臨床試驗設(shè)計“四性”原則與三大基本要素

2/2臨床試驗設(shè)計“四性”原則與三大基本要素

2023-04-2710:58醫(yī)學(xué)發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入“循證醫(yī)學(xué)”時代。人們普遍認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)建立在科學(xué)循證的基礎(chǔ)上，而不能僅僅依靠醫(yī)生的直覺判斷與機械推理。隨機臨床試驗是獲得確鑿證據(jù)的主要研究方法，該方法通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機設(shè)計對受試者進(jìn)行分組，并給予不同的臨床干預(yù)，使?jié)撛诘娘L(fēng)險隨機分配到不同的試驗組中，從而對各種醫(yī)學(xué)干預(yù)效果進(jìn)行有效客觀的判斷。最近人們對臨床試驗的質(zhì)量內(nèi)部保障機制和影響試驗結(jié)果應(yīng)用于醫(yī)療產(chǎn)品的開發(fā)、醫(yī)療實踐和衛(wèi)生政策制定的一系列試驗參數(shù)。盡管臨床試驗的重要性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，但作為一種科學(xué)方法，臨床試驗仍然在不斷完善中。

隨著醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)的不斷完善，行業(yè)技術(shù)水平的不斷提高，企業(yè)在許多注冊風(fēng)險可控的三類醫(yī)療器械及二類創(chuàng)新醫(yī)療器械的臨床試驗開展方面，逐步嘗試自我組織與協(xié)調(diào)。

臨床試驗應(yīng)根據(jù)科學(xué)原則進(jìn)行設(shè)計、操作、分析、評價以達(dá)到預(yù)期目的。周密、完善的臨床試驗應(yīng)當(dāng)很好地實現(xiàn)研究目的，客觀、準(zhǔn)確地度量重要臨床指標(biāo)，避免或最低程度地降低各種偏倚和誤差。臨床試驗的設(shè)計包括設(shè)計方法的選擇、避免偏倚的方法（對照、隨機、設(shè)盲、樣本量）、受試者的選擇、療效和安全性的評價指標(biāo)等方面。

一、臨床試驗設(shè)計應(yīng)當(dāng)符合“四性”原則，即4Rs原則。所謂“四性”即代表性（representativeness）、重復(fù)性(replication)、隨機性（randomization）、合理性（rationality）。

（一）代表性代表性是指從統(tǒng)計學(xué)上講樣本的抽樣應(yīng)該符合總體規(guī)律，即臨床試驗的受試者應(yīng)能代表靶向人群的總體特征的原則，既要考慮病種，又要考慮病情的輕重，所選的病種還應(yīng)符合醫(yī)療器械作用特點。在臨床試驗中，病人的療效能夠充分體現(xiàn)器械的作用機理，同時在病情輕重方面也不能偏倚，不能只入選病情輕的病人或只入選病情重的病人，更不能試驗組入選病情輕的病人，對照組入選病情重的病人。另外，為了試驗結(jié)果具有代表性，樣本量（病例數(shù)）必須滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

（二）重復(fù)性重復(fù)性是指臨床試驗的結(jié)果應(yīng)經(jīng)得起重復(fù)檢驗，這就要求在試驗時盡可能克服各種主觀誤差，設(shè)計時要注意排除偏性也是指系統(tǒng)誤差。例如，病例分配時的不均誤差；詢問病情和病人回答時都可能存在的主觀誤差；試驗的先后、檢查的先后都可能有判斷誤差；觀察指標(biāo)的檢測有技術(shù)誤差；環(huán)境、氣候的變化等可能造成條件誤差等等。因此應(yīng)當(dāng)對各種誤差有足夠的認(rèn)識，并在試驗設(shè)計時給予排除，才能保證試驗結(jié)果的重復(fù)性。

（三）隨機性隨機性要求試驗中兩組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。隨機化是臨床試驗的基本原則，不但可以排除抽樣方法不正確引起的非均勻誤差、順序誤差和分配方法不當(dāng)引起的分配誤差，而且通過盲法試驗相結(jié)合，可以很好的排除主、客觀偏性，明顯地提高試驗的可信度。

