地中海貧血妊娠期管理專家共識總結(jié)2020

地中海貧血妊娠期管理專家共識總結(jié)2020年地中海貧血（簡稱地貧）是指由珠蛋白基因缺陷（突變、缺失）導(dǎo)致的一種或多種珠蛋白肽鏈合成障礙引起的遺傳性溶血性貧血，是臨床上最常見的單基因遺傳病之一。地貧好發(fā)于地中海沿岸、非洲和東南亞地區(qū)，具有明顯的種族特征和地域分布差異。我國重型和中間型地貧患者約有30萬人，地貧基因攜帶者高達3000萬人，長江以南為高發(fā)區(qū)，尤以兩廣地區(qū)最為嚴重地貧基因攜帶者非孕期會呈現(xiàn)不同程度的貧血，妊娠不僅會加重貧血程度，還會導(dǎo)致與貧血相關(guān)的產(chǎn)科合并癥與并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增加；若夫妻雙方均為同型地貧基因攜帶者，生育重型地貧患兒的風(fēng)險增加。開展育齡夫婦地貧基因的規(guī)范篩查并對攜帶者進行規(guī)范管理是控制重型地貧患兒出生和改善母兒結(jié)局的重要措施。地貧概述一、血紅蛋白的基本結(jié)構(gòu)和發(fā)育類型是如何變化的？紅細胞中的血紅蛋白（Hb）是由2對珠蛋白鏈（一對α-類珠蛋白鏈和一對非α-類珠蛋白鏈）組成的四聚體。α-珠蛋白基因簇定位于16號染色體，包含1個胚胎期表達基因（ζ）、2個胎兒期和成人期表達基因（α2和α1）；β-珠蛋白基因簇定位于11號染色體，包含1個胚胎期表達基因（ε）、2個胎兒期表達基因（Gγ和Aγ）以及2個成人期表達基因（β和δ）。珠蛋白鏈配對后形成Hb，在胚胎、胎兒和成人期依次出現(xiàn)以下主要類型的Hb。二、常見地貧分類有哪些？根據(jù)珠蛋白基因缺陷累及珠蛋白鏈的類型，地貧可分為α-、β-、γ-、δ-、δβ-等類別，本共識僅討論最常見的α-和β-地貧。1、 α-地貧：1條16號染色體上有2個α-珠蛋白基因（α2和α1基因），表型以“αα/”表述；正常人有4個α-珠蛋白基因，以“αα/αα”表述。當α-珠蛋白基因出現(xiàn)一個或多個缺陷，會導(dǎo)致α-地貧。多數(shù)α-地貧是由基因缺失引起的，少數(shù)由基因突變（包括單核苷酸替換或寡核苷酸缺失/插入）引起。2.β-地貧：1條11號染色體上有1個β-珠蛋白基因，正常人共有2個β-珠蛋白基因。多數(shù)β-地貧是由基因突變引起。三、α-、β-地貧的基因型和臨床表現(xiàn)有哪些？1、地貧的基因型與臨床表現(xiàn)具有一定相關(guān)性，不同基因型會呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。2、根據(jù)臨床表現(xiàn)α-地貧可分為靜止型、輕型、中間型、重型；β-地貧可分為輕型、中間型、重型。四、妊娠期如何篩查和診斷地貧？1、篩查時機：地貧的篩查應(yīng)該在妊娠前或在妊娠早期進行。特別是夫妻一方或雙方來自具有較高攜帶風(fēng)險的種族或地區(qū)，應(yīng)在婚前或計劃妊娠前進行地貧和血紅蛋白病的篩查。。2、地貧篩查項目包括血常規(guī)和血紅蛋白成分分析，初步判斷是否為地貧基因攜帶者以及攜帶的類型。3、地貧的診斷、分型需要通過基因檢測確定。4、篩查方法：地貧表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血，攜帶者的篩查可先行血常規(guī)、血紅蛋白電泳或血紅蛋白高效液相色譜檢查。血常規(guī)是篩查地貧最簡單和基礎(chǔ)的檢查，Hb正?；虿煌潭认陆怠CV＜82fl、MCH＜27pg提示地貧篩查陽性，需要進一步排查。