膀胱癌生物治療

膀胱癌的生物(shēngwù)治療北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科黃毅共四十二頁腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊(gōngjī)的機制

腫瘤抗原表達缺陷/抗原調(diào)變,且異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞MHC?類分子表達下降或缺如腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生(chǎnshēng)的細(xì)胞因子的負(fù)性調(diào)節(jié)作用腫瘤細(xì)胞能自發(fā)分泌免疫抑制性因子,如TGF2BIL210、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等,可抑制T細(xì)胞的分化,促進Th12Th2平衡向Th2漂移,并下調(diào)T細(xì)胞黏附或/和共刺激分子的表達,誘導(dǎo)對腫瘤特異性CTL的耐受。共四十二頁黏附分子/共刺激分子缺陷腫瘤細(xì)胞表面的黏附分子/共刺激分子的表達往往缺陷,使得(shǐde)T細(xì)胞活化過程中缺乏第二信號而不能被有效激活,不能激發(fā)起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答.抑制性免疫細(xì)胞亞群的作用,近年來被廣為研究的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(RegulatoryTcells,Treg),腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor2associatedmacrophages,共四十二頁

生物治療：通過調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制或

給予機體某些物質(zhì)(wùzhì)，而獲得抗腫瘤效應(yīng)。始于80年代初期，其標(biāo)志是1982年Oldham提出的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BiologicalResponseModifier）即BRM理論BRM的基本理論依據(jù)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展中機體防御系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間失去平衡,并通過調(diào)動機體固有防御能力去抵抗腫瘤共四十二頁

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞）和相關(guān)細(xì)胞（纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性多功能蛋白質(zhì)多肽。通過(tōngguò)自分泌及/或旁分泌方式完成細(xì)胞自身功能，參加復(fù)雜的細(xì)胞-細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化和免疫功能。細(xì)胞因子（Cytokine）治療(zhìliáo)共四十二頁IL-2抗腫瘤效應(yīng)(xiàoyìng)的研究歷史NCI的StephenRosenberg首次報道了25例晚期黑色素瘤和腎癌病人經(jīng)大劑量IL-2加LAK細(xì)胞治療后，有效率達44%。這一成績轟動了世界并開創(chuàng)了IL-2及其所誘導(dǎo)細(xì)胞治療腫瘤的臨床應(yīng)用。經(jīng)十幾年的臨床實踐和全世界各大研究所和醫(yī)院的努力(nǔlì)，IL-2的應(yīng)用范圍在不斷拓展、適應(yīng)癥不斷擴大、治療方案推陳出新。1985年新英格蘭雜志共四十二頁IL-2分子生物學(xué)特點(tèdiǎn)1976年首次發(fā)現(xiàn)IL-2，最初被認(rèn)為是T細(xì)胞生長因子，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其為T輔助細(xì)胞Th1的產(chǎn)物(chǎnwù)。人IL-2基因位于4號染色體。受體細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞共四十二頁IL-2分子生物學(xué)特點(tèdiǎn)IL-2是由133個氨基酸組成(zǔchénɡ)的糖蛋白，分子量15.4kDa。APTSSSTKKTKQLNYNFTMPKCKLLEQTALKHNLLPQKLEEEKNPLKTRFTDMLGNLLLIMLLMELQNLVEELFNKSQALIVPRLHNEDRSLINIALETKSGTEDAYECMFTERNLVITFIFTIWISQCTLTSNH2CHOCOOHSS共四十二頁IL-2水平(shuǐpíng)的臨床意義IL-2與免疫(miǎnyì)IL-2與腫瘤

參考值：28.09-38.69pg/ml共四十二頁IL-2與免疫(miǎnyì)IL-2是免疫調(diào)節(jié)的核心(héxīn)物質(zhì)抗病能力↑IL-2↓或缺失免疫應(yīng)答異常反復(fù)感染病情加重

IL-2↑免疫功能↓免疫功能↑腫瘤發(fā)生共四十二頁IL-2與腫瘤(zhǒngliú)IL-2水平低下易致腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)和復(fù)發(fā)IL-2用于腫瘤的生物治療腫瘤治療方法手術(shù)化療放療生物治療共四十二頁IL-2抗腫瘤機制(jīzhì)IL-2TCTL腫瘤(zhǒngliú)NKLAK免疫球蛋白TTNF、γ干擾素NKBTNKBB共四十二頁IL-2的抗腫瘤機制(jīzhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞(xìbāo)毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）；誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞即LAK細(xì)胞；促進自然殺傷細(xì)胞（NK）的增殖；促進B淋巴細(xì)胞的增殖與分化，使機體產(chǎn)生體液免疫，分泌包括抗體在內(nèi)的免疫監(jiān)視分子；促進TNF-

