絕經后骨質疏松癥（PMPO）發(fā)病機制的認識分析研究 臨床醫(yī)學專業(yè)

5.討論國家“九五”科技項目的重要課題內容之一就是中醫(yī)藥防治骨質疏松癥，其內容包括辨證治療、處方用藥等基礎理論內容，在這個過程中還需要使用大量的動物來作為臨床試驗的研究對象，在這個過程中還能夠為新藥物的研究提供理論基礎。在研究治療抗骨質疏松的過程中，第一步就是建立起一個理想化的動物模型能夠滿足骨質疏松研究，并且還可以根據這種模型全面、多方面的研究和考慮人類疾病的變化特征以及病理出現(xiàn)的變化，由此可見，模型的構建十分重要能影響整個實驗研究結果的可靠性。能夠建立實驗動物的種類有很多，例如：非靈長類動物（狒狒、恒河猴）、嚙齒目動物（大鼠、小鼠、豚鼠）、兔、比格犬、小型豬、羊等都可以作為骨質疏松動物模型，每種模型的優(yōu)勢也不盡相同。例如：嚙齒目動物其價格較低并且很容易進行飼養(yǎng)這也使得其被廣泛應用于骨質疏松的研究過程中，值得注意的是，小鼠雖然能夠作為研究對象但是其提供的血清、骨頭以及尿液的樣本較少，不能將其作為第一選擇；豚鼠的骨代謝對性激素的反應性與人類差別較大因此在研究絕經后骨質疏松癥（PMOP）中應用較少?；诖?，大鼠已經成為骨質疏松癥實驗研究的第一選擇，其不僅價格較為便宜、操作簡單便捷、飼養(yǎng)容易，同時其還具有穩(wěn)定的遺傳因素能夠防止出現(xiàn)其他的干擾，就目前而言大鼠已經成為研究生物學跟骨密度等研究內容之一[1]。在多種骨質疏松藥理研究的動物模型的種類中，經?？梢允褂么笫舐殉睬谐∣VX）模型，即goldstandard模型，主要是指將沒有懷孕的大鼠切除卵巢，一旦出現(xiàn)了骨丟失以后，就可以復制進行骨質疏松癥研究[2-4]。對于研究治療骨質疏松藥物的動物模型的建立，做出了明確的規(guī)定：（1）在使用骨質疏松癥動物模型過程中，整個研究的時間不能少于一年；（2）最終的實驗結果必須包括：組織學結果、骨密度和骨代謝生化指標檢測結果，以及骨骼的生物力學強度檢測結果，三種結果缺一不可。骨質疏松癥模型自身具有如下特點：第一，骨質疏松癥模型與婦女絕經后的骨量丟失后發(fā)病癥狀相似；第二，大鼠這種動物模型飼養(yǎng)較為簡單便捷，同時也需要足夠的健康生存時間；第三，對于觀察測量的樣本需要進行骨密度、生物力學檢測，并且還包括多種指標，模擬雌激素情況，從而構建骨質疏松發(fā)病，適量的激素也能夠從很大程度上減少細胞的產生、分化、導致活性降低、骨形成減少，引發(fā)骨質疏松癥[5]。2現(xiàn)代醫(yī)學關于絕經后骨質疏松癥（PMPO）發(fā)病機制的認識在1941年，Albright[6]經過大量的研究后第一次提出了骨質疏松模型與人體內雌激素水平的發(fā)生與發(fā)展十分緊密的關系，同時還提出了一系列關于骨質疏松的治療方法，即雌激素替代方法，這樣才能夠補充雌激素等，其優(yōu)勢在于不僅能夠緩解各種癥狀，同時還能夠阻止并且緩和相關疾病的產生[7-9]。婦女絕經前雌激素共同由卵巢和黃體產生，然后將多余的雄激素轉化而產生的腎上腺皮，防止其出現(xiàn)水平不足[10]。2.1雌激素對骨代謝的影響人體的骨骼代謝在本質上屬于一個動態(tài)平衡的過程，主要是由骨吸收和骨細胞形成的，其中包括了標志性的指標：血清堿性磷酸酶、血清骨鈣素、抗酒石酸酸性磷酸酶、尿脫氧吡啶啉、尿鈣與肌酐比值等。