α-地貧的血紅蛋白成分分析多為HbA2＜2.5%，β-地貧則HbA2＞3.5%。結(jié)合血常規(guī)和HbA2的含量可初步判斷是否為地貧攜帶者以及攜帶的類型。5、診斷方法：如夫妻雙方或一方為可疑地貧基因攜帶者，應(yīng)進一步行基因檢測以明確診斷和分型。為避免漏診，建議有條件者同時行α-地貧和β-地貧基因檢測（尤其是HbA2升高者）；僅為MCV＜82fl和/或MCH＜27pg，也應(yīng)進行地貧基因檢測，并同時檢測血清鐵蛋白，排除缺鐵性貧血。五、如何對地貧患者進行遺傳咨詢？1、夫妻雙方均為已知的同型地貧基因攜帶者，應(yīng)在妊娠前或妊娠早期轉(zhuǎn)診至有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院進行遺傳咨詢。2、地貧患者遺傳咨詢的主要目的是評估子代患重型地貧的風(fēng)險，避免重型地貧（HbBart's水腫胎和重型β-地貧）患兒的出生。遺傳咨詢的內(nèi)容包括評估子代患地貧的概率，并給出相應(yīng)建議。例如夫妻雙方均為α0的雜合子（--/αα），則子代為α0的雜合子（--/αα）、HbBart's水腫胎（--/--）和正常（αα/αα）的概率分別為1/2、1/4、1/4；夫妻雙方均為β-地貧雜合子（如β0/β），則子代為β0/β雜合子、β0/β0純合子和正常（β/β）的概率分別為1/2、1/4、1/4。因此，當夫妻雙方為同型地貧基因攜帶者時，子代患重型地貧的風(fēng)險增加。此部分人群建議在妊娠前行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）或在自然妊娠后盡早行產(chǎn)前診斷。3、中間型地貧可根據(jù)基因型和既往先證者病情推測子代的預(yù)后，如為臨床表現(xiàn)較輕的中間型地貧，應(yīng)做好充分知情告知；如臨床表現(xiàn)為中、重度貧血的中間型地貧，在征求夫妻雙方意愿的基礎(chǔ)上可考慮行產(chǎn)前診斷。六、對地貧高風(fēng)險胎兒應(yīng)進行哪些產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷？1、應(yīng)對夫妻雙方均為同型地貧基因攜帶者的子代進行重型地貧風(fēng)險的篩查2、胎兒頸項透明層厚度、胎兒心胸比、胎盤厚度可作為HbBart's水腫胎的篩查指標，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測可用于識別HbBart's水腫胎。3、產(chǎn)前診斷是確診胎兒有無地貧及其分型的金標準。4、如夫妻雙方均為同型地貧基因攜帶者，妊娠后應(yīng)盡早給予遺傳咨詢，評估風(fēng)險，并提供產(chǎn)前診斷的建議。5、重型α-地貧的胎兒于妊娠中晚期在宮內(nèi)可出現(xiàn)全身水腫、肝脾腫大等，因此超聲軟指標在篩查HbBart's水腫胎方面有一定的臨床價值。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早、中期超聲測量胎兒頸項透明層厚度、胎兒心胸比、胎盤厚度和大腦中動脈峰值流速可以早期預(yù)測HbBart's水腫胎。新近研究表明，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測可用于識別HbBart's水腫胎，該雜交捕獲的富集技術(shù)和半導(dǎo)體測序平臺檢測致病基因，通過貝葉斯算法進行胎兒基因分型，從而識別HbBart's水腫胎；結(jié)果顯示此方法檢測HbBart's水腫胎的靈敏度為100%，特異度為99.31%。