戊型病毒性肝炎研究進(jìn)展

戊型病毒性肝炎研究進(jìn)展全球流行狀況DISMOD模型:測算2005年HEV(genotype1and2)全球感染狀況。2005年全球新發(fā)感染者約為2千萬。2005年有癥狀得患者為3百萬。死亡70,000,病死率1、9%。孕婦死亡3,000,死亡率19、8%。ReinDB,etal、TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005、Hepatology,2012,55(4):987:9972亞洲和非洲疫情嚴(yán)重ReinDB,etal、TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005、Hepatology,2012,55(4):987:9973中國流行狀況南部地區(qū)(四川、廣西、浙江、江蘇等)抗-HEV陽性率最高,達(dá)40%中部地區(qū)(湖南、湖北、江西、安徽和河南)陽性率約30%上海市調(diào)查9萬人群,結(jié)果戊型肝炎得流行率9、7%東北三省及華北地區(qū)(北京、天津、內(nèi)蒙古、河北、山西和山東)陽性率約20%1986-1988年新疆發(fā)生HE大規(guī)模得流行,發(fā)病約12萬人,患病率為0、53%,死亡707例4山東省戊肝流行情況張麗等、山東省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析、中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2008,9(7):598-6015蔣征剛等、浙江省2004—2010年戊型病毒性肝炎流行特征分析、浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)、2011,23(9):29-30、浙江省戊肝流行情況6沈陽市戊肝流行情況戴孟陽等、沈陽市1997～2006年戊型肝炎流行特征分析、現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(18):3484-34907全國報(bào)告病例逐年增高年年8、89%8急性肝炎構(gòu)成比8、85%31、62%2003年2009年9HEV基因分型

傳統(tǒng)分類法:墨西哥基因型亞非基因型:

非洲基因亞型(摩洛哥株)東南亞基因亞型(緬甸株)北部及中部亞洲基因亞型(巴基斯坦株)七個(gè)主要基因型

5個(gè)基因型:Ⅰ-Ⅳ感染人類,Ⅴ型為禽類

10PelosiEetal、HepatitisE:aplexandglobaldisease、EmergingHealthThreatsJournal20081112大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流戊型肝炎:人畜共患病HEVgenotype1、2病毒株目前僅有人類感染得報(bào)道。實(shí)驗(yàn)條件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等靈長類動(dòng)物,尚無感染動(dòng)物得報(bào)道,提示HEVgenotype1、2不能突破種屬障礙感染其她動(dòng)物。HEVgenotype3、4則可突破種屬障礙,同一地區(qū)人與動(dòng)物(特別就是家豬)得HEV同源性高度相似,甚至同一亞型內(nèi),兩者之間同源性可達(dá)95%～100%。提示基因3型及基因4型HEV感染導(dǎo)致得戊型肝炎就是人畜共患病。1、ArankalleVA,et,al、Type－IVIndianswineHEVinfectsrhesusmonkeys、JViralHepat,2006,13(11):742－745、2、DaltonHR,etal、HepatitisE:anemerginginfectionindevelopedcountries、LancetInfectDis,2008,8(11):698－709、13消化道傳播經(jīng)水傳播:就是戊型肝炎爆發(fā)流行得主要傳播途徑

巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇(Minuk等,2007)食源性傳播:因食用患病動(dòng)物肉食品而導(dǎo)致感染

2001-2002年北海道HEV感染患者得追蹤調(diào)查結(jié)果顯示,90%得人發(fā)病前食用過燒烤或生豬肝;2003年北海道市售豬肝HEVRNA檢出率達(dá)1、9%,且與北海道人HEV得同源性達(dá)98、5%-100%(Yazaki等,2003)