張健等[11]認為對于雌激素而言骨骼代謝的最重要原因就是防止其出現(xiàn)建高的轉換，防止其出現(xiàn)骨丟失等情況，經過大量的研究實驗可以發(fā)現(xiàn)[12-14]當雌激素產生較少的時候，就會出現(xiàn)骨形成效能降低并且形成一種骨障礙，當婦女體內的雌激素不足的時候，吸收骨骼減少形成甲亢等轉化為骨疏松癥狀。很多學者研究證明雌激素的作用主要是調節(jié)成骨細胞抑制骨吸收等情況的發(fā)生，在很大程度上能實現(xiàn)骨生成，值得注意的是導致甲亢原因出現(xiàn)的兩種原因包括以下兩個方面：第一，破骨的細胞產生較多；活性增強[15]。研究實驗表明，雌激素同時還能夠抑制IL-1、IL-6、TNF-α等，抑制骨吸收水平，防止骨代謝的出現(xiàn)。2.2雌激素對炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的影響研究結果表明，IL-1、IL-6、TNF-α三種因子都屬于雌激素分泌實現(xiàn)骨吸收的調節(jié)和控制作用，其中單核細胞分泌的IL-1，然后發(fā)現(xiàn)骨質疏松的水平顯著高于非骨質疏松的病人[16]。骨細胞產生的IL-6以及TNF-α的產生能夠實現(xiàn)骨細胞的增值、刺激與分化[17]。IL-1、IL-6這兩種細胞也是骨代謝的重要因素之一，能夠影響骨吸收產生的兩個原因，從而促進破骨細胞的形成與發(fā)展，就目前而言，很多學者都表示：人體內能實現(xiàn)骨吸收的促進劑主要是IL-1，它不僅能夠直接實現(xiàn)破骨細胞的生成同時還能夠實現(xiàn)細胞的組成，刺激成骨細胞和骨基細胞的形成，例如：分泌、增值、激活等間接作用[18]。IL-1能夠實現(xiàn)骨吸收的作用，并且能實現(xiàn)其進一步增加實現(xiàn)分泌從而加速骨吸收[19]。研究顯示[20]雌激素能抑制IL-1發(fā)生同時還能夠導致介導的吸收，其中IL-6屬于一種多功能的細胞因子，大量的實驗證明骨吸收的形成和參與，實現(xiàn)了雌激素缺乏大量的IL-6的大量分泌，IL-6屬于成骨細胞和基質細胞兩種方式，刺激細胞也能夠促進骨吸收從而形成骨質疏松的形成[21]。刺激細胞能夠增加細胞活性同時還能夠促進骨吸收等情況，進而參與到整個骨質疏松形成過程中，其中白細胞、腫瘤壞死細胞的形成與參與，TNF-α的活性與IL-1相似，他們能夠實現(xiàn)破骨細胞的生成與骨吸收，尤其是經過研究發(fā)現(xiàn)TNF-α屬于一種骨吸收誘導劑，同時還能增強骨吸收的產生和發(fā)展，增強骨吸收的發(fā)生和發(fā)展，防止出現(xiàn)骨細胞血清的釋放，導致新骨的形成與發(fā)展，其中TNF-α分泌增加，并且同時還能夠刺激和抑制骨的形成與發(fā)展，進一步參與到整個骨質疏松的研究成果。綜上所述，骨質疏松的發(fā)生、發(fā)展會導致骨代謝的異常防止出現(xiàn)骨的高轉速狀態(tài)的狀態(tài)，也能夠改善骨質疏松下肢疼痛、腰背疼痛等癥狀，增加病人的生存質量，強骨飲增加雌二醇)水平、抑制了骨量的丟失增強了骨密度，從而防止和減少骨質疏松的發(fā)生，臨床研究表明，該研究能夠減少其毒副作用，從而緩解骨量的流失增強整個腰椎骨密度的治療和發(fā)展，從而達到治療的目的，在這個過程中還需要抑制腰椎密度抑制骨量的增加，根據臨床患者的實際情況作出研究，起到了協(xié)調刺激作用例如：炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α等能夠直接參與到骨代謝的過程中，增強細胞骨量的吸收，防止骨量的流失情況，與此同時包括：IL-1、IL-6、TNF-α對骨質疏松模型的發(fā)生起到了十分關鍵的作用，能夠有效抑制骨質疏松疾病的發(fā)生，基于此，穩(wěn)定的遺傳因素能夠防止出現(xiàn)其他的干擾，起到治療的效果，增強人體鈣含量的吸收，將骨質疏松情況的發(fā)生率降低，因此就目前而言成為研究生物學跟骨密度等研究內容之一，滿足科學研究的主要目的。