)、疾病的自然轉(zhuǎn)歸和藥物治療的反應(yīng)性等特征，目前重度哮喘可區(qū)分為以下幾種臨床表型（下表）。重度哮喘表型的臨床特征及治療反應(yīng)性表型臨床特征治療反應(yīng)性早發(fā)過敏性哮喘兒童、早發(fā)起病過敏性疾病病史及家族史皮膚點刺試驗陽性呼吸道感染病史2型炎癥因子、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞FeNO、血清總素水平升高IgE及骨膜炎癥的特異性靶向治療可能獲益糖皮質(zhì)激治療敏感晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘成人晚發(fā)起病，起病時往往病情較嚴(yán)重鼻竇炎、鼻息肉病史IL?5、IL?13可有升高、FeN糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳頻繁急性發(fā)作性哮喘吸煙更差的哮喘控制水平、更低生活質(zhì)量高FeNO、痰嗜酸粒細(xì)胞水平增高更快的肺功能減損更多激素使用持續(xù)氣流受限性哮喘成年起病、男性吸煙、職業(yè)接觸等環(huán)境暴露FEV1基線水平低慢性黏膜高分泌狀態(tài)持續(xù)的血、痰嗜酸粒細(xì)胞炎癥頻繁急性加重而缺乏ICS治療更多激素使用，包括口服糖皮質(zhì)激素肥胖相關(guān)性哮喘FVC下降更容易合并濕疹、胃食管反流少有鼻息肉病史血清總IgE下降全身激素、日需短效β2受體激動劑依賴注：FeNO為呼出氣一氧化氮；IL為白細(xì)胞介素；FEV1為第一秒用力呼氣容積；ICS為吸入性糖皮質(zhì)激素；FVC為用力肺活量（一）臨床表型1.早發(fā)過敏性哮喘起病年齡是成人哮喘表型的良好識別標(biāo)志。早發(fā)過敏性哮喘雖然缺乏確切年齡界限，但兒童期起病的成人哮喘患者多屬于此表型?；颊叨嘤羞^敏性鼻炎、過敏性皮炎等過敏性疾病史及家族史，皮膚點刺試驗陽性；一般對糖皮質(zhì)激素具有良好反應(yīng)性。2型炎癥因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及2型炎癥生物標(biāo)志物如誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）、血清總IgE及骨膜素水平常升高，提示此類患者應(yīng)用針對2型炎癥的生物治療可能獲益。2.晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘此類患者成年起病，起病時往往病情較嚴(yán)重，多合并鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、GERD、糖尿病等。此類患者經(jīng)常表現(xiàn)出“激素抵抗”。給予全身激素治療后，大部分患者的臨床癥狀、肺功能仍可以得到顯著改善，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍可獲益。與兒童早發(fā)起病患者相比，成人晚發(fā)起病哮喘患者的哮喘發(fā)作更頻繁，癥狀負(fù)擔(dān)更重，需要使用更多的哮喘藥物。（一）臨床表型3.頻繁急性發(fā)作性哮喘該表型患者多有吸煙、更差的哮喘控制水平、更低的生活質(zhì)量、高FeNO水平、高痰/血嗜酸粒細(xì)胞水平、更快的肺功能減損及更多ICS使用。此種表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分為兩種類型：Ⅰ型一般是指在盡管應(yīng)用大劑量ICS，但仍存在較大的呼氣峰值流速變異率（>40%），常見于15~55歲女性患者，多有過敏疾病病史及皮膚點刺試驗陽性。Ⅱ型一般是指在哮喘控制良好的情況下，無明顯先兆突然急性發(fā)作，并迅速進(jìn)展、威脅生命。4.持續(xù)氣流受限性哮喘此種表型的哮喘患者肺功能損害更顯著，更易發(fā)展為“固定的”或“持續(xù)存在的”氣流受限，慢阻肺風(fēng)險增高。目前推薦采用以ICS、LABA、LAMA為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。5.肥胖相關(guān)性哮喘肥胖被認(rèn)為是哮喘的危險因素，其影響哮喘氣道炎癥及控制水平。