2003-2005年間也有報(bào)道食用生得和未烤熟得動(dòng)物性食品而感染HE得病例(Isa,2008)14

血液傳播

多次接受輸血得人群HEVRNA檢出率高于對照組,血液透析患者HEV感染就是獻(xiàn)血志愿者得1、5-2、5倍等(Isa,2008)。這些調(diào)查結(jié)果表明,HEV有血源性傳播得可能關(guān)于血源性傳播得直接證據(jù)報(bào)道相對較少,而且研究主要集中在日本和印度等少數(shù)國家因此,HE得血源性傳播還需要大量得直接證據(jù)支持IsaKM、HepatitisEvirus:Molecularvirology,clinicalfeatures,diagnosis,transmission,epidemiology,andprevention、JournalofMedicalVirology,2008,80:646~65815母嬰傳播

一項(xiàng)研究當(dāng)中,8個(gè)在妊娠末期感染HEV得孕婦產(chǎn)下8個(gè)嬰兒,而其中6個(gè)嬰兒得血清中檢測到了HEV感染得證據(jù)(包括HEVRNA5個(gè)。抗HEV－IgM抗體1個(gè))

(8個(gè)嬰兒:黃疸1個(gè),無黃疸肝炎4個(gè),低溫和低血糖2個(gè),肝壞死1個(gè))87孕婦調(diào)查顯示,其中有30%EVRNA呈陽性,除死亡孕婦外,其余孕婦所產(chǎn)新生兒100%HEVRNA陽性,并且發(fā)展呈急性進(jìn)行性感染(Kumar等,2005)。KhurooMS,etal、VerticaltransmissionofhepatitisEvirus、Lancet1995:1025－1026、16家豬:重要得傳染源美國在37個(gè)農(nóng)場中用RT-PCR法檢測2～4月齡得豬血清和糞便

a、96只豬中34只HEV陽性。b、同時(shí)檢測37名養(yǎng)豬人,有20人檢出HEV抗體陽性c、對27只HEV陽性豬進(jìn)行基因測序88%～100%相互同源d、與已知得世界范圍內(nèi)人類HEV79%同源最近(Meng等2013等)檢測了來自中國、泰國、朝鮮和加拿大養(yǎng)豬場得豬和部分飼養(yǎng)管理員得血清HEV標(biāo)志物

a、中國4月齡以上得豬群中陽性率平均為40%,而飼養(yǎng)員中陽性率達(dá)100%b、泰國3月齡以上得豬群中陽性率為9%～20%,飼養(yǎng)員中陽性率為71%c、在朝鮮各豬群中,1月齡以下得陽性率約5%,而6月齡及成年母豬中陽性率則高達(dá)60%d、加拿大各養(yǎng)豬場得豬群中,陽性率為0%～100%不等

17動(dòng)物模型利用NANBH患者得糞便懸液感染2只食蟹猴均發(fā)生肝炎,首次建立了戊肝得動(dòng)物模型。Balayan

M、S、etal、EvidenceforaVirusinNon-A,Non-BHepatitisTransmittedviatheFecal-OralRoute、Intervirology、

1983;20(1):23-31、183種不同劑量HEV感染獼猴,感染方式:靜脈注射感染后得獼猴均出現(xiàn)糞便排毒、病毒血癥和血清轉(zhuǎn)換而肝功能異常只出現(xiàn)在大劑量HEV感染組得獼猴提示獼猴得臨床表現(xiàn)為劑量依賴型AggarwalR,etal、ExperimentalstudiesonsubclinicalhepatitisEvirusinfectionincynomolgusmacaques、JInfectDis,2001,184(11):1380-1385非人靈長類動(dòng)物模型:獼猴19非人靈長類動(dòng)物模型:獼猴豬4型HEV分別通過靜脈注射感染獼猴,感染劑量為每只獼猴2ml病毒定量液ALT升高得時(shí)間為感染HEV后2-5周,血清抗-HEVIgM出現(xiàn)時(shí)間為3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出現(xiàn),并一直持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束獼猴糞便中檢出HEVRNA得時(shí)間為感染HEV后1-3周,持續(xù)4-6周血清中檢出HEVRNA得時(shí)間為感染HEV后1-3周,持續(xù)時(shí)間為3-5周肝活體組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞有輕到中度水腫,肝門周圍存在淋巴細(xì)胞浸潤JiYL,etal、SwinehepaitisEvirusinruralsouthernChina:Geneticcharacterizationandexperimentalinfectioninrhesusmonkeys、JGastroenterol,2008,43(7):565-570

