化妝品用原料光甘草定用量計(jì)算方法(征求意見稿)

11范圍本文件規(guī)定了光甘草定原料安全用量、推薦用量的計(jì)算方法，相關(guān)的術(shù)語和定義、基本原則、試驗(yàn)方法和報(bào)告形式。本文件適用于純度高于90%光甘草定原料的安全用量計(jì)算和推薦用量規(guī)定。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。在實(shí)驗(yàn)中觀察到的最大無毒性作用水平。這個(gè)概念用于描述在特定條件下，化學(xué)物質(zhì)或藥物可以安全使用的最高劑量，而不會(huì)觀察到任何有害的生理反應(yīng)。3.2全身暴露量(SED)全身暴露量(SED)是指通過皮膚、呼吸道或其他途徑進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)或藥物的總3.3安全邊際值(MoS)為未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)與預(yù)期的全身暴露量(SED)之間的比值。4基本原則國家在《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015年版)規(guī)定了能夠得出原料NOAEL值的毒理學(xué)試驗(yàn)方法。根據(jù)《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》(205試驗(yàn)方法5.1NOAEL值的獲得根據(jù)《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015年版)、《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》(2021年版)、國全技術(shù)規(guī)范(2015年版)的通告(2019年第12號(hào))》(其中《致畸試驗(yàn)》替換《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015年版)》中原有檢測(cè)方法)的規(guī)定，光甘草定的NOAEL值由以下毒理學(xué)試驗(yàn)得出：5.2不確定因子(UF)的選擇2T/GDMPAS從5.1規(guī)定的試驗(yàn)報(bào)告中獲得光甘草定NOAEL值。根據(jù)《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》 (2021年版)規(guī)定：當(dāng)選擇NOAEL計(jì)算安全系數(shù)時(shí)，應(yīng)選擇來自系統(tǒng)毒性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，如亞慢性重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、慢性毒性/致癌試驗(yàn)、生殖發(fā)育毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)等，還應(yīng)該考慮該值獲得的試驗(yàn)條件與被評(píng)估物質(zhì)使用條件和品種敏感度的相關(guān)性。如果選擇28天重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)增加相應(yīng)的不確定因子(UF,一般為3倍)。5.3全身暴露量(SED)計(jì)算SED計(jì)算依據(jù)《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》(2021年版)規(guī)定：如果經(jīng)皮吸收率是以百分比形式給予時(shí)，根據(jù)使用量，按公式(1)計(jì)算：其中：A:以單位體重計(jì)的化妝品每天使用量(mg/kg·BW/day)C:在產(chǎn)品中的濃度(%)據(jù)《THESCCSNOINGREDIENTSANDTHEIRSAFETYEVALUATION12THREVISION》中使用的化妝品總?cè)站┞读緼為269mg/kgBW/day。在無透皮吸收數(shù)據(jù)時(shí)，吸收率以100%計(jì)，DAp=100% (某些算法若要考慮駐留因子，按保守評(píng)估，駐留因子按1計(jì))。5.4安全邊際值(MoS)的規(guī)定計(jì)算依據(jù)《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》(2021年版)規(guī)定：對(duì)于化合物的有閾值毒性MoS=NOAEL/SED(2)MoS:安全邊際值NOAEL:未觀察到有害作用的劑量SED:全身暴露量(mg/kg·BW/day)在通常情況下，當(dāng)MoS≥100時(shí)，可以判定是安全的。如MoS<100,則認(rèn)為其具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，原則上不允許使用，應(yīng)結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步評(píng)估。100是由種間差異10和種內(nèi)差異10相乘所得，如有毒代動(dòng)力學(xué)等數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮進(jìn)行調(diào)整。如果毒理學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)量存在缺陷，MoS值應(yīng)適當(dāng)增加。特別指出，如果選擇28天重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，當(dāng)MoS≥300時(shí)，可以判定是安全的。5.5最高全身暴露量(SEDmax)計(jì)算對(duì)于試驗(yàn)(a)(c)(d)以MoS=100評(píng)估最高全身暴露量(SEDmax)。計(jì)算公式(3)為對(duì)于試驗(yàn)(b)以MoS=300評(píng)估最高全身暴露量(SEDmax)。計(jì)算公式(4)為5.6最高安全用量(Cmax)計(jì)算最高安全用量(Cmax)為準(zhǔn)許使用最高安全濃度。計(jì)算公式(5)為5.7不同試驗(yàn)來源Cmax的處理(1)若同時(shí)具有試驗(yàn)(a)90天亞慢性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)和(b)染毒時(shí)間28天的亞慢性經(jīng)皮毒性3T/GDMPAS試驗(yàn)的試驗(yàn)報(bào)告，以試驗(yàn)(a)的結(jié)果計(jì)算Cmax。該規(guī)定的主要原因是光甘草定毒性很低，此兩項(xiàng)試驗(yàn)得出的NOAEL值為試驗(yàn)所能采取的最高劑量，進(jìn)一步增加劑量也不一定會(huì)產(chǎn)生毒性。依據(jù)兩種試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算得到的Cmax差異，是采用不同UF導(dǎo)致，并非真正的毒性差異。(2)除上述情況外，若不同試驗(yàn)計(jì)算所得Cmax不一致時(shí)，以最低的Cmax為準(zhǔn)。對(duì)于光甘草定樣品(純度>90%)有以下毒理試驗(yàn)報(bào)告：(1)90天亞慢性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)：根據(jù)廣東省質(zhì)量監(jiān)督醫(yī)療保健器具檢驗(yàn)站出具的《亞慢性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)報(bào)告Y22-286D》,NOAEL=1000mg/kg·BW/day。根據(jù)公式(3)求得SEDmax=10mgkg·BW/day。根據(jù)公式(5)求得Cmax=3.7%。(2)染毒時(shí)間28天的亞慢性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)：根據(jù)微譜出具的《亞慢性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)報(bào)告(染毒時(shí)間由90天改為28天)SHA01-21120629-JC-01》,NOAEL=1000mg/kg·BW/day。根據(jù)公式(4)求得SEDmax=3.3mg/kg·BW/day。根據(jù)公式(5)求得Cmax=1.2%。(3)慢性毒性/致癌性結(jié)合試驗(yàn)：中國食品藥品檢定研究院根據(jù)提交的光甘草定毒理數(shù)據(jù)發(fā)布了《化妝品安全評(píng)估資料提交指南》。其在1.危害識(shí)別章節(jié)中指出“原料經(jīng)基因水平和染色體水平的毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果均未顯示具有遺傳毒性，且重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致癌性相關(guān)指標(biāo)異常，也無其他已有證據(jù)顯示有相關(guān)危害，經(jīng)對(duì)上述相關(guān)資料進(jìn)行充分分析，確認(rèn)無潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，可豁免其致癌性毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)估?！?4)致畸試驗(yàn)：根據(jù)寧波海關(guān)中心出具的《致畸試驗(yàn)報(bào)告232300008613》,NOAEL=1000mg/kg·BW/day。根據(jù)公式(3)求得SEDmax=10mg/kg·BW/day。根據(jù)公式(5)求得Cmax=3.7%。以(1)為準(zhǔn)，(1)(4)所得Cmax一致，故光甘草定Cmax=3.7%。即光甘草定的最高安全用量為3.7%。5.8光甘草定推薦用量的規(guī)定光甘草定推薦用量上限應(yīng)參考其最高安全用量Cmax的同時(shí)，考慮到化妝品中其它成分的毒性。在實(shí)踐中，以Cmax計(jì)算值的約30分之一作為光甘草定推薦用量上限。推薦用量下限采納行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《QBT4951-2016