肥胖患者對全身激素及日需短效β2受體激動劑的藥物依賴性更強(qiáng)。（二）內(nèi)型根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)制，利用特征性的分子生物學(xué)標(biāo)志物對哮喘表型進(jìn)行再分類，目前主要區(qū)分為2型炎癥型哮喘（簡稱2型哮喘）和非2型炎癥型哮喘（簡稱非2型哮喘）。（下表）。2型炎癥型哮喘（2型哮喘）和非2型炎癥型哮喘（非2型哮喘）相關(guān)內(nèi)型比較內(nèi)型2型哮喘非2型哮喘常見誘因過敏原，病原體感染空氣污染物，吸煙臨床特點過敏性疾病史及家族史發(fā)病年齡較晚、女性多見、使用高劑量糖皮質(zhì)激素、肥胖常見表型早發(fā)過敏性哮喘、遲發(fā)性哮喘、阿司匹林加重的呼吸系統(tǒng)疾病吸煙相關(guān)性哮喘、肥胖相關(guān)性哮喘、老年哮喘免疫細(xì)胞Th2細(xì)胞，ILC2，嗜酸粒細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞Th1細(xì)胞，Th17細(xì)胞，中性粒細(xì)胞生物標(biāo)記物血/痰嗜酸粒細(xì)胞，血清IgE，F(xiàn)eNO，血清骨膜素尚無特異標(biāo)志物炎癥介質(zhì)IgE、IL?5、IL?13、IL?4IL?17、IL?1β、IL?6、TNF?α糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性一般較好一般較差抗2型炎癥生物制劑反應(yīng)性一般較好一般較差注：Th為輔助T細(xì)胞；ILC2為2型固有淋巴細(xì)胞；FeNO為呼出氣一氧化氮；IL為白細(xì)胞介素；TNF?α為腫瘤壞死因子?α（二）內(nèi)型是重度哮喘的主要內(nèi)型，該類患者可具有一個或多個以下特征：痰嗜酸性粒細(xì)胞≥2%；血嗜酸粒細(xì)胞≥150個/μl；FeNO≥20ppb；具有過敏臨床特征；血清IgE升高；糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好。臨床上常見的2型哮喘有早發(fā)過敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞哮喘、AERD。2型哮喘此類患者常定義為缺乏2型炎癥的哮喘。通常表現(xiàn)為發(fā)病年齡較晚，女性，肥胖，使用高劑量糖皮質(zhì)激素，也有報道非2型哮喘患者支氣管舒張反應(yīng)性更差。常與吸煙、細(xì)菌感染、肥胖和維生素D缺乏有關(guān)。也可見于少粒細(xì)胞性炎癥和輕度氣流受限的哮喘。針對非2型重癥患者治療，目前主要采取的策略包括環(huán)境因素控制、減重、支氣管熱成形術(shù)、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、抗膽堿能藥物。非2型哮喘診斷和評估2406專注醫(yī)學(xué)（一）診斷和評估的內(nèi)容重度哮喘診斷和評估的主要內(nèi)容診斷評估項目具體內(nèi)容哮喘病史1.發(fā)病年齡2.哮喘家族史3.治療經(jīng)過及治療反應(yīng)4.急性發(fā)作頻次和嚴(yán)重程度、需要住院和入住重癥監(jiān)護(hù)病房的急性發(fā)作次數(shù)環(huán)境暴露1.過敏原、職業(yè)因素、化學(xué)刺激物、空氣污染2.吸煙史共患疾病和混雜因素1.慢性阻塞性肺疾病2.支氣管擴(kuò)張癥3.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征4.鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉誘導(dǎo)性喉梗阻5.胃食管反流病6.月經(jīng)與哮喘7.肥胖8.合并用藥：阿司匹林、NSAID、β受體阻滯劑、ACEI和雌激素吸入技術(shù)使用吸入裝置的正確性治療依從性是否按醫(yī)囑使用治療藥物心身疾病史心理?社會環(huán)境：焦慮和抑郁體格檢查要點1.體質(zhì)指數(shù)2.有無鼻息肉等共存疾病3.有無提示其他疾病的體征藥物不良反應(yīng)使用藥物后是否存在不良反應(yīng)，如聲音嘶啞、心悸等哮喘病情1.