（四）合理性合理性是指試驗設(shè)計既要符合專業(yè)要求又要符合統(tǒng)計學(xué)要求，同時還要切實可行。在試驗設(shè)計時，要預(yù)先確定病例的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，保證納入病例的合理性；在受試者的選擇和治療上，既要考慮臨床試驗的科學(xué)性要求，還要考慮受試者的安全性保護(hù)，兼顧科學(xué)性和倫理性要求；在檢測方法的選擇上，既要考慮采用儀器設(shè)備的先進(jìn)性、準(zhǔn)確性和精密度，還要考慮各中心所用儀器設(shè)備的可及性和可行性。

二、臨床試驗設(shè)計的三大基本要素

一些試驗性研究都要闡明處理因素對受試對象產(chǎn)生的試驗效應(yīng)。因此，處理因素、受試對象和試驗效應(yīng)就構(gòu)成了試驗性研究的三要素。對于臨床試驗來說，處理因素是所要評價的、比較的臨床干預(yù)措施，如診斷措施、治療措施或預(yù)防措施。受試對象就是接受這些干預(yù)措施的病人或健康志愿者。試驗效應(yīng)就是在受試對象上觀察到的臨床效應(yīng)。

（一）處理因素每個臨床試驗都要至少確定一種要觀察評價其臨床效應(yīng)的干預(yù)措施。這種干預(yù)措施首先應(yīng)是對受試對象有利無害的，還必須是可以通過現(xiàn)有的觀測手段觀測到其臨床效應(yīng)的，一般要求有臨床前性能研究和動物研究依據(jù)。只觀察和評價一種干預(yù)臨床效應(yīng)的稱為單因素臨床研究，同時觀察和評價兩種和兩種以上干預(yù)措施臨床效應(yīng)以及它們之間交互作用的稱為多因素臨床試驗研究。

干預(yù)措施整個臨床試驗過程中必須做到“標(biāo)準(zhǔn)化”，即自始至終，維持不變，在臨床試驗中明確規(guī)定。

（二）受試對象受試對象是實驗研究的載體主體。臨床試驗研究的受試者對象是病人或健康的志愿者。所選的受試對象必須是對所施加的干預(yù)措施敏感的患者，能夠顯現(xiàn)出可觀測到的臨床效應(yīng)。

符合統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)是選擇受試者的首要條件，但不是唯一條件。每項臨床試驗都有其特定的研究目的，需要特定的研究對象。受試對象需要有良好的依從性。在選擇受試對象時還要充分尊重受試者的知情權(quán)。使每個受試對象都了解試驗的目的要求、預(yù)期效果和潛在風(fēng)險，自主決定是否參加臨床試驗。

（三）試驗效應(yīng)在臨床試驗設(shè)計方案中對如何客觀真實地評價臨床效應(yīng)也應(yīng)有明確的規(guī)定。由于臨床效應(yīng)一般都是通過某些觀測指標(biāo)來反映的，因此正確地選擇觀測指標(biāo)成為客觀評價臨床效應(yīng)的關(guān)鍵所在，所選指標(biāo)應(yīng)具備以下條件。

1.指標(biāo)的合理性所謂是否合理就是指所選指標(biāo)是否能真實地反映出干預(yù)措施的臨床效應(yīng)，在專業(yè)上能否得到合理的解釋。

2.指標(biāo)的客觀性在臨床試驗中應(yīng)該盡量選擇客觀性指標(biāo)，即通過測試儀器或工具獲得觀測的結(jié)果的指標(biāo)而避免選用由研究者主觀判斷觀測結(jié)果或根據(jù)受試者主訴獲取的觀測結(jié)果的主觀性評價指標(biāo)。如果必須應(yīng)用主觀性指標(biāo)，要嚴(yán)格防止由于研究者或受試對象的心理效應(yīng)所帶來的主觀偏倚。

3.指標(biāo)的靈敏性和特異性靈敏性是指所選用的指標(biāo)干預(yù)措施的反應(yīng)靈敏度。要盡可能選用最靈敏的檢測方法和最先進(jìn)的檢測儀器以提高檢測結(jié)果的靈敏性。特異性即檢測結(jié)果的專一性，以便把假陽性結(jié)果控制在最低水平。

4.指標(biāo)的精確性精確性包括準(zhǔn)確性和精密性兩個方面。