、IFN-γ、IL-6等其它免疫因子的產(chǎn)生與釋放。共四十二頁IL-2應(yīng)用(yìngyòng)范圍腎癌、膀胱癌，肺癌、乳腺癌、肝癌、直腸癌等惡性腫瘤的治療，癌性胸腹水的控制手術(shù)前后及放療、化療后的治療，增強(zēngqiáng)機體免疫功能微小殘留病灶清除感染性疾病共四十二頁IL-2在膀胱癌治療(zhìliáo)中的作用共四十二頁膀胱癌的局部(júbù)免疫治療多中心生長特點手術(shù)(shǒushù)是膀胱移行細(xì)胞癌的主要治療方法術(shù)后6－12個月內(nèi)復(fù)發(fā)率高達40－70％防治腫瘤復(fù)發(fā)是提高膀胱腫瘤治療水平的關(guān)鍵卡介苗（BCG）膀胱內(nèi)灌注療法公認(rèn)為預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的有效方法共四十二頁BCG膀胱灌注(guànzhù)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)機理BCG膀胱(pángguāng)灌注非特異性炎癥反應(yīng)內(nèi)源性IL-2內(nèi)源性IFNT淋巴細(xì)胞TNF等細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞清除體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞共四十二頁BCG免疫治療的缺陷(quēxiàn)毒副反應(yīng)多

90％病人出現(xiàn)膀胱炎：排尿困難、尿路刺激、血尿等20％病人出現(xiàn)發(fā)熱和渾身不適1％病人出現(xiàn)全身性結(jié)核BCG治療沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，BCG致免疫性不同和給藥方法的不同而使療效(liáoxiào)差距很大。共四十二頁IL-2膀胱(pángguāng)灌注預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)機理IL-2膀胱(pángguāng)灌注BCG膀胱灌注非特異性炎癥反應(yīng)內(nèi)源性IL-2內(nèi)源性IFNT淋巴細(xì)胞TNF等細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞清除體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞共四十二頁IL-2聯(lián)合(liánhé)BCG灌注后TNF水平20例膀胱癌患者(huànzhě)術(shù)后15日行膀胱灌注BCG組：單用BCG120mg＋20mlNSBCG+IL-2組：BCG60mg+20mlNSIL-22萬IU＋20mlNS1次/周×6次

中華泌尿外科雜志，1998，vol19,4共四十二頁IL-2聯(lián)合(liánhé)BCG灌注后TNF水平灌注后24小時內(nèi)灌注后1周血TNF水平尿TNF水平血TNF水平尿TNF水平IL-2＋卡介苗明顯↑明顯↑明顯↑明顯↑卡介苗無明顯↑明顯↑無明顯↑無明顯↑BCG僅增加膀胱局部的免疫功能，對機體全身的免疫狀態(tài)影響小IL-2聯(lián)合BCG不僅增強局部免疫功能，而且提高(tígāo)全身免疫狀態(tài)，并能維持較長時間中華泌尿外科雜志，1998，vol19,4共四十二頁IL-2聯(lián)合BCG灌注(guànzhù)后cAMP水平組間P<0.01Mmol/lcAMP含量(hánliàng)和淋巴細(xì)胞的免疫功能成正比cAMP誘導(dǎo)腫瘤分化，下調(diào)癌基因表達，從而降低復(fù)發(fā)率共四十二頁IL-2聯(lián)合(liánhé)BCG灌注后復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率AnnHematol,1995;71:175-179P<0.05P<0.01共四十二頁IL-2聯(lián)合BCG膀胱(pángguāng)灌注優(yōu)勢預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)(fùfā)的療效優(yōu)于BCG全身毒副反應(yīng)減輕IL-2與BCG聯(lián)合應(yīng)用，更好地改善機體細(xì)胞免疫狀態(tài)，提高腫瘤細(xì)胞對免疫反應(yīng)的應(yīng)答，顯著增強療效，減少毒副反應(yīng)中華泌尿外科雜志，1998，vol19,4共四十二頁IL-2聯(lián)合BCG膀胱(pángguāng)灌注適用人群高復(fù)發(fā)(fùfā)或惡化可能性的淺表性膀胱癌患者獲得部分緩解的淺表性膀胱癌患者局部進展性膀胱癌經(jīng)系統(tǒng)化療后的微小殘留病變共四十二頁IL-2在清除膀胱癌