肺功能：支氣管舒張試驗或激發(fā)試驗，肺容積和彌散功能測定2.一般健康和哮喘控制問卷評估3.血清總IgE和外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)4.過敏原皮膚試驗和（或）過敏原特異性IgE測定5.評估氣道炎癥：誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)和FeNO測定針對共存疾病的其他檢查如24h食管pH監(jiān)測、胸部HRCT、鼻竇CT等注：NSAID為非甾體抗炎藥；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；FeNO為呼出氣一氧化氮；HRCT為高分辨率CT（二）診斷和評估的步驟1.明確哮喘診斷診斷重度哮喘首先必須符合GINA和我國哮喘診治指南的標(biāo)準(zhǔn)，實驗室檢查需要更加深入：重度哮喘患者均需要作支氣管激發(fā)試驗和（或）舒張試驗、彌散功能（DLco）在內(nèi)的全套肺功能測定及峰流速變異率監(jiān)測，必要時還需要經(jīng)過一個療程的治療試驗再次復(fù)查肺功能。胸部影像學(xué)檢查如X線胸片和胸部CT掃描，特別是HRCT，對鑒別其他肺部疾病具有很高的價值，應(yīng)作為重度哮喘的基本診斷工具，以鑒別慢阻肺、支氣管擴(kuò)張癥、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）等容易和哮喘混淆的疾病。如果患者此前未進(jìn)行過敏原檢測，應(yīng)安排過敏原點刺試驗或過敏原特異性IgE測定。如有必要，安排血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）和曲霉菌特異性IgE和沉淀抗體檢查以排除免疫性疾病、EGPA和ABPA。采用低劑量口服激素維持療法或大劑量ICS的患者應(yīng)注意有無腎上腺皮質(zhì)功能減退及骨質(zhì)疏松，可安排血清皮質(zhì)醇測定和骨密度檢測。外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥300個/μl，除哮喘外尚需排除其他引起嗜酸粒細(xì)胞增高的疾病，如寄生蟲感染；如外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥1500個/μl，單純由哮喘所致的可能性很小，應(yīng)考慮其他疾病如EGPA，并安排相應(yīng)檢查。如臨床懷疑上氣道疾病或心血管疾病，應(yīng)安排針對性檢查如鼻竇CT、腦鈉肽（BNP）、心臟彩超等。（二）診斷和評估的步驟重度哮喘的鑒別診斷（二）診斷和評估的步驟2.明確是否屬于重度哮喘重度哮喘即使使用高劑量的ICS+LABA亦不能達(dá)到控制，或雖可達(dá)到控制，一旦降級則失去控制。未控制的哮喘通常具備以下一個或多個特征：癥狀控制差：哮喘控制問卷（ACQ）>1.5，哮喘控制測試（ACT）<20，或符合GINA定義的未控制頻繁急性發(fā)作：前1年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素（每次3d以上）；嚴(yán)重急性發(fā)作：前1年至少1次住院、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房或需要機(jī)械通氣；持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1<80%預(yù)計值，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限）；高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）可以維持控制，但只要減量哮喘就會加重。3.明確共患疾病和危險因素重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險因素。在評估這些因素之前，首先應(yīng)當(dāng)評估患者的依從性和吸入技術(shù)。（二）診斷和評估的步驟4.重度哮喘的診斷和評估流程重度哮喘的診斷和評估流程注：ICS為吸入性糖皮質(zhì)激素；LABA為長效β2受體激動劑；慢阻肺為慢性阻塞性肺疾?。