3.中醫(yī)學對絕經后骨質疏松癥（PMPO）的認識研究實驗表明骨質疏松臨床癥狀跟中醫(yī)學上的痹癥相似，結合骨質疏松的產生與發(fā)病原因相同，例如：骨痿、骨枯、骨蝕、骨痹、腎痹、骨極、骨縮病等發(fā)病機制相似?！饵S帝內經》?！端貑枴け哉摗芬辉~“骨痿”見于記載：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也……補中健脾、益氣固表等，研究表明黃芪水能夠防止骨質疏松卵巢的大鼠中的骨成分出現(xiàn)丟失、進一步抑制骨吸收”認為痹證的發(fā)生與風、寒、濕三種邪氣閉阻經絡有關.宋代醫(yī)家竇材《扁鵲心書》所提出的骨痿病與骨質疏松癥非常相似。高士宗在《素問直解》中說：補腎強筋的藥方，研究表明其能夠增加老鼠的骨密度同時還能夠防止老鼠出現(xiàn)骨質疏松，在這個過程中還需要提取杜仲葉醇具有調節(jié)骨代謝、增強整個細胞的活性。因而得出，不能隨意運動，或伴肌肉萎縮。上述的古代研究表明婦女絕經的重要病因機制也是導致婦女出現(xiàn)疾病的重要原因，包括腎精虧虛則沖、任二脈不能充盈等情況，導致其經水自斷，月經停止，出現(xiàn)絕經等情況。骨鈣作為腎主骨的重要組成部分在其中發(fā)揮了十分重要的作用，《靈樞·決氣》中明確指出：“腎為先天之本，脾為后天之本、氣血生化之源，脾主百骸，先天之腎精又有賴于后天脾胃水谷精微的不斷充養(yǎng)，只有脾氣健運，才能“谷氣入滿，淖澤注于骨”，由此可見，壯骨能夠實現(xiàn)骨髓的滋養(yǎng)，維持人體骨骼的正常運轉，調節(jié)肝氣實現(xiàn)生理功能的正常運轉，全身精氣的散布也能夠實現(xiàn)生理功能的發(fā)揮。4強骨飲部分組成藥物的中西醫(yī)藥理分析經過多年研究表明，臟腑內虛，而生痰、濕、瘀諸癥等出現(xiàn)，能夠實現(xiàn)臟腑功能衰退，防止出現(xiàn)外邪侵襲，導致氣機不利，影響氣血運行不足，脈絡通暢，出現(xiàn)精血虧虛，從而加重了骨質疏松癥，這也是導致老年骨質疏松的發(fā)病機制。骨質疏松是不可避免的老化過程，雖然能起到防治的母的，但是需要預防和減少骨質疏松的發(fā)生就需要避免不良嗜好，做好醫(yī)患溝通，雖然老年骨質疏松的情況伴隨年齡的增長，包括神經肌肉協(xié)調、中樞神經系統(tǒng)以及神經元自身調控等，值得注意的是受到外部骨折的影響其骨鈣流失也較為嚴重，由此可見，當老年人步入一定時期的時候就會出現(xiàn)骨質疏松等情況，在中醫(yī)基礎理論指導下防止出現(xiàn)骨質疏松癥。中醫(yī)治療起到了補腎健脾、活血通絡的功效，從而控制和治療骨質疏松的目的，在這個過程中還需要實現(xiàn)炎癥因子有相應作用，強骨飲處方用藥緊扣現(xiàn)代藥理學研究。骨質疏松主要是由于各種原因引發(fā)了鈣鹽的流失并且導致全身骨病，重要原因就是年齡和女性內分泌水平較低等最為常見，臨床上表現(xiàn)為骨折、疼痛乏力等情況，如果能適當?shù)脑黾逾}元素的吸收或者少量激素治療，而且副作用較大。疾病的發(fā)生率,提高病人的生活質量和水平,減少死亡率。