無創(chuàng)產(chǎn)前檢測聯(lián)合妊娠早、中期超聲軟指標有望減少有創(chuàng)操作以及相關(guān)母體并發(fā)癥的發(fā)生，為后續(xù)的產(chǎn)前診斷策略提供依據(jù)。6、產(chǎn)前診斷仍是確診胎兒地貧及其分型的金標準。目前可通過絨毛活檢取樣術(shù)、羊膜腔穿刺術(shù)、臍帶血穿刺術(shù)等有創(chuàng)操作獲取胎兒標本，進行產(chǎn)前基因診斷。地貧患者的孕前和孕期管理一、如何對地貧患者進行孕前保?。?、中間型或重型地貧患者在計劃妊娠前應(yīng)篩查有無終末器官損傷并處理并發(fā)癥。建議篩查糖尿病、甲狀腺疾病，完善超聲心動圖、心電圖及肝膽胰脾超聲檢查2、中間型或重型地貧患者鐵負荷情況可通過血清鐵蛋白、MRI肝臟鐵濃度和心臟鐵濃度測定進行評估。3、輕型地貧患者臨床上多無貧血癥狀或癥狀輕微，非孕期一般不需特殊處理。中間型、重型地貧患者因胰島素抵抗、遺傳因素和自身免疫及鐵誘導(dǎo)的胰島細胞功能不全，可能會合并糖代謝異常。由于糖化血紅蛋白可被輸血稀釋而降低，因此建議將血清果糖胺作為中間型或重型地貧患者監(jiān)測血糖的首選。合并糖尿病者孕前需將血糖控制在良好范圍。此外，中間型、重型地貧患者如孕前已知甲狀腺功能減退，應(yīng)進行相應(yīng)治療。4、中間型、重型地貧患者在計劃妊娠前應(yīng)進行超聲心動圖和心電圖檢查，了解心臟結(jié)構(gòu)與功能及有無與鐵相關(guān)的心肌病和心律失常。同時行超聲檢查評估肝臟、膽囊以及脾臟情況，排查有無肝硬化和膽石癥。血清鐵蛋白、MRI肝臟鐵濃度和心臟鐵濃度測定可評估該類患者鐵負荷情況，如果肝臟鐵濃度超過目標范圍，則孕前需要祛鐵治療減輕肝臟鐵負荷，否則心臟鐵負荷、妊娠期輸血鐵負荷和鐵過載相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險將會增加。二、地貧患者孕前和孕期可選擇哪些藥物？1、中間型或重型地貧患者應(yīng)在計劃妊娠前3個月停用鐵螯合劑地拉羅司和去鐵酮。去鐵胺可在妊娠20周后使用。2、建議所有類型的地貧患者在計劃妊娠前3個月開始補充葉酸5mg/d。3、地貧合并缺鐵性貧血者，建議同時補充鐵劑。4、中間型或重型地貧患者在孕前行祛鐵治療可以降低體內(nèi)鐵負荷并減少終末器官損傷。常用的鐵螯合劑有去鐵胺、地拉羅司和去鐵酮，地拉羅司和去鐵酮建議在計劃妊娠前3個月停用。去鐵胺的半衰期短，在誘導(dǎo)排卵治療期間使用是安全的，但由于缺乏足夠數(shù)據(jù)證實其在妊娠早期使用的安全性，建議在妊娠20周后低劑量使用。5、許多研究證實，從孕前3個月起每日補充0.4~0.8mg葉酸可預(yù)防神經(jīng)管缺陷，有高危因素者每日補充量可增至5mg。地貧患者對葉酸的需求更高，建議所有患有地貧的女性均需要在計劃妊娠前3個月開始每日補充5mg葉酸以預(yù)防神經(jīng)管缺陷。6、輕型地貧通常不需要治療，然而與造血有關(guān)的微量元素，如維生素B12、葉酸或鐵缺乏，可能會使患者合并缺鐵或其他營養(yǎng)不良性貧血。通過檢查鐵蛋白水平確診為缺鐵性貧血者，及時補充鐵劑，防止發(fā)生與缺鐵性貧血相關(guān)的母兒合并癥。三、如何對地貧患者進行孕期管理？1、輕型地貧孕婦遵從孕期保健指南定期復(fù)查血常規(guī)。2、重型地貧患者孕期要評估糖代謝、甲狀腺和心臟功能。3、中間型和重型地貧患者孕期并發(fā)嚴重貧血時可予輸血治療。4、中間型和重型地貧患者孕期要做好深靜脈血栓的風(fēng)險評估和預(yù)防。