籄BPA為變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。籈GPA為嗜酸性肉芽腫性多血管炎；NSAID為非甾體抗炎藥；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑處理3007專注醫(yī)學(xué)01提高治療依從性02選擇合適的吸入裝置并掌握其正確使用方法03提高自我管理水平教育的目的是提高患者對治療的依從性，使其掌握正確的吸入裝置使用方法，并提高自我管理水平。（一）教育與管理（二）環(huán)境控制有效減少或避免接觸過敏原減少或避免接觸空氣中有害刺激因子屋塵螨：每周用熱水洗滌床單和毯子，用烘干機(jī)干燥或在陽光下曬干。枕頭和墊子加上密封罩。帶毛動物：使用空氣過濾器；動物不要留在家中，至少不要留在臥室中；定期給寵物洗澡。蟑螂：經(jīng)常徹底清掃房屋。室外花粉和霉菌：當(dāng)花粉和霉菌濃度很高時，關(guān)閉門窗，待在室內(nèi)；出門時適當(dāng)佩戴口罩；有條件時變換生活居住環(huán)境。室內(nèi)霉菌：降低室內(nèi)的濕度，經(jīng)常清潔任何潮濕的地方。職業(yè)性致敏原：確定職業(yè)性致敏原后，及時脫離接觸，以免病情惡化。常見的有害刺激因子包括：氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物（如內(nèi)毒素）等。鼓勵患者使用無污染或少污染的取熱和烹飪設(shè)施，如熱泵、木屑壁爐、半密閉式燃（氣用）具等。在惡劣室外氣候條件時，應(yīng)避免劇烈的室外活動，盡量減少外出，使用室內(nèi)空氣凈化裝置。戒煙吸煙可能改變氣道炎癥進(jìn)程，并使之對糖皮質(zhì)激素敏感性降低；煙草煙霧暴露與哮喘預(yù)后不良有關(guān)。因此，應(yīng)鼓勵每一位有戒煙意向的吸煙者接受咨詢和必要的藥物治療。（三）心理治療1.一般心理療法生活方式干預(yù)：包括飲食調(diào)整、身體活動/運動、壓力管理（即藥物、呼吸訓(xùn)練、放松）、恢復(fù)性睡眠以及減少或避免使用娛樂物質(zhì)，有助于改善心理合并癥。認(rèn)知行為療法：認(rèn)知過程是情感的中介，適應(yīng)性不良情感與適應(yīng)性不良認(rèn)知有關(guān)。疏導(dǎo)療法：了解患者的心理狀態(tài)，使其對哮喘的病因、目前治療水平和預(yù)后有清楚的認(rèn)識，并對其進(jìn)行安慰，消除顧慮，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。家庭心理療法：家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的配偶，應(yīng)避免對患者的厭煩和歧視，但也不能對患兒過分的寵愛，以免產(chǎn)生依賴心理。心率變異性生物反饋治療：患者通過這種方法學(xué)習(xí)自我調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)功能失調(diào)，使情緒松弛，能有效緩解焦慮和抑郁，改善哮喘癥狀和肺功能，減輕氣道炎癥。結(jié)合認(rèn)知行為療法可提高療效。2.藥物療法對于一般療法無效的心理障礙患者可加用抗焦慮或抗抑郁藥物，以降低負(fù)面情緒，有助于哮喘的控制。（四）常規(guī)藥物治療1.糖皮質(zhì)激素重度哮喘患者常需要給予高劑量ICS或ICS聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素（OCS）治療。ICS：一般而言，哮喘患者ICS劑量越大，抗炎作用越強(qiáng)，但需注意過高的ICS劑量不能額外獲益，甚至帶來ICS相關(guān)不良反應(yīng)。OCS：對于已經(jīng)使用高劑量ICS+LABA維持治療，癥狀仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治療，一般選用半衰期較短的激素（如潑尼松等），采取小劑量、短療程方案，不推薦長期使用，長期低劑量OCS僅在無其他替代方案時作為最后的選擇。