骨質疏松的主要病理特點是病人的骨組織出現(xiàn)非常細微的結構退變或破損,以至于病人的骨骼出現(xiàn)疏松現(xiàn)象,病人的骨骼承受能力減退，是一種由內分泌失調引起的骨質疏松疾病,該癥與其他原因引起的骨質疏松病癥的病情無明顯的差異,具有容易造成誤診、漏診的特點,而病人按照常規(guī)的骨質疏松疾病治療，對生活帶來一定的影響，也不利于病人病情的康復。對病人進行綜合性治療,能夠有效的提升病人的治療效果,改善病人的骨質疏松癥狀,增強病人的破骨細胞的活性,并且能夠在治療病人病癥的同時,對病人的臨床癥狀進行減輕,有效的改善病人的治療體驗,在病人的病情尚未得到有效控制的同時,對病人的疼痛進行有效的控制,減少病人由于疼痛所引起的生活不便。黃芪黃芪，性微溫，味甘。歸肺、脾經。在臨床上能夠實現(xiàn)補中健脾、益氣固表等，研究表明黃芪水能夠防止骨質疏松卵巢的大鼠中的骨成分出現(xiàn)丟失、進一步抑制骨吸收，并且還能夠增加體重，使其與乙烯雌酚的相互結合并且還能夠起到治療效應。鹿角霜鹿角霜，味咸、澀，性溫，歸肝、腎經。溫腎助陽，收斂止血。研究標準，骨質疏松癥病人中的血清FSH、E2水平顯著提高，同時對于鹿角壯骨膠囊能夠讓骨質疏松病人體內FSH、E2兩種因素起到彌補作用和功效。骨碎補骨碎補，其性溫，味苦。歸腎、肝經。骨碎補能夠起到活血化瘀、補腎強骨的功效，通過動物實驗可以表明，骨碎補能夠起到雌激素的作用，同時也能夠抑制大鼠出現(xiàn)疏松發(fā)生、發(fā)展，防止出現(xiàn)骨量的減少，增強骨小梁的連接性與骨骼量，從而幫助其恢復到正常水平。謝雁鳴等研究表明IL-6、IL-4、TNF-α的水平，其中的血清含量，骨碎補總黃酮能夠大大增加骨密度的質量和水平，與此同時，研究骨碎補黃酮含藥血清能夠實現(xiàn)骨細胞成分的增加從根本上抑制骨細胞的代謝與凋亡，增強整個骨質疏松的活性與效力。杜仲杜仲，性溫，味甘。歸肝、腎經。其作用就是補腎強筋的藥方，研究表明其能夠增加老鼠的骨密度同時還能夠防止老鼠出現(xiàn)骨質疏松，包括：大鼠的骨密度、血清E2含量，與此同時，在這個過程中還需要提取杜仲葉醇具有調節(jié)骨代謝、增強整個細胞的活性。川芎川芎，辛，溫，入肝、膽經。行氣開郁，法風燥濕，活血止痛。車艷軍[]等，通過把川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)運用于去卵巢的大鼠模型，通過TMP減少PAF的生成及阻斷PAF與其受體的結合，從而降低破骨細胞(osteoclasts)的分化、成熟，抑制和延緩OP的形成和發(fā)展。肉桂肉桂，辛、甘，大熱。入肝、腎、心、脾、胃經。朱如愿試驗表明，C57BL/6小鼠的骨組織微結構還能夠實現(xiàn)改善骨組織的新陳代謝，從而實現(xiàn)CathepsinK的研究。川續(xù)斷川續(xù)斷味苦、辛，微溫，歸肝、腎經。陶益等人表明：生、酒能夠大鼠血清OPG和RANK水平，降低RANK水平，從而實現(xiàn)骨細胞的生成，抑制骨質的吸收，從而減少骨質疏松病的發(fā)生。防風防風性溫，味辛、甘，歸肝、脾、膀胱經，具有止痙、勝濕、解表祛風的功效。李高峰[]等通過實驗研究，給予模型大鼠防風多糖治療后，股骨骨密度同模型組相比，顯著增加(P＜0.05)，且高劑量組效果要優(yōu)于低劑量組，證實防風多糖對骨質疏松模型大鼠具有一定的療效。