殘留病灶(bìngzào)中的探討共四十二頁IL-2與微小(wēixiǎo)殘留病灶圍手術(shù)(shǒushù)期腫瘤化療后IL-2在低腫瘤負(fù)荷時效應(yīng)最強，可有效殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)共四十二頁圍手術(shù)(shǒushù)期患者的免疫功能腫瘤患者（免疫(miǎnyì)功能↓）手術(shù)免疫功能進一步術(shù)后1周，細(xì)胞免疫功能明顯降低術(shù)后2周才開始逐漸恢復(fù)

術(shù)后2周是及時殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制其生長、分化、浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵時機術(shù)中發(fā)生隱匿的微小轉(zhuǎn)移或腫瘤脫落和擴散術(shù)后局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)共四十二頁圍手術(shù)期應(yīng)用(yìngyòng)IL-2的機制IL-2全身和局部免疫(miǎnyì)功能原位抑制腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤腫瘤處于相對“低能”狀態(tài)調(diào)動恢復(fù)術(shù)前術(shù)后改善手術(shù)引起的免疫抑制減少術(shù)中播散清除殘留病灶減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)提高長期生存率減少術(shù)后并發(fā)癥共四十二頁應(yīng)用(yìngyòng)方案低劑量方案(fāngàn)

欣吉爾0.6×106IU/m2/d×3天，皮下注射。中劑量方案

欣吉爾2×106IU/m2/d×3天，皮下注射。停止注射后24-36小時內(nèi)手術(shù)術(shù)后一周內(nèi)重復(fù)1次上述相同治療方案共四十二頁圍手術(shù)期應(yīng)用IL-2改善(gǎishàn)免疫功能IL-2組對照組淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞******術(shù)后天數(shù)淋巴細(xì)胞數(shù)（n/mm3）*P<0.001Oncology1996;53:263-26850例癌癥(áizhènɡ)患者，術(shù)前IL-218MIU/天×3天共四十二頁圍手術(shù)期應(yīng)用(yìngyòng)IL-2減少術(shù)后并發(fā)癥IL-2組對照組感染發(fā)生率4.1%15.4%傷口滲出015.4%總發(fā)生率4.1%30.8%Oncology1996;53:263-268共四十二頁圍手術(shù)期應(yīng)用(yìngyòng)IL-2提高生存率存活(cúnhuó)時間（月）存活率（％）對照組IL-2組Oncology1996;53:263-268共四十二頁IL-2在腫瘤化療(huàliáo)后的應(yīng)用共四十二頁腫瘤化療(huàliáo)后清除殘留病灶欣吉爾給藥方案低劑量方案：欣吉爾0.6×106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，連用4周休2周。重復(fù)上述療程(liáochéng)，共用半年。中劑量方案：欣吉爾1.5-2×106IU/m2/d，靜脈或皮下注射，1次/日，連用10天，欣吉爾0.6×106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，連用4周休2周。重復(fù)上述療程，共用半年。

共四十二頁安全性分析(fēnxī)共四十二頁注意個體差異用藥(yònɡyào)時劑量應(yīng)從小到大根據(jù)病人反應(yīng)調(diào)整劑量大小和療程長短禁忌癥：對IL-2過敏者及不能耐受本藥之副反應(yīng)者禁用注意事項共四十二頁與其他(qítā)免疫調(diào)節(jié)藥物的比較共四十二頁藥理作用IL-2

胸腺五肽TCTL腫瘤(zhǒngliú)NKLAK免疫(miǎnyì)球蛋白TTNF、γ干擾素NKBTNKBB共四十二頁藥理作用IL-2胸腺五肽T細(xì)胞促進T細(xì)胞增殖、分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生CTL和LAK；促進T細(xì)胞分泌TNF、γ干擾素等促進T細(xì)胞成熟NK細(xì)胞促進NK細(xì)胞增殖，活性增強；誘導(dǎo)NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化為LAK細(xì)胞促進NK細(xì)胞活性增強B細(xì)胞促進B