對于確需長期OCS患者，應(yīng)確定最低維持劑量，潑尼松的最低維持劑量建議≤10mg/d，也有少數(shù)患者可能需要用到15mg/d的維持劑量。肌內(nèi)注射長效激素：肌內(nèi)注射長效激素曲安西龍3ml可用于治療激素不敏感性重度哮喘患者。但是，鑒于其對于腎上腺皮質(zhì)功能的抑制和使患者易于產(chǎn)生依賴性的不良反應(yīng)，不推薦使用。（四）常規(guī)藥物治療1.糖皮質(zhì)激素根據(jù)2023版GINA，常用高劑量ICS的定義如下表。基于不同年齡段重度哮喘患者每日高劑量ICS的值注：ICS為吸入性糖皮質(zhì)激素；pMDI為壓力定量吸入劑；HFA為氫氟烷烴推進(jìn)劑；DPI為干粉吸入器；“-”為不適用（四）常規(guī)藥物治療2.β2受體激動劑β2受體激動劑應(yīng)與ICS聯(lián)合使用，單獨應(yīng)用過多β2受體激動劑與哮喘急性加重及死亡風(fēng)險增加有關(guān)。持續(xù)靜脈滴注特布他林有助于減少重度哮喘的發(fā)作和住院次數(shù)，但因全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不推薦使用。對于某些致死性發(fā)作性哮喘患者可以通過預(yù)沖式注射器自我注射腎上腺素，但在β2受體激動劑治療的基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射腎上腺素是否可以進(jìn)一步改善預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究。3.ICS+LABA復(fù)合制劑重度哮喘的治療中，LABA聯(lián)合ICS的復(fù)合制劑的療效明顯優(yōu)于單藥，在聯(lián)合LABA的基礎(chǔ)上逐步增加ICS劑量可能會進(jìn)一步改善哮喘的控制。4.抗膽堿能藥物短效抗膽堿藥異丙托溴銨氣霧劑可減輕重度哮喘患者的氣喘癥狀，并減少β2受體激動劑過量使用。許多重度哮喘患者盡管接受ICS+LABA治療，仍存在持續(xù)的氣流受限。對于已經(jīng)使用中-高劑量ICS聯(lián)合LABA的重度哮喘患者，添加LAMA噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重頻率和改善肺功能。（四）常規(guī)藥物治療5.ICS+LABA+LAMA復(fù)合制劑對常規(guī)ICS+LABA治療控制不佳的患者可選擇ICS+LABA+LAMA三聯(lián)制劑，包括糠酸莫米松+茚達(dá)特羅+格隆溴銨粉霧劑、糠酸氟替卡松+維蘭特羅+烏美溴銨粉霧劑、布地奈德+福莫特羅+格隆溴銨氣霧劑和丙酸倍氯米松+富馬酸福莫特羅+格隆溴銨氣霧劑。目前我國糠酸莫米松+茚達(dá)特羅+格隆溴銨粉霧劑已獲批用于哮喘治療。更早地使用三聯(lián)制劑可能有助于改善重度哮喘患者的肺功能和氣道炎癥，減少急性加重頻率。6.茶堿對于重度哮喘患者，茶堿聯(lián)合ICS治療有助于哮喘癥狀的控制。對于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶堿聯(lián)合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但該藥在重度哮喘中的地位尚不確定。7.白三烯調(diào)節(jié)劑多項關(guān)于未使用LABA的中重度哮喘患者中的研究結(jié)果顯示，ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑對改善肺功能具有一定療效。（五）生物制劑1.生物制劑的種類用于治療重度哮喘的生物制劑的相關(guān)情況注：IL為白細(xì)胞介素；TSLP為胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素；EGPA為嗜酸性肉芽腫性多血管炎；OCS為口服糖皮質(zhì)激素；FeNO為呼出氣一氧化氮（五）生物制劑2.不同生物制劑的選擇用于治療重度哮喘的生物制劑的作用靶點基于過敏性哮喘發(fā)病率較高，以及藥物可及性、醫(yī)保適應(yīng)證等因素，奧馬珠單抗對IgE介導(dǎo)的過敏性哮喘可以考慮作為首選。抗IL-5/IL-5R單抗對嗜酸粒細(xì)胞性重度哮喘更為恰當(dāng)，尤其是合并EOS增多疾病，如EOS性鼻息肉