Micro-CT它屬于一種全面、多元化、立體的骨骼微結構，同時其也是能夠檢驗骨質的定量分析方法，包括測量小梁骨和骨密度的內容，其中Micro-CT技術主要是以測試單元，掃描構建梁體結構，使其進行精確性的骨參數(shù)，測試大量的骨結構實現(xiàn)骨質疏松監(jiān)測的新方法、新手段以及新技術，本實驗研究表明SD大鼠摘除卵巢模擬絕經后骨質疏松癥模型，利用股骨的形態(tài)參數(shù)能夠減少骨量減少并且根據平衡的骨小梁的厚度減少，從而實現(xiàn)板狀向桿狀轉變，增強骨小梁與厚度增強移植細胞活性，增強骨強度實現(xiàn)骨折愈合。強骨飲前期研究結果強骨飲前期試驗研究顯示，骨質普遍疏松骨的透光度逐步增加，實現(xiàn)了脊骨、盆骨以及股骨上端十分顯著，其改變最為特殊，椎體能夠實現(xiàn)魚尾樣本雙凹形狀，胸椎的變形程度較高，中后期尤其是盆骨及椎體密度減少，增強骨骼密度降低。強骨飲前期也能夠改善骨質疏松下肢疼痛、腰背疼痛等癥狀，增加病人的生存質量，強骨飲增加雌二醇(E2)水平、抑制了骨量的丟失增強了骨密度，從而防止和減少骨質疏松的發(fā)生，臨床研究表明，整個強骨飲也能夠減少其毒副作用的法神，研究表明絕經后骨質疏松癥臨床觀察阿侖膦酸鈉都能夠環(huán)節(jié)骨質疏松的癥狀，從而緩解骨量的流失增強整個腰椎骨密度的治療和發(fā)展，從而達到治療的目的，在這個過程中還需要抑制腰椎密度抑制骨量的增加，經過臨床研究結果顯示，同時還需要強骨飲的協(xié)調刺激作用，與此同時，減少卵巢雌性大鼠骨質疏松的影響，研究結果得出強骨飲有十分明顯的雌激素的作用，防止下丘腦垂體卵巢軸同時還趨于正常情況進一步改善了內分泌失調的功能和現(xiàn)狀。7本實驗存在的問題與展望7.1骨質疏松是臨床通過X射線測量密度的一種醫(yī)學影像，包括：骨骼疼痛、骨折、縮短等情況，這也被稱之為骨質疏松癥狀，由此可見，骨質疏松癥狀屬于骨病的一種，由于多種因素導致鈣量的流失、吸收并且實現(xiàn)了臨床治療。值得注意的是本實驗由于課題經費及條件的限制，因此未能夠對大鼠試驗進行骨密度測量，這也是導致本實驗結果可能存在一定不足的原因，實現(xiàn)依靠骨密度測量，增強骨質疏松癥狀的研究，在這個過程中還需要對骨質疏松大鼠模型造模進行確定和對大鼠進行BMD測量，實現(xiàn)對骨質疏松模型的構建，在這個過程中雖然課題經費不足，只能采用數(shù)量較少、抽樣進行檢測，同時還需要結合大鼠股骨病理切片進行觀測，其中補腎中藥還能夠實現(xiàn)性激素刺激作用，增強整個成骨細胞活性調節(jié)機體內微量元素進行平衡，實現(xiàn)礦物質沉淀并且發(fā)揮抗骨質疏松實現(xiàn)骨質生長作用，通過上述對于骨質疏松癥狀的研究表明，骨質疏松模型的構建能夠為該疾病研究做出很多貢獻，從根本上滿足了臨床患者的實際需求，通過對于動物模型的研究模擬人體癥狀，更好的將藥物治療與日常治療相互結合，提高患者治療的有效性。7.2在今后的實驗研究中，不能僅僅依靠單一的分組進行研究，需要進一步設置對照組和觀察組兩組試驗進行分類，通過對比分析方法，進一步實現(xiàn)對于骨質疏松方法的研究，例如上文提到的：嚙齒目動物其價格較低并且很容易進行飼養(yǎng)這也使得其被廣泛應用于骨質疏松的研究過程中，值得注意的是，小鼠雖然能夠作為研究對象但是其提供的血清、骨頭以及尿液的樣本較少，不能將其作為第一選擇；豚鼠的骨代謝對性激素的反應性與人類差別較大因此在研究絕經后骨質疏松癥（PMOP）中應用較少，這就是通過設置不同分組而得出的幾輪，在這個過程中我們可以發(fā)現(xiàn)，對于骨質疏松疾病而言，試驗結果對于動物生長過程起到了十分關鍵的作用，同時還進一步論證了動物生長過程中對于骨量的影響，進一步排除