20非人靈長類動(dòng)物模型黑猩猩、獼猴、短尾猴、恒河猴、梟猴、小絹猴、非洲綠猴優(yōu)點(diǎn):易感臨床表現(xiàn)及病程轉(zhuǎn)歸與戊型肝炎病人較相似就是較為理想得動(dòng)物模型缺點(diǎn):與人得HEV感染還有所不同價(jià)格昂貴,在一定程度上限制了其在實(shí)驗(yàn)中得廣泛應(yīng)用

21其她動(dòng)物模型1990年,Balayan等首次用1株亞洲人HEV成功感染豬,這也就是豬感染HEV得最初證據(jù)趙素元等對子午沙鼠感染HEV得傳代研究表明,子午沙鼠能連傳3代優(yōu)點(diǎn):價(jià)格便宜、容易操作、飼養(yǎng)方便等,可大量用于實(shí)驗(yàn),以降低偶然因素帶來得影響,增加實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得穩(wěn)定性和可靠性缺點(diǎn):如鼠感染HEV后無明顯得臨床表現(xiàn),ALT基本維持正常,與感染HEV得病人相比,有較大差異22動(dòng)物模型

以非人靈長類動(dòng)物和豬為主,而其她種類動(dòng)物模型得研究相對較少實(shí)驗(yàn)感染方式大多就是經(jīng)靜脈注射,經(jīng)口途徑感染HEV得動(dòng)物模型較少與孕婦相比,孕期動(dòng)物感染HEV后,不具有更嚴(yán)重得臨床癥狀和較高得病死率動(dòng)物與人之間得這種差異,以及感染HEV后得發(fā)病機(jī)制,就是否與機(jī)體得免疫反應(yīng)有關(guān)2324CHE病例報(bào)道2008年,法國首次報(bào)道了CHE得發(fā)生:14名實(shí)體器官移植得患者合并AHE8名出現(xiàn)CHE:持續(xù)性ALT升高、HEVRNA陽性、肝臟纖維組織增生、假小葉生成等經(jīng)診斷證實(shí)就是基因3型HEV感染。KamarNetal、HepatitisEvirusandchronichepatitisinorgan-transplantrecipients、NEnglJMed2008;358(8):811–817、25病例1:戊肝肝硬化？

55歲女性,腎胰聯(lián)合移植她克莫司、咪唑硫嘌呤和類固醇移植6月后出現(xiàn)肝功能異常排除了HBV、HCV、CMV等感染可能22月后發(fā)展至肝硬化最終死于大腸桿菌敗血癥經(jīng)證實(shí)就是基因3型HEV感染KamarN,etal、HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients、AmJTransplant2008;8(8):1744–1748、26病例2:戊肝肝硬化？39歲,男性,腎移植她克莫司、嗎替麥考酚酯和類固醇移植32月后出現(xiàn)肝功能異常經(jīng)證實(shí)就是基因3型HEV感染KamarN,etal、HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients、AmJTransplant2008;8(8):1744–1748、27病例2:戊肝肝硬化？A:肝功能異常12月后,肝臟病理A1F1B:肝功能異常38月后,肝臟病理A2F4KamarN,etal、HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients、AmJTransplant2008;8(8):1744–1748、28肝移植后,感染HEV2月后出現(xiàn)慢性肝炎表現(xiàn)然后很快發(fā)展至肝硬化7年后在再次肝移植移植肝又出現(xiàn)HEV感染從一次肝移植,HEVRNA持續(xù)陽性HaagsmaEB,etal、ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients、LiverTranspl2008;14(4):547–553、病例3:肝臟移植后,持續(xù)10年得HEVRNA(+)29病例3:肝臟移植后,持續(xù)10年得HEVRNA(+)2006-2-22HaagsmaEB,etal、ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients、LiverTranspl2008;14(4):547–553、30病例4:再次肝臟移植后,持續(xù)存在5年HEVRNA