5、輕型地貧患者多無臨床癥狀，妊娠后可按照孕期保健指南定期復(fù)查血常規(guī)，補充相關(guān)微量元素。重型地貧患者的腸道鐵吸收增加，且輸血等因素導(dǎo)致鐵超負荷，因此母體心肌病以及胎兒生長受限的風(fēng)險增加。由于孕期暫停或減少祛鐵治療，重型地貧孕婦可能會出現(xiàn)新的內(nèi)分泌疾病，如糖尿病、甲狀腺功能減退和甲狀旁腺功能減退癥。因此，患有地貧合并糖尿病的孕婦有條件者可每月評估血清果糖胺濃度，所有重型地貧孕婦都應(yīng)在妊娠28周行心臟功能的評估，并適時復(fù)查。甲狀腺功能減退癥患者妊娠期間應(yīng)給予相應(yīng)治療并監(jiān)測甲狀腺功能。6、重型地貧患者孕期Hb多低于60g/L，需要少量多次輸血治療，以使Hb＞80g/L。中間型地貧患者孕期Hb多在60~80g/L，應(yīng)結(jié)合貧血程度和患者癥狀綜合考慮是否需輸血治療，治療目標與重型地貧相同。7、脾切除術(shù)后的中間型或重型地貧患者因體內(nèi)存在異常的紅細胞碎片，血液處于高凝狀態(tài)，當合并血小板計數(shù)升高時，靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險增加，要加強健康宣教和鼓勵采用物理預(yù)防措施。若血小板計數(shù)超過600×109/L可同時給予低分子量肝素或低劑量阿司匹林預(yù)防血栓形成。四、如何對地貧患者進行產(chǎn)時和產(chǎn)后管理？1、地貧不是剖宮產(chǎn)的指征。2、地貧患者的分娩時機依據(jù)貧血程度和產(chǎn)科指征決定。3、積極處理第三產(chǎn)程以預(yù)防產(chǎn)后出血。4、新生兒出生時予常規(guī)護理，不須即刻監(jiān)測血常規(guī)。5、產(chǎn)后常規(guī)檢測Hb水平，加強貧血管理。6、地貧患者可陰道試產(chǎn)，單純地貧不是剖宮產(chǎn)指征。7、分娩時機，根據(jù)地貧患者的產(chǎn)科情況決定終止妊娠時機。沒有產(chǎn)科合并癥/并發(fā)癥的輕型地貧孕婦可期待至自然臨產(chǎn)，若孕周≥41周可考慮催引產(chǎn)；有產(chǎn)科合并癥/并發(fā)癥的輕型地貧孕婦依據(jù)相應(yīng)的高危因素來決定分娩時機。中間型和重型地貧孕婦因伴有中至重度的貧血，應(yīng)根據(jù)貧血程度和無其他產(chǎn)科高危因素綜合判斷終止妊娠的時機。8、臨產(chǎn)后，除了常規(guī)產(chǎn)程管理外，還需盡早交叉配血，同時了解Hb水平，中、重度貧血者應(yīng)考慮輸血治療；產(chǎn)時應(yīng)予持續(xù)電子胎心監(jiān)護。中間型和重型地貧孕婦往往會伴有不同程度的肝脾腫大，因此在胎兒娩出過程中嚴禁腹部加壓，避免造成肝脾破裂。貧血孕婦對失血的耐受性降低，因此胎兒娩出后，應(yīng)積極處理第三產(chǎn)程，以預(yù)防產(chǎn)后出血。處理措施包括控制性臍帶牽拉、預(yù)防性使用宮縮劑等；陰道出血多時，如胎盤仍未剝離，應(yīng)盡早手剝胎盤；盡快縫合軟產(chǎn)道傷口；及時輸血。9、地貧患者的新生兒出生時按常規(guī)護理即可，不須即刻留取血標本檢測血常規(guī)。因為除了重型α-地貧即HbBart's水腫胎在宮內(nèi)呈現(xiàn)重度貧血的表現(xiàn)外，其余類型的地貧患兒在宮內(nèi)均不會有貧血的表現(xiàn)。出生后HbF逐漸被HbA（α2β2）替代，不同地貧基因攜帶者的患兒依據(jù)其基因型才會逐漸呈現(xiàn)出不同程度的慢性溶血性貧血